tác động của phác đồ bổ sung sớm vitamin a tới tình trạng dinh dưỡng và mắc bệnh nhiễm khuẩn của trẻ

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thiếu vitamin A là một vấn đề sức khoẻ cộng đồng quan trọng ở các nước

đang phát triển. Đây là nguyên nhân hàng đầu gây mù loà ở trẻ em. Thiếu

vitamin A làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ chết ở trẻ em tuổi tiền học đường.

Một số nghiên cứu cho thấy bổ sung vitamin A có thể làm tăng tỷ lệ sống của trẻ

lên 23% so với trẻ không được bổ sung [53], [102], [163], [169], [170].

Tại Việt nam, những năm sau này tình trạng thiếu vitamin A thể lâm sàng

hầu như đã thanh toán được nhờ triển khai chương trình phủ viên nang vitamin A

liều cao cho các đối tượng có nguy cơ; giáo dục dinh dưỡng và phát triển kinh tế

gia đình; phối hợp với các chương trình chăm sóc sức khoẻ ban đầu khác. Tuy

nhiên, nguy cơ tiềm ẩn của thiếu vitamin A tiền lâm sàng hiện nay vẫn cần được

đặc biệt chú ý: do tính phổ biến trong cộng đồng, gây nên những hậu quả về chậm

phát triển thể lực, thiếu hụt miễn dịch. Trẻ bị thiếu vitamin A tiền lâm sàng có

nhiều nguy cơ bị mắc bệnh nhiễm khuẩn và khi cơ thể bị nhiễm khuẩn sẽ làm cho

tình trạng thiếu vitamin A tiến triển nặng lên thành thể lâm sàng.

Tại Việt nam, các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy trẻ em sau khi sinh

có nguy cơ cao bị thiếu vitamin A [20],[27],[29]. Trẻ em lứa tuổi 0-5 tháng tuổi có

tỷ lệ vitamin A huyết thanh thấp là 32,7 %, cao gấp 2-4 lần so với các nhóm tuổi

khác và thuộc loại rất cao theo phân loại của WHO. Nguyên nhân của vấn đề này là

sữa của các bà mẹ cho con bú có nồng độ vitamin A thấp, trong khi đó trẻ sau khi

sinh ra không có dự trữ vitamin A; bởi vậy một trẻ bú mẹ hoàn toàn trong những

tháng đầu vẫn có nguy cơ bị thiếu vitamin A [20],[29].

Chương trình phòng chống thiếu vitamin A ở Việt Nam hiện nay đang tập

trung vào việc cung cấp viên nang vitamin A cho trẻ từ 6 đến 36 tháng tuổi là

nhóm được coi là có nguy cơ bị thiếu vitamin A cao nhất, và một liều 200.000

đơn vị quốc tế (IU) cho bà mẹ sau đẻ [21].

2

Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng với liều này chưa đủ để nâng cao

nồng độ vitamin A của bà mẹ cho con bú và chưa đủ để cải thiện tình trạng thiếu

vitamin A tiền lâm sàng cho trẻ và mẹ [29],[74],[175]. Vì vậy, Tổ chức Y tế Thế

Giới đã khuyến nghị tăng liều vitamin A: 400.000 IU cho bà mẹ ngay sau khi

sinh và 50.000 IU cho trẻ nhỏ 3 lần trước 6 tháng [110].

Khuyến nghị này đã được hai Hội nghị Quốc tế về vitamin A lần thứ 20

họp tại Hà Nội năm 2002, và lần thứ 21 họp tại Marakech năm 2003, khuyến

khích áp dụng sớm cho bà mẹ và trẻ tại những vùng có thiếu vitamin A bằng

cách bổ sung sớm vitamin A cho trẻ em 0-5 tháng tuổi, kết hợp với ngày tiêm

chủng vắc xin bạch hầu, ho gà, uốn ván: 3 liều 50.000 IU vào tuần 6, 10 và 14

[108],[190].

Nhiều nước như Ghana, Ấn Độ, Peru, Bangladesh đã triển khai thành

công chiến lược này [107],[190].

Vậy việc áp dụng khuyến nghị này là cần thiết đối với Việt Nam chúng

ta? Bổ sung vitamin A liều cao và sớm có cải thiện được tình trạng dinh dưỡng,

giảm nguy cơ mắc bệnh nhiễm khuẩn và an toàn cho trẻ ? Để giải đáp được câu

hỏi này cần phải có nghiên cứu thử nghiệm trước khi triển khai trên diện rộng.

Tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Tác động của phác đồ bổ sung sớm

vitamin A tới tình trạng dinh dưỡng và mắc bệnh nhiễm khuẩn của trẻ dưới 1

tuổi” nhằm vào các mục tiêu sau:

1. Đánh giá hiệu quả của bổ sung sớm vitamin A đối với tình trạng vitamin A

của con và bà mẹ cho con bú.

2. Đánh giá hiệu quả của bổ sung sớm vitamin A đối với tình trạng dinh dưỡng và

mắc bệnh tiêu chảy và nhiễm khuẩn hô hấp của trẻ trong năm đầu tiên.

3. Đánh giá tính an toàn của phác đồ mới khi cho vitamin A liều cao ở trẻ nhỏ

và bà mẹ.

3

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ HOÁ SINH, CHUYỂN HOÁ VÀ CHỨC NĂNG

SINH LÝ CỦA VITAMIN A

1.1.1. Công thức hóa học của vitamin A

Mặc dù vitamin A được phát hiện ra từ năm 1909 nhưng đến năm 1931

các nhà khoa học mới tìm ra cấu trúc hoá học của nó. Tên hoá học là retinol, có

chứa một gốc rượu gắn với mạch hydrocarbon chưa bão hoà, kết thúc bằng vòng

hydrocarbon.

Trong cơ thể người, vitamin A tồn tại dưới một số dạng hoạt động khác

nhau như aldehyde (retinal), acid (retinoic acid). Retinol có thể chuyển hoá

thành tất cả các chất trong họ vitamin A, ngoại trừ -caroten. Retinoic acid là

chất cuối cùng trong quá trình chuyển hoá vitamin A vì nó không thể chuyển

ngược lại thành các dạng vitamin A khác. Retinoic liên quan đến sự phát triển

của cơ thể, biệt hoá tế bào nhưng không tham gia vào quá trình nhìn như retinal,

hoặc quá trình sinh sản như retinol.

Hình 1.1. Công thức hoá học của retinol và một số dạng hoạt động khác [200]

Những dạng hoạt tính sinh học của vitamin A (retinol và retinal este)

chỉ có ở những thức ăn có nguồn gốc động vật. Mặc dù vậy có nhiều thực vật

4

giàu carotenoid, tiền chất của vitamin A. Có tới trên 600 loại carotenoid được

tìm thấy từ thực vật nhưng chỉ có 50 loại có thể chuyển hoá thành vitamin A.

Phần lớn các carotenoid được tìm thấy từ các thức ăn có nguồn gốc thực vật đó

là : -caroten, -caroten, -crytoxanthin, lycopen, lutein, zeaxanthin. Trong số

đó nguồn cung cấp vitamin A quan trọng là -caroten, -caroten, -

crytoxanthin. Một số loại không có giá trị sinh học của vitamin A nhưng lại có

vai trò chống oxy hoá [28],[168], [111].

1.1.2. Sự hấp thu, vận chuyển vitamin A trong cơ thể

1.1.2.1. Sự hấp thu: Retinol có thể được hấp thu trực tiếp từ thức ăn vào tế bào

thành ruột. Trong khi retinyl este cần được thuỷ phân thành retinol tự do và acid

hữu cơ trước khi được hấp thu. Quá trình thuỷ phân này được enzym dịch tuỵ

xúc tác, acid hữu cơ tạo thành thường là acid palmitic vì retinyl palmitat chiếm

phần chủ yếu trong retinyl este thực phẩm. Khoảng 75% vitamin A trong khẩu

phần ăn được hấp thu, trong khi chỉ 5-50% -caroten và carotenoid khác được

hấp thu. Vì vitamin A hòa tan trong chất béo nên quá trình hấp thu tăng lên khi

có những yếu tố làm tăng hấp thu chất béo và ngược lại. Ví dụ: muối mật làm

tăng hấp thu chất béo, do vậy những yếu tố làm tăng hoặc giảm bài tiết mật đều

ảnh hưởng đến hấp thu vitamin A trong khẩu phần. Chỉ một lượng rất nhỏ acid

retinoid có trong thực phẩm. -caroten được thuỷ phân trong ruột tạo retinal,

khoảng 10% retinal được chuyển thành acid retinoid.

1.1.2.2. Vận chuyển: Retinol, retinyl este, -caroten hoặc retinal được vận chuyển

từ thành ruột dưới dạng vi hạt nhũ chấp (chylomicron). Trong quá trình này hầu hết

retinol lại bị este hoá trở lại dạng retinyl este. Các vi hạt nhũ chấp vào hệ bạch

mạch, sau đó được chuyển sang máu. Đa số retinyl và retinyl este được vận chuyển

tới gan, một số tới mỡ và mô khác. Trong gan, vitamin A được lưu trữ dưới các hạt

lipid nhỏ, dạng retinyl palmitat trong các tế bào hình sao của gan. Lượng vitamin A

trong gan chiếm tới 90% lượng vitamin A của toàn cơ thể và phản ánh sự tiêu thụ

vitamin A trong khẩu phần ăn thời gian trước đó. Nồng độ vitamin A trong gan dao

5

động từ 100-1000 IU/g gan. Ở người khoẻ mạnh, lượng vitamin A dự trữ trong gan

vào khoảng 500.000 IU, đủ cho cơ thể sử dụng trong vài năm.

Khi cơ thể cần sử dụng vitamin A, vitamin A được giải phóng ra khỏi gan,

gắn với các protein vận chuyển (RBP: retinol binding protein). Chính RBP cũng

được gắn với một protein có tên transthyretin hoặc prealbumin. Các protein này

giúp vitamin A lưu hành trong máu và do tạo nên phân tử có cấu trúc lớn hơn sẽ

bảo vệ vitamin A khỏi bị lọc qua thận. Mặt khác -caroten được rời khỏi gan

một phần dưới dạng phức hợp lipoprotein trọng lượng thấp. Khi vào trong tế

bào, vitamin A được gắn với những protein khác không giống với dạng vận

chuyển trong máu.

Caroten sau khi được phân tách khỏi thức ăn thực vật trong quá trình tiêu

hoá, chúng được hấp thu nguyên dạng với sự có mặt của acid mật. Tại thành

ruột, chúng được phân cắt thành retinol, rồi được este hoá giống các retinol. Một

số caroten vẫn được giữ nguyên dạng cho đến khi vào hệ tuần hoàn chung. Mức

-caroten trong máu phản ánh tình trạng caroten của chế độ ăn hơn là tình trạng

vitamin A của cơ thể. Những caroten không được chuyển đổi sẽ được giữ lại ở

mô mỡ và tuyến thượng thận, không phải ở gan. Chúng gây vàng da khi một

lượng lớn được dự trữ, tuy nhiên với một liều rất cao cũng không thấy dấu hiệu

ngộ độc [28].

1.1.3. Chức năng sinh lý của vitamin A

Nhìn chung, vitamin A có 3 hình thái chính với những hoạt tính đặc biệt

đối với các cơ quan đích riêng:

- Retinal (dạng aldehyde) tác động đối với thị lực.

- Retinol (dạng alcohol) tác động chức năng sinh sản.

- Retinoid acid: tác động trên sự biệt hoá tế bào và tăng trưởng.

1.1.3.1. Quá trình thị giác: Chức năng đặc trưng nhất của vitamin A là vai trò

với võng mạc của mắt, mặc dù mắt chỉ giữ một lượng vitamin A bằng 0,01%

lượng vitamin A của cơ thể. Quá trình này có thể tóm tắt như sau: 1- tương tác

của holo-retinol binding protein (holo-RBP) huyết tương với những thụ thể đặc

6

hiệu ở bề mặt tế bào của tế bào võng mạc; 2- thu nhận vitamin A của tế bào

võng mạc và chuyển thành dạng 11-cis retinol; 3- vận chuyển RBP vào trong tế

bào hình que; 4- oxy hoá thành 11-cis reinol; 5- kết hợp với nhóm lysin đặc hiệu

ở protein-opsin màng tế bào. Một lượng retinol bị mất dần do chuyển thành acid

retinoid và một số thành phần khác tại tế bào hình que. Lượng hao hụt này cần

phải được bù lại từ retinol trong máu. Nếu tốc độ tái sinh của rhodopsin chậm,

quá trình nhìn của mắt bị kém. Tốc độ phục hồi của chúng với ánh sáng phụ

thuộc trực tiếp vào lượng vitamin A tham gia tạo rhodopsin [28],[168].

1.1.3.2. Biệt hoá tế bào và biểu hiện kiểu hình: từ lâu người ta đã ghi nhận khi

thiếu vitamin A có nhiều bất thường về thay đổi cấu trúc và biệt hoá tế bào và

mô: sừng hoá các tế bào biểu mô, các tế bào bị khô đét và khô cứng lại. Chất

nhày tại phần lớn các biểu mô được thay thế bằng tế bào sản xuất keratin. Hậu

quả là khô giác mạc, sừng hoá kết mạc, giác mạc mắt và các mô khác.

Acid retinoid tham gia vào quá trình biệt hoá tế bào phôi thai. Quá trình

này thông qua những biến đổi của gen. Chức năng này chứng tỏ acid retinoid là

dạng hoạt động của vitamin A tham gia vào kiểm soát hoạt động của gen như

một chức năng của hormon. Một trong những chức năng được biết rõ là chuyển

thông tin tới gen đặc hiệu làm biệt hoá tế bào da. Một số nghiên cứu khác cho

thấy acid retinoid và dẫn xuất còn có tác dụng phòng ngừa tiến triển của một số

bệnh ung thư như leucemie cấp dòng tủy. Những nghiên cứu về cơ chế điều hoà

của acid retinoid đến biệt hoá tế bào thông qua 3 dạng thụ thể ở bề mặt của

màng nhân tế bào (alpha, beta, gamma). Khi acid retinoid gắn vào thụ thể của

vitamin A sẽ tương tác với những ADN đặc hiệu, kiểm soát sinh tổng hợp các

RNA và protein. Hiện nay khoa học phát hiện khoảng trên 1000 gen có tương

tác với vitamin A, trong đó bao gồm hormon tăng trưởng, hormon điều hoà sự

phát triển xương [168].

1.1.3.3. Sinh sản: Một trong những chức năng sớm nhất được biết đến của

vitamin A là chức năng sinh sản trên động vật. Cả retinol và retinal đều cần cho

7

chức năng sinh sản bình thường của chuột, trong khi acid retinoid không tham

gia vào chức năng này. Khi thiếu hụt retinol hoặc retinal, chuột đực không sinh

sản tế bào tinh trùng, bào thai phát triển không bình thường [48],[135],[176].

1.1.3.4. Tạo máu: Có mối liên quan giữa sắt và vitamin A trong vấn đề tạo máu.

Trong thiếu máu thiếu sắt, sự phục hồi sẽ nhanh hơn nếu có cho thêm vitamin A

trong điều trị bổ sung sắt [55],[81],[130],[137],[141],[164],[182].

1.1.3.5. Đáp ứng miễn dịch: Chức năng này sẽ nói kỹ trong phần sau.

1.1.3.6. Tăng trưởng: Chức năng này sẽ được nói kỹ ở phần sau.

Ngoài những vai trò kể trên người ta còn đề cập đến vai trò của bổ sung

vitamin A đối với sự trưởng thành chức năng phổi ở trẻ đẻ non hay cực non

[99], [112],[132].

Tóm lại: Chức năng nhìn và phát triển của vitamin A là 2 chức năng

tương đối độc lập, acid retinoid tham gia vào phát triển nhưng không tham gia

vào chức năng nhìn của mắt.

Hình 1.2. Vai trò sinh lý của vitamin A [201]

RBP

8

1.2. VAI TRÕ CỦA VITAMIN A ĐỐI VỚI ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

Khá sớm, từ những năm 1920, vai trò của vitamin A trong duy trì cấu trúc

và chức năng của hệ thống miễn dịch đã được ghi nhận bằng những từ chung

chung không rõ ràng [150].

Wolbach và Howe, dựa trên khảo sát bằng kính hiển vi các chuột thiếu

vitamin A đã nhận thấy, thiếu vitamin A đưa đến những thay đổi về hình thái

biểu mô của nhiều cơ quan khác nhau (ví dụ khí quản, giác mạc). Mô của các

chuột bị thiếu vitamin A có hiện tượng sừng hoá bất thường thay vì hoạt động

theo kiểu tiết chất nhày bình thường. Ngoài ra, tác giả còn ghi nhận có hiện

tượng các tế bào biểu mô bị dẹt, thay vì ở dạng ống hay dạng khối bình thường.

Đối với các cơ quan lympho, tác giả đã ghi nhận rằng, trong trường hợp thiếu

vitamin A trầm trọng, có teo tuyến ức và ở bên trong các mô, có sự thay đổi hình

thái tế bào.

Vài năm sau đó, Green và Mellany nghiên cứu về mô bệnh học ở những con

chuột bị chết do nhiễm khuẩn thấy có thay đổi mô bệnh học ở chuột có thiếu vitamin

A, trong khi đó không có thay đổi ở nhóm chuột được nuôi dưỡng tốt [150].

Những năm tiếp theo, nhiều nghiên cứu ở loại súc vật khác nhau đã làm sáng

tỏ thêm rằng: thiếu vitamin A mạn tính làm giảm sức đề kháng đối với nhiễm

khuẩn đặc biệt nhiễm khuẩn đường hô hấp, bệnh tiêu chảy, sởi, vv… và việc bổ

sung vitamin A cho người là cách hữu hiệu để giảm tỷ lệ mắc bệnh và giảm tỷ lệ tử

vong. Giả thiết này đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu thử nghiệm tại cộng

đồng, đặc biệt qua những nghiên cứu việc bổ sung vitamin A cho trẻ em bị bệnh sởi

nặng, là bệnh gây tình trạng suy miễn dịch nhanh và trầm trọng [70].

Một số nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng tại cộng đồng đã cho thấy trẻ

em được bổ sung vitamin A tuy không có sự khác biệt nhiều về tỷ lệ mắc bệnh

nhiễm khuẩn so với nhóm trẻ em không được bổ sung vitamin A nhưng lại có

một sự giảm đáng kể mức độ nặng của bệnh (đặc biệt trong bệnh tiêu chảy)

[93],[181].

9

Từ những kết quả nghiên cứu đó, câu hỏi được đặt ra là: vì sao vitamin A có

thể duy trì được sức khoẻ, nhất là sự liên quan của nó đến các bệnh nhiễm khuẩn?

Phải chăng vitamin A là một chất tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch?

Để lý giải về sự tham gia của vitamin A vào quá trình đáp ứng miễn dịch có

hai giả thuyết đưa ra. Đó là giả thuyết về hàng rào biểu mô và giả thuyết đáp

ứng miễn dịch được Ross tóm lược trong bảng 1.1 dưới đây:

Bảng 1.1. Hai giả thuyết về vai trò bảo vệ cơ thể của vitamin A đối với

bệnh nhiễm khuẩn [171].

Giả thuyết về hàng rào biểu mô Giả thuyết về đáp ứng miễn dịch

Phản ứng chính ở đây là chống

đỡ bao gồm:

Phản ứng chính ở đây là bảo vệ bao

gồm:

Ngăn cản không cho nhiễm khuẩn

xâm nhập.

Gia tăng sự chống đỡ của cơ thể đối với

tác nhân gây bệnh.

Duy trì sự vẹn toàn của cấu trúc

các mô.

Bảo đảm sự vẹn toàn của chức năng, ví

dụ chức năng biệt hoá tế bào.

Tính đề kháng giảm trước sự tấn

công của bệnh nhiễm khuẩn khi có

thiếu vitamin A.

Tính đề kháng giảm trước sự lan rộng

của bệnh nhiễm khuẩn khi có thiếu

vitamin A.

Sự bổ sung vitamin A làm giảm tần

suất mắc bệnh.

Sự bổ sung vitamin A làm giảm thời gian

và mức độ nặng của nhiễm khuẩn.

1.2.1. Liên quan vitamin A và đáp ứng miễn dịch

1.2.1.1. Cơ quan lympho và sự tạo máu

Nhiều nghiên cứu trên súc vật thí nghiệm bị thiếu vitamin A ghi nhận có

sự thay đổi về kích thước, cân nặng và cách sắp xếp tế bào ở cơ quan lympho.

Tuy nhiên ý kiến về các kết quả này không được thống nhất hoàn toàn. Người ta

cho rằng tuỳ theo loại súc vật thí nghiệm mà có những kết quả khác nhau, như

có thể tăng hay giảm trọng lượng của lách và hạch bạch huyết hay số lượng bạch

cầu máu. Ví dụ chuột nhắt thiếu vitamin A trầm trọng có lách và hạch bạch

10

huyết to rõ rệt trong khi nghiên cứu ở trên các loại gặm nhấm khác lại thấy:

trong giai đoạn thiếu vitamin A tiền lâm sàng không có sự thay đổi về khối

lượng cơ quan hay số lượng tế bào nhưng khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng thì

trọng lượng tuyến ức, lách, hay số lượng tế bào lại giảm [138],[154].

Một số thí nghiệm ở chuột nhắt thiếu vitamin A cho thấy có sự tăng rõ rệt

tế bào B và đại thực bào. Ngược lại, nghiên cứu ở loài gậm nhấm khác có thiếu

vitamin A đơn thuần cho thấy có sự giảm tế bào lympho lưu hành và tăng bạch

cầu đa nhân [140],[160].

Gần đây, Ross trong một nghiên cứu về số lượng, tỷ lệ tế bào lympho và

tế bào huỷ diệt tự nhiên (natural killer = NK) cho thấy số lượng tế bào lympho B

ở máu ngoại vi của chuột thiếu vitamin A giảm rõ, trong khi số lượng tế bào đa

nhân lại tăng lên. Sau khi chuột được cho retinoid acid trong 45 ngày thì thấy số

lượng lympho lưu hành máu, tế bào B, T và NK tăng rõ đến trị số bằng hay lớn

hơn trị số của nhóm chứng không thiếu vitamin A [198].

Ở người, thiếu vitamin A ghi nhận có kèm theo giảm số lượng tế bào

lympho và khi được bổ sung vitamin A thì có sự cải thiện rõ rệt tổng số lympho

so với nhóm chỉ dùng giả dược [71],[153].

Nhìn chung khi thiếu vitamin A sự sinh trưởng của tế bào lympho bị ảnh

hưởng (xu hướng chung là giảm). Vậy với một mức độ giảm tế bào lympho

thường chỉ tương đối, có thể gây rối loạn chức năng miễn dịch hay không?

1.2.1.2. Miễn dịch qua trung gian tế bào (Cell Mediated Immunity : CMI )

Một số thí nghiệm nghiên cứu cho thấy khi thiếu vitamin A một vài phạm

vi của CMI bị ảnh hưởng:

(1) Sự chuyển dạng nguyên bào (blastogenic transformation) lympho

trước những chất gây phân bào.

(2) Sự đáp ứng cytotoxic của tế bào T và sự đáp ứng quá mẫn loại chậm.

Khi thiếu vitamin A, sự chuyển dạng nguyên bào của tế bào lách đối với các

chất gây phân bào tế bào T giảm. Đáp ứng tế bào lympho của mảng Peyer đối với