Đánh giá hiệu quả hai phác đồ kích thích buồng trứng ở những bệnh nhân đáp ứng kém trên bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương

Bé gi¸o dôc vµ ®µo t¹o bé y TÕ

Tr-êng ®¹i häc y hµ néi

Radsapho Bua Saykham

§¸nh gi¸ hiÖu qu¶ hai ph¸c ®å kÝch thÝch

buång trøng ë nh÷ng bÖnh nh©n ®¸p øng

kÐm t¹i bÖnh viÖn phô s¶n trung -¬ng

Chuyên ngành : S¶n khoa

Mã số : 62.72.13.01

tãm t¾t LuËn ¸n tiÕn sü y häc

Hµ Néi - 2013

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. NguyÔn ViÕt TiÕn

2. TS. Ph¹m thÞ Hoa hång

Phản biện 1:

Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường

họp tại Trường Đại học Y Hà Nội.

Vào hồi......giờ......ngày.......tháng......năm............

Có thể tìm hiểu luận án tại

- Thư viện Đại học Y Hà Nội.

- Thư viện Quốc gia.

- Thư viện Thông tin Y học Trung ương.

- Thư viện Bệnh viện Phụ Sản Trung ương.

Nh÷ng c«ng tr×nh nghiªn cøu ®· c«ng bè

cã liªn quan ®Õn néi dung luËn ¸n

1. Radsapho Bua SayKham, NguyÔn ViÖt

TiÕn (2010), "Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t¸c

dông ®iÒu trÞ hç trî sinh s¶n cña

estrol, estradiol, estriol trong

nh÷ng tr-êng hîp kÝch thÝch buång

trøng b»ng GnRH", T¹p chÝ Y häc thùc

hµnh, sè 12 (798), tr. 23 - 25.

2. Radsapho Bua SayKham, NguyÔn ViÖt TiÕn

(2011), "Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ mét sè

®Æc ®iÓm, hiÖu qu¶ cña hai ph¸c ®å kÝch

thÝch buång trøng ë nh÷ng bÖnh nh©n ®¸p

øng kÐm t¹i bÖnh viÖn Phô s¶n Trung

-¬ng tõ 2009 - 12/2011", T¹p chÝ Y häc

thùc hµnh, sè 12 (797), tr. 45 - 47.

1

§Æt vÊn ®Ò

V« sinh lµ mét vÊn ®Ò nhËn ®−îc nhiÒu quan t©m trªn thÕ giíi còng nh−

ë ViÖt Nam. Theo tæ chøc y tÕ thÕ giíi quyÒn ®−îc sinh s¶n lµ quyÒn b×nh

®¼ng cña mçi con ng−êi. QuyÒn nµy ®−îc kh¼ng ®Þnh t¹i Héi nghÞ Cairo n¨m

1994 vµ ®−a vµo hµnh ®éng ë tÊt c¶ c¸c quèc gia trªn toµn cÇu.

D©n sè ViÖt nam ®Õn cuèi n¨m 2010 xÊp xØ 87 triÖu ng−êi, t¨ng 1,05%

so víi n¨m 2009 . §iÒu nµy ®· lµm cho ViÖt Nam ®èi mÆt víi t×nh tr¹ng bïng

næ d©n sè vµ hËu qu¶ lµ sÏ gia t¨ng mäi nhu cÇu cña x· héi mµ ®Æc biÖt lµ nhu

cÇu vÒ viÖc lµm, gi¸o dôc vµ ch¨m sãc y tÕ. Song bªn c¹nh ®ã t×nh tr¹ng hiÕm

muén con ë ViÖt Nam còng ®ang lµ vÊn ®Ò ®Æc biÖt ®¸ng quan t©m v× cã

kho¶ng 15% c¸c cÆp vî chång trong ®é tuæi sinh ®Î bÞ v« sinh vµ nhu cÇu ®iÒu

trÞ ®Ó mang l¹i h¹nh phóc cho hä ngµy cµng nhiÒu vµ cÊp b¸ch. ViÖc ®iÒu trÞ

thµnh c«ng cho nh÷ng cÆp vî chång mang ý nghÜa nh©n ®¹o vµ khoa häc cña

ch−¬ng tr×nh ch¨m sãc søc kháe sinh s¶n, thùc hiÖn mét trong nh÷ng néi dung

quan träng cña chiÕn l−îc d©n sè ViÖt Nam giai ®o¹n 2001 - 2010 [32], [38],

[44], [46], [61].

N¨m 1976, John Hunter thùc hiÖn thµnh c«ng tr−êng hîp thô tinh nh©n

t¹o ®Çu tiªn. Vµo cuèi thÕ kû XX, c¸c tiÕn bé trong lÜnh vùc néi tiÕt sinh s¶n

vµ nam häc ®· hç trî tÝch cùc cho viÖc chÈn ®o¸n vµ ®iÒu trÞ v« sinh. Sù ra ®êi

cña Louis Bronw n¨m 1978, c¸ thÓ ®Çu tiªn ®−îc sinh ra thµnh c«ng cña kü

thuËt thô tinh trong èng nghiÖm lµ mét b−íc ®ét ph¸ trong ®iÒu trÞ v« sinh,

mang l¹i nhiÒu hy väng vµ niÒm vui cho c¸c cÆp vî chång bÞ v« sinh. KÓ tõ ®ã

®Õn nay kü thuËt thô tinh trong èng nghiÖm ®· ph¸t triÓn rÊt nhiÒu vµ tû lÖ kÕt

qu¶ ®iÒu trÞ cµng ngµy cµng ®−îc c¶i thiÖn. Song song víi sù ph¸t triÓn cña kü

thuËt thô tinh trong èng nghiÖm lµ c¸c kü thuËt liªn quan ®Æc biÖt lµ kÝch thÝch

buång trøng - mét trong nh÷ng tiÕn bé chÝnh trong ®iÒu trÞ v« sinh ë nöa sau

thÕ kû 20 [31], [38], [45], [49], [61].

Trªn thùc nghiÖm ng−êi ta quan s¸t thÊy cã nh÷ng vßng kinh trong ®ã

niªm m¹c chØ cã mét th×, kh«ng cã giai ®o¹n chÕ tiÕt, ®ã lµ nh÷ng vßng kinh

2

kh«ng phãng no·n còng lµ nguyªn nh©n kh«ng nhá g©y v« sinh. ë ViÖt Nam

tõ n¨m 1967 ®· b¾t ®Çu øng dông kÝch thÝch phãng no·n cho nh÷ng bÖnh nh©n

v« sinh kh«ng phãng no·n. C¸c thuèc kÝch thÝch phãng no·n ®−îc sö dông lµ c¸c

hormon sinh dôc n÷, hormon h−íng sinh dôc n÷ (HMG, hCG, clomiphen

citrat…). Víi sù ph¸t triÓn cña c¸c thuèc kÝch thÝch còng nh− c¸c ph¸c ®å kÝch

thÝch buång trøng nh»m ®−a l¹i kÕt qu¶ cña thô tinh trong èng nghiÖm ngµy cµng

®−îc c¶i thiÖn [3], [7], [15], [9], [13], [18], [26], [21], [28], [36], [39], [47].

NÕu nh− kÝch thÝch buång trøng thµnh c«ng sÏ mang mét ý nghÜa ®Æc

biÖt quan träng trong kü thuËt hç trî sinh s¶n th× ®¸p øng kÐm víi kÝch thÝch

buång trøng ®ang lµ mét khã kh¨n vµ t¨ng nguy c¬ thÊt b¹i trong thô tinh èng

nghiÖm.

Kh¶ n¨ng ®¸p øng cña buång trøng víi c¸c thuèc kÝch thÝch buång trøng

gi¶m dÇn khi tuæi bÖnh nh©n t¨ng lªn. Tuy nhiªn vÉn cã mét sè bÖnh nh©n trÎ

tuæi còng cã t×nh tr¹ng buång trøng kh«ng ®¸p øng víi ®iÒu trÞ kÝch thÝch

buång trøng. BÖnh nh©n ®¸p øng kÐm víi kÝch thÝch buång trøng kh«ng ph¶i

lµ nhãm ®ång nhÊt.

HiÖn nay cã mét sè ph¸c ®å kÝch thÝch buång trøng ®−îc sö dông trong

thô tinh trong èng nghiÖm. Do ®ã viÖc t×m hiÓu hiÖu qu¶ vµ t¸c dông kh«ng

mong muèn ë bÖnh nh©n cã buång trøng ®¸p øng kÐm víi c¸c ph¸c ®å kÝch

thÝch buång trøng kh¸c nhau ®Ó gãp phÇn quan träng trong viÖc ®−a ra ph¸c

®å ®iÒu trÞ phï hîp hiÖu qu¶ nhÊt nh»m t¨ng tû lÖ thµnh c«ng vµ gi¶m c¸c ®¸p

øng bÊt th−êng cña buång trøng trong viÖc sö dung c¸c thuèc kÝch thÝch, chÝnh

v× nh÷ng lý do ®ã chóng t«i tiÕn hµnh nghiªn cøu ®Ò tµi: ″ §¸nh gi¸ hiÖu qu¶

hai ph¸c ®å kÝch thÝch buång trøng ë nh÷ng bÖnh nh©n ®¸p øng kÐm trªn

bÖnh nh©n thô tinh èng nghiÖm t¹i BÖnh viÖn Phô S¶n Trung −¬ng ″ víi

c¸c môc tiªu sau:

1. §¸nh gi¸ kÕt qu¶ hai ph¸c ®å kÝch thÝch buång trøng ë nh÷ng

bÖnh nh©n ®¸p øng kÐm trong thô tinh èng nghiÖm.

2. Ph©n tÝch mét sè yÕu tè ¶nh h−ëng ®Õn kÕt qu¶ cña hai ph¸c ®å

kÝch thÝch buång trøng ë nh÷ng bÖnh nh©n ®¸p øng kÐm trong thô

tinh èng nghiÖm.

3

Ch−¬ng 1

Tæng quan tμi liÖu

1.1. §¹i C¦¥NG VÒ V¤ SINH

1.1.1. Kh¸i niÖm vÒ v« sinh

V« sinh lµ t×nh tr¹ng mét cÆp vî chång kh«ng cã thai sau mét n¨m

chung sèng, giao hîp b×nh th−êng, kh«ng sö dông c¸c biÖn ph¸p tr¸nh thai

nµo (WHO 1999) [102], [149]. §èi víi nh÷ng tr−êng hîp mµ ng−êi vî trªn 35

tuæi th× thêi gian nµy chØ kho¶ng 6 th¸ng ®· ®−îc ®¸nh gi¸ lµ v« sinh.

V« sinh nguyªn ph¸t, cßn gäi lµ v« sinh I: lµ t×nh tr¹ng v« sinh ë nh÷ng

cÆp vî chång mµ ng−êi vî ch−a cã thai lÇn nµo.

V« sinh thø ph¸t cßn gäi lµ v« sinh II: lµ t×nh tr¹ng v« sinh ë nh÷ng cÆp

vî chång mµ ng−êi vî ®· tõng cã thai tr−íc ®ã.

V« sinh ®−îc hiÓu ®−îc hiÓu lµ c¸c tr−êng hîp v« sinh do ng−êi vî. V«

sinh nam lµ c¸c tr−êng hîp v« sinh do ng−êi chång. Cã mét tØ lÖ kh«ng nhá lµ

c¸c tr−êng hîp v« sinh kh«ng râ c¨n nguyªn, ®ã lµ tr−êng hîp v« sinh mµ

kh«ng t×m thÊy c¸c nguyªn nh©n g©y v« sinh ë c¶ vî vµ chång.

C¸c nguyªn nh©n dÉn ®Õn v« sinh do n÷ th−êng gÆp nh− lµ c¸c bÖnh lý do

vßi tö cung (t¾c vßi tö cung, ø dÞch, ø n−íc, gi·n loa vßi tö cung….), rèi lo¹n

chøc n¨ng buång trøng (buång trøng ®a nang, rèi lo¹n chøc n¨ng phãng no·n,

suy chøc n¨ng buång trøng…), l¹c néi m¹c tö cung, c¸c bÖnh lý viªm nhiÔm

vïng tiÓu khung.

C¸c nghuyªn nh©n dÉn ®Õn v« sinh nam th−êng lµ c¸c bÊt th−êng vÒ mÆt sè

l−îng còng nh− chÊt l−îng tinh trïng nh− lµ bÊt th−êng vÒ mÆt h×nh th¸i tinh

trïng (bÊt th−êng ®Çu, bÊt th−êng phÇn cæ, bÊt th−êng phÇn ®u«i tinh trïng);

c¸c bÊt th−êng do kh«ng cã tinh trïng trong tinh dÞch (do t¾c èng dÉn tinh, do

kh«ng cã kh¶ n¨ng sinh tinh….). Ngoµi ra c¸c v« sinh do nam cßn gÆp lµ rèi

lo¹n vÒ t×nh dôc, rèi lo¹n xuÊt tinh, kh«ng cã kh¶ n¨ng c−¬ng cøng….

4

1.1.2. T×nh h×nh v« sinh trªn thÕ giíi vµ ë ViÖt Nam

* T×nh h×nh v« sinh trªn thÕ giíi

Theo mét nghiªn cøu ®−îc Tæ chøc Y tÕ thÕ giíi tiÕn hµnh n¨m 1985

th× tØ lÖ v« sinh trªn thÕ giíi trung b×nh lµ kho¶ng 10% ®Õn 20%. Cã nh÷ng

n−íc, nh÷ng khu vùc tØ lÖ nµy cã thÓ lªn tíi 30% ®Õn 40% trong ®ã nhãm v«

sinh biÕt râ nguyªn nh©n chiÕm tØ lÖ kho¶ng 80% cßn l¹i 20% v« sinh kh«ng

râ nguyªn nh©n. Trong sè c¸c cÆp v« sinh biÕt râ nguyªn nh©n th× tØ lÖ v« sinh

do n÷ chiÕm 40%, v« sinh do nam chiÕm 40%, cßn l¹i 20% lµ v« sinh do c¶

nam lÉn n÷ [38], [42], [47], [102], [149].

* T×nh h×nh v« sinh ë ViÖt Nam

T¹i ViÖt Nam theo NguyÔn ThÞ Xiªm vµ CS (2002) tû lÖ v« sinh trªn

toµn quèc kho¶ng 15% [64]. TØ lÖ nµy dao ®éng theo mçi nghiªn cøu cña tõng

t¸c gi¶, nh−ng trung b×nh kho¶ng 10 - 15%. Sè liÖu nµy cã nh÷ng biÕn ®éng ë

nh÷ng nghiªn cøu kh¸c nhau vµ còng chØ ph¶n ¶nh phÇn nµo con sè thùc vÒ tØ

lÖ v« sinh ë n−íc ta. Nh− vËy, mÆc dï lµ mét quèc gia cã biÓu ®å t¨ng d©n sè

trÎ nh−ng −íc tÝnh trªn c¶ n−íc cã kho¶ng 1 triÖu cÆp vî chång ë ®é tuæi sinh

s¶n bÞ v« sinh.

XÐt vÒ ®Æc ®iÓm ph©n bè cña nguyªn nh©n dÉn ®Õn v« sinh theo c¸c t¸c

gi¶ nghiªn cøu ®−a ra c¸c kÕt qu¶ kh¸c nhau. Theo nghiªn cøu cña TrÇn ThÞ

Trung ChiÕn, TrÇn V¨n Hanh, Ph¹m Gia Kh¸nh vµ CS th× nguyªn nh©n g©y v«

sinh do nam chiÕm kho¶ng 40,8% trong sè c¸c tr−êng hîp v« sinh. Mét sè

nghiªn cøu kh¸c cña NguyÔn Kh¾c Liªu vµ CS vµ CS (2003) ®−îc thùc hiÖn

trªn 1000 cÆp v« sinh t¹i bÖnh viÖn Phô S¶n Trung −¬ng th× tØ lÖ v« sinh do n÷

chiÕm 54% vµ v« sinh do nam giíi chiÕm kho¶ng 36% cßn l¹i 10% lµ v« sinh

kh«ng râ nguyªn nh©n [28], [29].

Nh÷ng con sè nªu trªn còng phÇn nµo cho thÊy thùc tr¹ng t×nh h×nh v«

sinh kh«ng chØ lµ vÊn ®Ò cña y häc, mµ cßn ¶nh h−ëng ®Õn c¸c mÆt ®êi sèng

x· héi.

5

1.2. VAI TRß CñA TRôC: VïNG D¦íI §åI - TUYÕN Y£N - BUåNG

TRøNG

1.2.1. Vïng d−íi ®åi (Hypothalamus)

Vïng d−íi ®åi thuéc trung n·o, n»m quanh n·o thÊt 3 vµ n»m chÝnh gi÷a hÖ

thèng viÒn, tiÕt ra hormon gi¶i phãng FSH vµ LH gäi lµ GnRH (Gonadotropin

Releasing Hormone). GnRH ®−îc gi¶i phãng vµo hÖ thèng m¹ch m¸u tíi thuú

tr−íc tuyÕn yªn qua sîi trôc thÇn kinh vµ ®−îc bµi tiÕt theo nhÞp, cø 1 ®Õn 3 giê

GnRH ®−îc bµi tiÕt mét lÇn, mçi lÇn kÐo dµi trong vµi phót.

T¸c dông cña GnRH lµ kÝch thÝch tÕ bµo thuú tr−íc tuyÕn yªn bµi tiÕt FSH

vµ LH theo c¬ chÕ GnRH g¾n vµo c¸c thô thÓ cña tÕ bµo thuú tr−íc tuyÕn yªn

lµm t¨ng tÝnh thÊm cña mµng tÕ bµo ®èi víi calci, khiÕn calci néi bµo t¨ng lªn

vµ ho¹t ho¸ c¸c tiÓu ®¬n vÞ cña gonadotropin [13], [18]. Khi sö dông GnRH liÒu

cao hoÆc liªn tôc kÐo dµi sÏ lµm nghÏn kªnh calci vµ dÉn ®Õn lµm gi¶m c¸c thô

thÓ GnRH, do ®ã lµm gi¸n ®o¹n ho¹t ®éng cña c¶ hÖ thèng. V× vËy nÕu thiÕu

GnRH hoÆc nÕu ®−a GnRH liªn tôc vµo m¸u th× c¶ FSH vµ LH ®Òu kh«ng ®−îc

bµi tiÕt dÉn ®Õn gi¶m nång ®é hai chÊt nµy trong m¸u. §©y lµ c¬ së cña viÖc øc

chÕ tuyÕn yªn b»ng GnRH agonist trong ph¸c ®å dµi [9], [13], [55].

1.2.2. TuyÕn yªn (Hypophysis)

Hình 1.1: Tuyến yên

6

TuyÕn yªn lµ mét tuyÕn nhá n»m trong hè yªn cña x−¬ng b−ím. TuyÕn

yªn gåm 2 phÇn cã nguån gèc cÊu t¹o tõ thêi kú bµo thai hoµn toµn kh¸c nhau

®ã lµ thïy tr−íc vµ thïy sau.

Thïy tr−íc tuyÕn yªn ®−îc cÊu t¹o bëi nh÷ng tÕ bµo cã kh¶ n¨ng chÕ tiÕt

nhiÒu lo¹i hormon kh¸c nhau, trong ®ã cã c¸c tÕ bµo bµi tiÕt hormon h−íng

sinh dôc FSH vµ LH d−íi t¸c dông cña GnRH [1], [13], [32], [36], [57], [39].

Mçi hormon mang mét ®Æc tÝnh, t¸c dông riªng nh−ng cã liªn quan ®Õn

t¸c dông hiÖp lùc:

* FSH: Cã t¸c dông: KÝch thÝch c¸c nang no·n cña buång trøng ph¸t triÓn

vµ tr−ëng thµnh, kÝch thÝch ph¸t triÓn líp tÕ bµo h¹t ®Ó tõ ®ã t¹o thµnh líp vá

cña nang no·n.

* LH: Cã t¸c dông:

ƒ Phèi hîp víi FSH lµm ph¸t triÓn nang no·n tiÕn tíi tr−ëng thµnh.

ƒ Phèi hîp FSH g©y hiÖn t−îng phãng no·n.

ƒ KÝch thÝch tÕ bµo h¹t vµ líp vá cßn l¹i ph¸t triÓn thµnh hoµng thÓ

®ång thêi duy tr× sù tån t¹i cña hoµng thÓ.

ƒ KÝch thÝch líp tÕ bµo h¹t cña nang no·n vµ hoµng thÓ bµi tiÕt

progesteron vµ tiÕp tôc bµi tiÕt estrogen [7], [15], [18], [65], [79].

1.2.3. Buång trøng (Ovarian)

- Mçi ng−êi phô n÷ cã hai buång trøng. KÝch th−íc mçi buång trøng

kho¶ng 2,5-5x2x1cm vµ nÆng tõ 4-8 gram. Buång trøng cã hai chøc n¨ng:

chøc n¨ng ngo¹i tiÕt t¹o ra c¸c nang no·n vµ chøc n¨ng néi tiÕt t¹o ra c¸c

hormon steroid sinh dôc.

- Buång trøng cã rÊt nhiÒu nang no·n nguyªn thñy. ë tuÇn thø 16-20 cña

thai nhi, buång trøng cã kho¶ng 6-7 triÖu nang no·n nguyªn thuû. Nh−ng khi

bÐ g¸i ra ®êi, sè l−îng c¸c nang no·n gi¶m ®i rÊt nhiÒu, chØ cßn kho¶ng 2 triÖu

nang no·n cho c¶ hai buång trøng. Vµo tuæi dËy th×, c¶ hai buång trøng chØ

cßn l¹i chõng 300.000 - 500.000 nang no·n. Tuy tèc ®é gi¶m cã chËm h¬n,

nh−ng sè l−îng c¸c nang no·n cßn l¹i rÊt h¹n chÕ. Sù gi¶m bít sè l−îng c¸c

7

nang no·n lµ do chóng tho¸i triÓn vµ teo ®i. Cµng vÒ sau, sù tho¸i triÓn cña c¸c

nang no·n x¶y ra víi tèc ®é cµng chËm. Trong suèt thêi kú sinh s¶n cña

ng−êi phô n÷ (30 n¨m), chØ cã kho¶ng 400-500 nang no·n ph¸t triÓn trë

thµnh nang De Graaf vµ phãng no·n hµng th¸ng. NÕu c¸c nang no·n ®−îc

phãng ra thô tinh muén th× nh÷ng ph«i ®−îc h×nh thµnh nµy cã thÓ bÞ ®e do¹

vÒ sù ph¸t triÓn. Buång trøng ho¹t ®éng d−íi sù ®iÒu khiÓn trùc tiÕp cña

tuyÕn yªn vµ gi¸n tiÕp cña vïng d−íi ®åi.

1.3. Sù ph¸t triÓn nang no·n, chän läc nang no·n vµ phãng no·n

* CÊu tróc cña nang no∙n tr−ëng thµnh

H×nh 1.2. Sù ph¸t triÓn cña nang no·n trong chu kú kinh nguyÖt

- TÕ bµo vá ngoµi (Theca externa cells)

- TÕ bµo vá trong (Theca interna cells)

- HÖ thèng l−íi mao m¹ch (Capillary network)

- Mµng ®¸y (Basement membrane)

- C¸c líp tÕ bµo h¹t (Granulosa cells)

- Khoang chøa dÞch nang (Follicular fluid)

- No·n (Oocyte)

- C¸c líp tÕ bµo h¹t bao quanh no·n (Cumulus and corona radiate cells)

C¸c líp tÕ bµo h¹t

No·n C¸c líp tÕ bµo h¹t quanh

Khoang chøa dÞch

Mµng

®¸

TÕ bµo vá

TÕ bµo vá

µi

8

1.3.1. Pha nang no·n (Folliculogenesis)

H×nh 1.3. Sù ph¸t triÓn nang no·n vµ phong no·n

- Sù ph¸t triÓn nang no·n gåm mét chuçi c¸c sù kiÖn x¶y ra mét c¸ch cã

trËt tù dÉn tíi sù phãng no·n ë gi÷a chu kú, bao gåm sù chiªu mé c¸c nang

no·n, sù chän läc, sù v−ît tréi nang no·n, sù tho¸i ho¸ nang no·n vµ sù phãng

no·n. Qu¸ tr×nh nµy b¾t ®Çu tõ sù ph¸t triÓn cña nang no·n nguyªn thuû, ®Õn

giai ®o¹n nang s¬ cÊp, nang no·n thø cÊp, nang tr−íc phãng no·n. Mét chu kú

ph¸t triÓn nang no·n trung b×nh kÐo dµi kho¶ng 85 ngµy vµ chØ cã mét nang

no·n tr−ëng thµnh vµ phãng no·n trong mçi chu kú kinh.

1.3.1.1. Nang no∙n nguyªn thuû (Primordial follicle)

- Nh÷ng tÕ bµo mÇm nguyªn thuû sÏ di chuyÓn vµo gß sinh dôc lóc tuæi

thai 5-6 tuÇn. Lóc tuæi thai 16-20 tuÇn sè l−îng no·n lín nhÊt kho¶ng 6-7

triÖu ë hai buång trøng. Sù h×nh thµnh nang no·n nguyªn thuû b¾t ®Çu lóc thai

ba th¸ng gi÷a råi hoµn tÊt sau khi sinh. Nang no·n nguyªn thuû kh«ng lín lªn

vµ nang no·n ®−îc b¶o qu¶n bëi mét líp tÕ bµo h¹t.

- Khi c¸c tÕ bµo mÇm nguyªn thuû trë thµnh nang no·n nguyªn thuû th×

nang no·n míi b¾t ®Çu ph¸t triÓn vµ tho¸i ho¸. Qu¸ tr×nh nµy x¶y ra ë mäi løa

tuæi, tõ nhò nhi ®Õn tuæi m·n kinh. Tõ sè l−îng no·n lín nhÊt lóc thai 16-20

tuÇn, sè l−îng no·n sÏ gi¶m kh«ng håi phôc. Tû lÖ nang no·n gi¶m t−¬ng øng

víi tæng sè no·n hiÖn cã, do ®ã sè l−îng nang no·n th−êng gi¶m nhanh lóc

tr−íc khi sinh tõ 6-7 triÖu gi¶m cßn 1-2 triÖu vµo lóc míi sinh vµ cßn 300000-

9

500000 lóc dËy th×. Tõ sè l−îng dù tr÷ lín, chØ cßn kho¶ng 400-500 nang

no·n sÏ phãng no·n trong nh÷ng n¨m ho¹t ®éng sinh s¶n cña ng−êi phô n÷.

- Mét chu kú ph¸t triÓn nang no·n lµ 85 ngµy, hÇu hÕt thêi gian ph¸t triÓn

kh«ng phô thuéc vµo sù ®iÒu hoµ hormon (kho¶ng 60 ngµy). Khi ®Õn giai ®o¹n

cuèi sù ph¸t triÓn nang no·n sÏ phô thuéc vµo hormone FSH nÕu kh«ng nang sÏ

bÞ tho¸i ho¸ ®i. Nang no·n sÏ ®¸p øng víi FSH khi kÝch th−íc ®¹t 2-5mm. T¨ng

FSH gióp cho ®oµn hÖ no·n khái bÞ tho¸i ho¸ ®Ó ®¹t ®−îc nang no·n v−ît tréi,

tiÕp tôc ph¸t triÓn ®Õn khi phãng no·n. Sù tho¸i ho¸ nang no·n bÞ ngõng l¹i

lóc b¾t ®Çu cã kinh nguyÖt, khi ®ã nh÷ng nang no·n (sau 70 ngµy ph¸t triÓn)

®¸p øng víi sù thay ®æi hormon vµ tiÕp tôc t¨ng tr−ëng. Sù gi¶m sinh steroid ë

pha hoµng thÓ vµ gi¶m tiÕt inhibin-A sÏ lµm t¨ng FSH vµi ngµy tr−íc khi cã

kinh hay b¾t ®Çu mét chu kú míi [12], [13], [14], [17], [28], [36], [39], [44],

[45], [47], [62].

1.3.1.2. Nang no∙n s¬ cÊp (Preantral follicle)

- Khi nang no·n t¨ng tr−ëng nhanh, nang no·n tiÕn ®Õn giai ®o¹n s¬ cÊp

víi no·n bµo lín lªn vµ ®−îc bao quanh bëi mµng zona. Sù t¨ng tr−ëng nang

no·n trong giai ®o¹n nµy phô thuéc vµo hormon h−íng sinh dôc vµ liªn quan

®Õn t¨ng s¶n xuÊt estrogen.

- Nh÷ng tÕ bµo h¹t cña nang s¬ cÊp cã kh¶ n¨ng tæng hîp 3 lo¹i steroid,

trong ®ã estrogen chiÕm tû lÖ nhiÒu h¬n androgen vµ progestin. HÖ thèng men

th¬m ho¸ biÕn ®æi androgen thµnh estrogen vµ h¹n chÕ s¶n xuÊt estrogen ë

buång trøng, FSH cã vai trß t¹o ra steroid (estrogen) trªn tÕ bµo h¹t vµ kÝch

thÝch tÕ bµo lín lªn vµ t¨ng sinh. Thô thÓ ®Æc hiÖu cña FSH kh«ng thÊy tÕ bµo

h¹t cho ®Õn giai ®o¹n nang s¬ cÊp vµ nang s¬ cÊp cÇn cã FSH ®Ó kÝch thÝch

ph¶n øng men th¬m ho¸ ®Ó biÕn ®æi androgen thµnh estrogen. FSH sÏ lµm

t¨ng hay gi¶m thô thÓ FSH trªn tÕ bµo h¹t (®iÒu hoµ t¨ng-gi¶m) ®· ®−îc chøng

minh tªn invivo vµ invitro. Ho¹t ®éng nµy cña FSH ®−îc ®iÒu hoµ bëi nh÷ng

yÕu tè t¨ng tr−ëng.

- Vai trß cña androgen trong giai ®o¹n ph¸t triÓn sím cña nang no·n rÊt

phøc t¹p. Nh÷ng thô thÓ androgen còng cã trªn tÕ bµo h¹t. Androgen lµ chÊt phôc

10

vô cho ph¶n øng men th¬m ho¸ d−íi t¸c dông FSH, nh−ng ë nång ®é thÊp, nã

lµm t¨ng ho¹t ho¸ ph¶n øng th¬m ho¸. Trong m«i tr−êng nhiÒu andrrogen, nh÷ng

tÕ bµo h¹t ë nang s¬ cÊp cã khuynh h−íng biÕn ®æi androgen thµnh 5α- androgen

h¬n lµ thµnh estrogen. Nh÷ng androgen nµy (5α- androgen) kh«ng chuyÓn thµnh

estrogen mµ øc chÕ ph¶n øng th¬m ho¸, trong m«i tr−êng mang tÝnh androgen th×

nang no·n sÏ tho¸i ho¸.

1.3.1.3. Nang no∙n thø cÊp (Antral follicle)

- Estrogen t¸c dông phèi hîp víi FSH lµm t¨ng s¶n xuÊt dÞch nang, dÞch

nang tÝch tô l¹i t¹o thµnh nh÷ng kho¶ng trèng gian bµo trong tÕ bµo, cuèi cïng

nh÷ng kho¶ng trèng gian bµo kÕt hîp l¹i thµnh khoang, nang no·n s¬ cÊp

chuyÓn dÇn dÇn thµnh nang no·n thø cÊp. Sù tÝch luü dÞch nang cã nhiÒu ý

nghÜa v× nhê ®ã mµ no·n vµ nh÷ng tÕ bµo h¹t quanh no·n ®−îc cung cÊp dinh

d−ìng trong m«i tr−êng néi tiÕt ®Æc biÖt. Nh÷ng tÕ bµo h¹t bao quanh no·n

giê gäi lµ tÕ bµo vµnh tia-gß no·n (cumulus oophorus). Sù biÖt ho¸ nh÷ng tÕ

bµo cumulus oophorus chÞu t¸c ®éng bëi nh÷ng tÝn hiÖu tõ no·n.

- Khi cã FSH, estrogen lµ hormon chÝnh trong dÞch nang. Ng−îc l¹i, thiÕu

FSH th× androgen chiÕm −u thÕ. B×nh th−êng LH kh«ng cã trong dÞch nang cho

®Õn gi÷a chu kú. NÕu LH t¨ng sím trong m¸u vµ trong dÞch nang thø cÊp, ho¹t

®éng nguyªn ph©n cña tÕ bµo h¹t gi¶m, sù tho¸i ho¸ x¶y ra sau ®ã, vµ nång ®é

androgen trong dÞch nang t¨ng. Nh÷ng nang no·n thø cÊp cã tû lÖ tÕ bµo h¹t cao

nhÊt , nång ®é m¸u estrogen vµ FSH v−ît tréi cÇn ®−îc duy tr× trong nh÷ng tÕ

bµo h¹t vµ trong nang no·n tiÕp tôc t¨ng tr−ëng.. Nh÷ng nang no·n thø cÊp cã tû lÖ

tÕ bµo h¹t cao nhÊt, nång ®é estrogen cao nhÊt vµ tû lÖ androgen/estrogen thÊp

nhÊt, vµ ë hÇu hÕt no·n khoÎ m¹nh. M«i tr−êng cã tÝnh androgen ®èi kh¸ng víi t¸c

dông estrogen trªn tÕ bµo h¹t, lµm no·n tho¸i ho¸. Steroid trong dÞch nang cã nång

®é cao h¬n trong m¸u. Sù tæng hîp hormon steroid ho¹t ®éng theo hÖ thèng hai tÕ

bµo hai gonadotropin.

- Nh− nh÷ng tÕ bµo h¹t trªn nang no·n s¬ cÊp, nh÷ng tÕ bµo h¹t trong

nang no·n thø cÊp cã khuynh h−íng biÕn ®æi androgen thµnh 5α- androgen.

Ng−îc l¹i, tÕ bµo h¹t trong nang no·n thø cÊp lín cã khuynh h−íng biÕn ®æi

11

androgen thµnh estrogen. Sù thay ®æi tõ m«i tr−êng androgen sang m«i truêng

estrogen (cÇn cho t¨ng tr−ëng vµ ph¸t triÓn nang no·n) phô thuéc vµo sù nh¹y

c¶m cña nang no·n tr−ëng thµnh víi FSH. ë nh÷ng nang no·n tiÕp tôc t¨ng

tr−ëng, tÕ bµo vá b¾t ®Çu cã sù hiÖn diÖn cña gen chi phèi receptor LH vµ 3β￾hydroxysteroid dehydrogenase. D−íi sù ®iÒu hoµ cña LH, cholesterol vµo

trong ty thÓ, ®Ó t¹o ra steroid. ë nh÷ng nang v−ît tréi phèi hîp víi androgen

®−îc t¹o thµnh ë tÕ bµo vá ®Ó t¹o thµnh estrogen.

1.3.1.4. Sù chän läc nang no∙n (Selection)

- Qu¸ tr×nh chän läc nang no·n nµy ®−îc ®¸nh dÊu bëi hai ho¹t ®éng cña

estrogen: t¸c ®éng qua l¹i gi÷a estrogen vµ FSH bªn trong nang no·n, ¶nh

h−ëng estrogen lªn sù chÕ tiÕt FSH tuyÕn yªn. Estrogen cã t¸c ®éng d−¬ng tÝnh lªn

ho¹t ®éng FSH trong nang no·n tr−ëng thµnh, t¸c ®éng ©m tÝnh ®èi víi FSH trong

nang no·n ph¸t triÓn kÐm h¬n. Gi¶m FSH lµm gi¶m ph¶n øng men th¬m ho¸ nªn

estrogen trong nh÷ng nang no·n nhá gi¶m. MÆc dï nh÷ng nang no·n nhá còng cã

m«i tr−êng estrogen nh÷ng FSH gi¶m sÏ lµm tÕ bµo h¹t ngõng t¨ng sinh vµ ngõng

ho¹t ®éng, m«i tr−êng trong nang no·n bÞ tho¸i ho¸ lµ do gi¶m nh÷ng thô thÓ FSH

trªn líp bµo h¹t. Qu¸ tr×nh tho¸i ho¸ nang no·n bÞ ¶nh h−ëng bëi nhiÒu yÕu tè nh−

gi¶m hormon h−íng sinh dôc ®ãng vai trß quan träng nhÊt, ngoµi ra cßn cã steroid

buång trøng vµ nh÷ng yÕu tè tù tiÕt-cËn tiÕt.

- Mét khi nh÷ng tÕ bµo ®i ®Õn qu¸ tr×nh chÕt sinh lý, ®¸p øng cña tÕ bµo

víi FSH ®−îc ®iÒu hoµ bëi nh÷ng yÕu tè t¨ng tr−ëng trong nang. YÕu tè ho¹i

tö khèi u (tumor necrosis factor-TNF), s¶n xuÊt ë tÕ bµo h¹t, øc chÕ FSH s¶n

xuÊt estrogen, ngo¹i trõ trong nang no·n v−ît tréi. Cã mèi liªn hÖ thuËn

nghÞch tån t¹i gi÷a TNF vµ hormon h−íng sinh dôc trªn tÕ bµo h¹t. Do ®ã,

nang no·n v−ît tréi t¨ng ®¸p øng víi hormon h−íng sinh dôc, s¶n xuÊt TNF

gi¶m. Nh÷ng nang no·n gi¶m ®¸p øng hormon h−íng sinh dôc th× t¨ng s¶n

xuÊt TNF, ®Èy nhanh qu¸ tr×nh tho¸i ho¸.

- Anti-mullerian hormon (AMH) cã trªn nh÷ng tÕ bµo h¹t trong nang

no·n nguyªn thuû vµ ®¹t nång ®é ®Ønh trong nang thø cÊp. Trªn chuét AMH

øc chÕ sù ph¸t triÓn nang no·n nguyªn thuû. Bªn c¹nh ®ã ho¹t ®éng cËn tiÕt