Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân đa u tủy có khuếch đại 1q21 tại bệnh viện truyền máu huyết

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

------------------

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2021

TRẦN THÙY ANH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA

BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ KHUẾCH ĐẠI 1q21

TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

.

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

------------------

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2021

TRẦN THÙY ANH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA

BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ KHUẾCH ĐẠI 1q21

TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU

MÃ SỐ: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS. TS. PHAN THỊ XINH

.

.

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan bài báo cáo này là công trình nghiên cứu riêng của tôi. Các số liệu, kết

quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì

công trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

TRẦN THÙY ANH

.

.

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT........................................................... i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT.................................................................. ii

DANH MỤC BẢNG..................................................................................................v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ........................................................................................... vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ .............................................................................................. vii

DANH MỤC HÌNH............................................................................................... viii

ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................3

ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐA U TỦY..........................................................................3

1.1.1. Định nghĩa ..................................................................................................3

1.1.2. Dịch tễ ........................................................................................................3

1.1.3. Sinh bệnh học .............................................................................................4

1.1.4. Đặc điểm di truyền .....................................................................................8

1.1.5. Đặc điểm sinh học ....................................................................................15

CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH............................................................................21

1.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán...............................................................................21

1.2.2. Giai đoạn bệnh..........................................................................................21

PHÂN NHÓM NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG BỆNH.................................22

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ.....................................................................................25

1.4.1. Lịch sử các thuốc điều trị .........................................................................25

1.4.2. Thuốc ức chế proteasome.........................................................................26

1.4.3. Điều trị tấn công .......................................................................................28

1.4.4. Điều trị củng cố và điều trị duy trì ...........................................................29

1.4.5. Đánh giá đáp ứng điều trị.........................................................................29

CÁC KĨ THUẬT PHÁT HIỆN BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ ...........30

1.5.1. Kĩ thuật phân tích nhiễm sắc thể ..............................................................30

1.5.2. Kĩ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang ......................................................31

1.5.3. Kĩ thuật lai so sánh hệ gen........................................................................31

.

.

1.5.4. Tình hình nghiên cứu về khuếch đại 1q trên thế giới và tại Việt Nam ....32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................36

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ............................................................................36

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU........................................................................36

2.2.1. Tiêu chuẩn chọn vào.................................................................................36

2.2.2. Tiêu chuẩn loại ra .....................................................................................36

2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu ..................................................................................36

2.2.4. Sơ đồ nghiên cứu......................................................................................37

CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU...................................................38

2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán...............................................................................38

2.3.2. Phân giai đoạn bệnh .................................................................................39

2.3.3. Phân nhóm nguy cơ..................................................................................39

2.3.4. Đánh giá đáp ứng điều trị .........................................................................39

2.3.5. Tiến hành kĩ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang ......................................40

2.3.6. Xử lí số liệu và phân tích kết quả bằng xác suất thống kê .......................40

2.3.7. Định nghĩa các biến số nghiên cứu ..........................................................41

PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU ...................................................................43

VẤN ĐỀ Y ĐỨC............................................................................................43

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................44

ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU......44

3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân................................................................44

3.1.2. So sánh đặc điểm sinh học giữa nhóm có và không có khuếch đại 1q ....50

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

...............................................................................................................................53

3.2.1. Đáp ứng điều trị của bệnh nhân................................................................53

3.2.2. Đáp ứng điều trị của nhóm có và không có khuếch đại 1q ......................56

3.2.3. Ảnh hưởng của các yếu tố khác lên đáp ứng điều trị của nhóm có khuếch

đại 1q ..................................................................................................................57

TỈ LỆ TÁI PHÁT, TỈ LỆ TỬ VONG, THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ

(OS), THỜI GIAN SỐNG BỆNH KHÔNG TIẾN TRIỂN (PFS) ........................59

3.3.1. Tỉ lệ tái phát và tử vong của bệnh nhân ...................................................59

.

.

3.3.2. OS và PFS của bệnh nhân ........................................................................59

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................65

ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU......65

4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân................................................................65

4.1.2. So sánh đặc điểm sinh học giữa nhóm có và không có khuếch đại 1q ....73

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

...............................................................................................................................76

4.2.1. Đáp ứng điều trị của bệnh nhân................................................................76

4.2.2. Đáp ứng điều trị của nhóm có và không có khuếch đại 1q ......................78

4.2.3. Ảnh hưởng của các yếu tố khác lên đáp ứng điều trị của nhóm có khuếch

đại 1q ..................................................................................................................80

TỈ LỆ TÁI PHÁT, TỈ LỆ TỬ VONG, THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ

(OS), THỜI GIAN SỐNG BỆNH KHÔNG TIẾN TRIỂN (PFS) ........................80

4.3.1. Tỉ lệ tái phát và tử vong của bệnh nhân ...................................................80

4.3.2. OS và PFS của bệnh nhân ........................................................................81

HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ...................................................................86

KẾT LUẬN..............................................................................................................87

KIẾN NGHỊ.............................................................................................................89

TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................90

PHỤ LỤC.................................................................................................................97

.

.

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

GTBG Ghép tế bào gốc

NST Nhiễm sắc thể

KRd Carfilzomib/Lenalidomide/Dexamethasone

VCD Velcade (Bortezomib)/Cyclophosphamide/Dexamethasone

VD Velcade (Bortezomib)/Dexamethasone

VTD Velcade (Bortezomib)/Thalidomide/Dexamethasone

VRD Velcade (Bortezomib)/Lenalidomide/Dexamethasone

.

.

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ - Ý NGHĨA

aCGH Array comparative genomic hybridization (lai so sánh hệ gen)

amp(1q) 1q amplification (khuếch đại nhánh dài nhiễm sắc thể số 1)

B2M Beta-2-microglobulin

BAFF B-cell activating factor (yếu tố hoạt hóa tế bào B)

bFGF Basic fibroblast growth factor (yếu tố tăng trưởng nguyên bào

sợi cơ bản)

BMP Bone morphogenetic protein (protein tạo hình xương)

CT-scan Computed tomography scan (chụp cắt lớp vi tính)

CR Complete response (đáp ứng hoàn toàn)

DNA Deoxyribonucleic acid

EMN European Myeloma Netwwork (mạng lưới đa u tủy châu Âu)

FDA Food and Drug Administration (cục quản lý thực phẩm và dược

phẩm Hoa Kỳ)

FISH Fluorescence in situ hybridization (lai tại chỗ phát huỳnh

quang)

GFR Glomerular filtration rate (độ lọc cầu thận)

Hb Hemoglobin (huyết sắc tố)

IFM Intergroupe Francophone du Myelome (hiệp hội đa u tủy trong

nhóm các nước Pháp ngữ)

IgH Immunoglobulin heavy (globulin miễn dịch chuỗi nặng)

IGF-1 Insulin-like growth factor 1 (yếu tố 1 tăng trưởng giống insulin)

IL Interleukin

IMWG International Myeloma Working Group (tổ chức nghiên cứu đa

u tủy quốc tế)

ISS International Staging System (hệ thống phân giai đoạn quốc tế)

LDH Lactate dehydrogenase

.

.

i

MGUS Monoclonal gammopathy of undetermined significance (bệnh

gammaglobulin đơn dòng có ý nghĩa không xác định)

MM Multiple myeloma (bệnh đa u tủy)

M-protein Monoclonal protein (protein đơn dòng)

MRI Magnetic Resonance Imaging (cộng hưởng từ)

mSMART Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy

MVD Microvessel density (mật độ vi mạch)

NCCN National Comprehensive Cancer Network (mạng lưới ung thư

toàn diện quốc gia)

NF-kB Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B (yếu

tố hạt nhân tăng cường chuỗi nhẹ kappa của các tế bào B hoạt

động)

NGS Next generation sequencing (giải trình tự gen thế hệ mới)

OS Overall survival (thời gian sống còn toàn bộ)

PC Plasma cell (tương bào)

PCR Polymerase chain reaction (phản ứng khuếch đại chuỗi

polymerase)

PD Progresssive disease (bệnh tiến triển)

PFS Progression free survival (thời gian sống bệnh không tiến triển)

PI Proteasome inhibitor (thuốc ức chế proteasome)

PR Partial response (đáp ứng một phần)

PTHrP Parathyroid hormone-related protein (protein liên quan đến

hormone tuyến cận giáp)

R-ISS Revised International Staging System (hệ thống phân giai đoạn

quốc tế sửa đổi)

SD Stable disease (bệnh ổn định)

SMM Smoldering multiple myeloma (đa u tủy không triệu chứng)

sPCL Secondary plasma cell leukemia (bệnh bạch cầu dòng tương bào

thứ phát)

TNF Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

TP53 Tumor protein p53 (protein khối u p53)

.

.

ULN Upper limit of normal (giới hạn trên bình thường)

VEGF Vascular endothelial growth factor (yếu tố tăng trưởng nội mô

mạch máu)

VGPR Very good partial response (đáp ứng một phần rất tốt)

VWF Von Willebrand factor (yếu tố von Willebrand)

.

.

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân nhóm các bất thường di truyền nguyên phát trong đa u tủy [71] .....10

Bảng 1.2 Thời gian sống bệnh không tiến triển theo hệ thống ISS [65]...................22

Bảng 1.3 Phân nhóm nguy cơ theo IMWG [24].......................................................23

Bảng 1.4 Phân nhóm nguy cơ theo mSMART 3.0 [71]............................................24

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi lúc chẩn đoán của bệnh nhân ........................................44

Bảng 3.2 Chỉ số huyết học ........................................................................................46

Bảng 3.3 Các chỉ số sinh hóa lúc chẩn đoán.............................................................47

Bảng 3.4 Một số đặc điểm khác ................................................................................48

Bảng 3.5 Bất thường di truyền qua kĩ thuật FISH ....................................................49

Bảng 3.6 Bất thường di truyền qua kĩ thuật NST đồ ................................................50

Bảng 3.7 Kết hợp hai kĩ thuật FISH và NST đồ .......................................................50

Bảng 3.8 So sánh đặc điểm sinh học.........................................................................51

Bảng 3.9 So sánh đặc điểm khối u ............................................................................52

Bảng 3.10 So sánh đặc điểm di truyền......................................................................53

Bảng 3.11 Các phác đồ điều trị .................................................................................54

Bảng 3.12 Các mức đáp ứng điều trị.........................................................................55

Bảng 3.13 So sánh đáp ứng điều trị giữa hai nhóm ..................................................56

Bảng 3.14 Đáp ứng điều trị sau tấn công khi đi kèm bất thường di truyền khác .....57

Bảng 3.15 Ảnh hưởng của các yếu tố khác lên đáp ứng điều trị sau tấn công .........58

Bảng 3.16 Tỉ lệ tái phát và tử vong giữa hai nhóm...................................................59

Bảng 3.17 Các yếu tố khác ảnh hưởng đến thời gian sống còn ................................64

Bảng 4.1 Bất thường di truyền qua kĩ thuật FISH trong các nghiên cứu..................73

Bảng 4.2 Bất thường di truyền đi kèm khuếch đại 1q trong các nghiên cứu............75

Bảng 4.3 Tỉ lệ đạt đáp ứng điều trị trong các nghiên cứu.........................................77

Bảng 4.4 Tỉ lệ đạt đáp ứng điều trị giữa 2 nhóm trong các nghiên cứu....................78

Bảng 4.5 OS và PFS giữa 2 nhóm trong các nghiên cứu..........................................83

Bảng 4.6 OS và PFS của các bất thường đi kèm khuếch đại 1q trong các nghiên cứu

khác [39]....................................................................................................................85

.

.

i

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân nhóm bệnh nhân theo giới ............................................................44

Biểu đồ 3.2 Các triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện................................................45

Biểu đồ 3.3 Kaplan-Meier biểu diễn OS của bệnh nhân trong nghiên cứu ..............60

Biểu đồ 3.4 Kaplan-Meier biểu diễn PFS của bệnh nhân trong nghiên cứu.............60

Biểu đồ 3.5 Kaplan-Meier biểu diễn OS của 2 nhóm bệnh nhân .............................61

Biểu đồ 3.6 Kaplan-Meier biểu diễn PFS của 2 nhóm bệnh nhân............................62

Biểu đồ 3.7 So sánh OS và PFS giữa nhóm có và không có t(4;14) ........................62

Biểu đồ 3.8 So sánh OS và PFS giữa nhóm có và không có del(17p)......................63

Biểu đồ 3.9 So sánh OS và PFS giữa nhóm có và không có del(13q)......................63

.

.