Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine - piperaquine điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị Plasmodium vivax tại một số điểm miền Trung-Tây Nguyên (2011-2012)

1

Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng TW

Huỳnh Hồng Quang

Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine -

piperaquine điều trị sốt rét do Plasmodium

falciparum chƣa biến chứng và chloroquine điều

trị Plasmodium vivax tại một số điểm miền

Trung-Tây Nguyên (2011-2012)

Họ và tên nghiên cứu sinh: Huỳnh Hồng Quang

Hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Triệu Nguyên Trung

2. PGS.TS. Phạm Văn Thân

2014

2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn

bệnh sốt rét-vốn dĩ từ lâu được xem là “vua của các bệnh” bởi sự tổng hòa các triệu

chứng và biến chứng của nhiều bệnh nội khoa và truyền nhiễm khác nhau. Kể từ

năm 2000, tử vong do sốt rét đã giảm hơn 25%. Với gần 100 quốc gia có sốt rét lưu

hành đang tiếp cận dần đến mục tiêu của Hội đồng Y tế thế giới 2015 về giảm tỷ lệ

mắc mới hơn 75% [109]. Dù đã có sự can thiệp tích cực của biện pháp phòng chống

vector, song hành cùng chẩn đoán và điều trị thuốc hiệu quả nhưng sốt rét vẫn cướp

đi sinh mạng 660.000 người trên toàn thế giới, chủ yếu là trẻ em nhỏ và phụ nữ

mang thai ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi [109]. Mỗi năm hơn 200 triệu ca mắc

mới xảy ra. Đồng thời, các dẫn liệu gần đây cho thấy nhiều thách thức và có nguy cơ

đe dọa các thành quả do tình trạng côn trùng kháng hóa chất và ký sinh trùng sốt rét

kháng thuốc [114].

Thành quả các chiến lược phòng chống sốt rét đạt được không thể không kể

đến tác dụng của thuốc sốt rét, nên công tác giám sát thường quy tình hình nhạy

kháng thuốc là một trong những điểm then chốt làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong.

Tình trạng Plasmodium falciparum đa kháng thuốc lan rộng nghiêm trọng trên thế

giới và khu vực Tây Thái Bình Dương là một trở ngại kỹ thuật cho việc lựa chọn

thuốc[107]. Hiện tượng kháng artemisinin và artesunatee tại khu vực biên giới Thái

Lan-Campuchia trong 5 năm qua [110] như thể cảnh báo sớm chúng ta đang mất dần

vũ khí tối ưu nhất chống lại ký sinh trùng. Việt Nam chia sẻ một dải biên giới với

Campuchia, Plasmodium falciparum đã kháng cao với chloroquin, fansidar,

mefloquin và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc hiện dùng, kể cả nhóm thuốc phối

hợp ACTs [110].

Vấn đề đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với một

số thuốc sốt rét hiện đang sử dụng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu

cần thiết, nhất là theo dõi đáp ứng chủng Plasmodium falciparum tại một số vùng

sốt rét lưu hành nặng, phát hiện sớm tình trạng và diễn tiến kháng. Mặc dù,

artemisinin và dẫn xuất ra đời và đưa vào áp dụng đã giúp chống đa kháng do

3

Plasmodium falciparum từ những năm 1990, song nhược điểm lớn nhất là tái phát

sớm sau điều trị cao cũng như giảm nhạy trên in vitro, cùng với một số ca thất bại

trên lâm sàng [3],[5],[15]. Đứng trước các dấu cảnh báo, Tổ chức Y tế thế giới đã

khuyến cáo các quốc gia nên dùng sang phác đồ phối hợp có artemisinin (ACTs).

Thuốc phối hợp dihydroartemisinin + piperaquin phosphat được Bộ Y tế đưa vào

danh mục thuốc sốt rét thiết yếu từ năm 2007 tại Việt Nam, đến nay thời gian trên 5

năm và xuất hiện kháng tại một số tỉnh miền Nam, miền Trung-Tây Nguyên. Trước

viễn cảnh kháng thuốc và giảm nhạy artemisinin và phối hợp tại các khu vực biên

giới Campuchia, Thái Lan, Myanmar (WHO, 2011) thì việc một nghiên cứu nhằm

đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp này với sốt rét Plasmodium falciparum là hết sức

quan trọng.

Bên cạnh đó, thuốc chloroquin từ lâu đã sử dụng tại Việt Nam với đa mục đích

như dự phòng, cấp tự điều trị và điều trị sốt rét cả Plasmodium falciparum và

Plasmodium vivax trong thời gian gần 60 năm, dù hiện tại chưa có báo cáo kháng

chloroquin do Plasmodium vivax tại miền Trung-Tây Nguyên, song nhiều nghiên

cứu tại các quốc gia Đông Nam Á đã cho thấy nhiều tỷ lệ kháng khác nhau. Do vậy,

việc đánh giá hiệu lực các phác đồ thuốc trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do

Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax là rất cần thiết, đồng thời nhận định

thực chất diễn biến kháng thuốc do hai loài ký sinh trùng này, góp phần bổ sung dữ

liệu và đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc

xây dựng chính sách thuốc sốt rét ở Việt Nam trong tương lai.

Trên cơ sở đó, đề tài “Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinin - piperaquin điều

trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquin điều trị

Plasmodium vivax tại một số điểm miền Trung-Tây Nguyên (2011-2012)” được tiến

hành với hai mục tiêu:

1. Đánh giá hiệu lực phác đồ dihydroartemisinin - piperraquin phosphat trong

điều trị bệnh nhân sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng.

2. Đánh giá hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat trong điều trị bệnh nhân sốt

rét do Plasmodium vivax;

4

Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Sốt rét hiện vẫn còn là một bệnh phổ biến và hiện đang lưu hành tại ít nhất 99

quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới, nhất là tại khu vực các quốc gia châu Phi,

Nam Mỹ, Đông Nam Á. Hàng năm sốt rét (SR) đã gây mắc và tử vong lên đến hàng

triệu người và là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong và ảnh hưởng đến

sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng đồng dân các vùng miền cao nguyên Việt

Nam. Mặc dù, SR trong thời gian gần 10 năm qua đã giảm thấp, song khu vực miền

Trung-Tây Nguyên vẫn phải đối mặt với thách thức và khó khăn do đặc điểm phức

tạp: vector truyền bệnh chính vẫn tồn tại và có nguy cơ tái phục hồi, cơ cấu ký sinh

trùng sốt rét (KSTSR) với Plasmodium falciparum (P. falciparum) chiếm trên 80%,

dân di biến động quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống hiệu quả, đặc biệt

tình trạng đa kháng thuốc lan rộng, dẫn đến bệnh diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ

chuyển SR ác tính và tử vong do SR cao hơn.

1.1. Sốt rét kháng thuốc: Tổng hợp dữ liệu từ Mạng lƣới kháng thuốc toàn cầu

Nửa đầu thế kỷ 20, việc giảm tình hình SR dựa vào rất nhiều biện pháp

phòng chống sốt rét (PCSR) có hiệu quả. Các thành công sớm này đã được nâng

lên thêm nhờ vào việc sử dụng chloroquin (CQ) rộng rãi. Vào những năm 1950,

chiến lược loại trừ SR đã khởi động trong một thập niên đã đạt được một phần

tham vọng của mục đích là khắc phục các thử thách cũng như ngăn chặn chủng

P. falciaprum. Nửa sau thế kỷ cuộc chiến chống lại đã có phần suy giảm khi KST

phát triển và hình thành kháng CQ và rồi đến các thuốc sốt rét (TSR) khác. Dù có

nhiều tiến bộ trong “thiết kế” các liệu pháp thuốc mới song các hoạt chất đó vẫn

có tuổi thọ ngắn vì tình trạng kháng diễn ra quá nhanh và có tính ảnh hưởng toàn

cầu [70],[75]. Chính vì vậy, chiến lược PCSR đã phần nào suy giảm và gánh

nặng bệnh tật vì thế tăng thêm.

Triển vọng toàn cảnh SR vào đầu thế kỷ 21 có vẻ khả quan hơn. Một

nguồn tài chính khổng lồ sẵn sàng phát triển cho cơ sở hạ tầng và các nhu cầu

thiết yếu để ngăn chặn KSTSR. Một trong những cơ sở nền tảng của chương

5

trình phòng chống hôm nay là chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời ca bệnh SR với

thuốc hiệu lực cao. Các liệu pháp thuốc mới có thành phần artemisinin (ART) và

dẫn chất là trọng tâm của tiếp cận mới này, từ đó về khía cạnh thực hành chúng

đã cho ra các liệu pháp điều trị với tỷ lệ chữa khỏi cao và tiềm năng ngăn chặn

lan truyền tốt nhất. Tác động một thời gian ngắn nhưng với hiệu lực cao đã làm

giảm đi dung khối KSTSR rất lớn và số KSTSR còn lại vẫn bị loại bỏ bởi lượng

thuốc tồn lại nhưng hiệu quả kém hơn, do đó cần thuốc đi cặp đôi [75]. Dưới sự

khuyến cáo của TCYTTG, hiện đã có ít nhất 80 quốc gia dùng liệu pháp ACTs

tại các vùng sốt rét lưu hành (SRLH).

Về định nghĩa, kháng thuốc là khả năng của một chủng KSTSR sống sót

hoặc nhân lên mặc dù đã được chỉ định một liều thuốc SR hợp lý và bản thân

bệnh nhân có hấp thu thuốc bình thường. Kháng với một thuốc SR có thể là một

hậu quả của mối liên quan đáp ứng giữa nồng độ - hiệu quả thuốc đó. Vì đặc tính

dược động học của thuốc SR thay đổi rất rộng tùy thuộc giữa các bệnh nhân với

nhau, khi xét về định nghĩa của kháng thuốc SR cũng có khi gặp phải trường hợp

nồng độ thuốc trong huyết tương bình thường (vì chúng còn liên quan chuyển

hóa, phân bố, thải trừ thuốc trong cơ thể)[24]. Kháng thuốc (drug resistance)

không nhất thiết luôn xem nó như một ca thất bại điều trị (treatment failure)

nghĩa là thất bại với việc làm sạch KST trong máu và/ hoặc giải quyết các triệu

chứng lâm sàng khi đã chỉ định thuốc đúng TSR. Do vậy, trong khi kháng thuốc

ắt sẽ dẫn đến thất bại điều trị, nhưng không phải tất cả trường hợp thất bại điều trị

đều là do kháng thuốc. Thất bại điều trị có thể do sử dụng liều không đúng, vấn

đề chấp nhận điều trị của bệnh nhân, chất lượng thuốc kém, tương tác giữa các

thuốc, hấp thu thuốc kém, hoặc chẩn đoán nhầm bệnh[24]. Hiện tại, tình trạng

kháng thuốc diễn biến rất phức tạp, nên việc giám sát cần xem như một công việc

thường quy để theo dõi sự xuất hiện kháng cũng như quy mô lan rộng là cần

thiết. Các thông tin ghi nhận được từ các nghiên cứu kháng thuốc sẽ giúp hướng

dẫn lựa chọn phác đồ điều trị và tiên đoán mô hình kháng trong tương lai[24].

Lịch sử kháng thuốc SR đã cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và

quy mô ký sinh trùng sốt rét (KSTSR), đặc biệt là loài P. falciparum kháng thuốc

6

trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc SR

toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2009) cũng chứng minh rằng dùng

thuốc chống SR đơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong

những nguyên nhân làm P. falciparum phát triển kháng với tất cả thuốc SR

[61],[105]. Một số thuốc SR tổng hợp vừa mới ra đời đã xuất hiện kháng ngay

sau đó chưa đầy 1 năm (sulfadoxin/pyrimethamin ra đời năm 1967 và cũng trong

năm đó xuất hiện kháng [104]; Atovaquone ra đời và xuất hiện kháng năm 1996;

Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5 - 7 năm

(CQ ra đời 1945 và xuất hiện kháng đầu tiên năm 1957; mefloquin ra đời 1977 và

xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các thuốc SR có nguồn gốc thiên nhiên như

quinine ra đời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm

(mãi đến năm 1910), artemisinin và dẫn xuất ra đời vào những năm 1990 liệu có

cùng số phận với quinin và các thuốc SR khác.

Quá trình hình thành và phát triển kháng thuốc có thể chia thành hai phần:

một là các yếu tố liên quan đến di truyền phát sinh và hình thành các đột biến

kháng và thứ hai chính là quá trình chọn lọc kháng thuốc do lan truyền đột biến

kháng, nên kháng sẽ lan rộng [24]. Nếu không có thuốc SR, các đột biến kháng

có thể có bất lợi về mặt sống sót và vấn đề gia tăng áp lực thuốc cũng nên đánh

giá trong vùng SRLH. Kháng với một thuốc có thể chọn lọc kháng với một thuốc

kháng mà ở đó cơ chế kháng là tương tự hay kháng chéo [24].

1.2. Thuốc phối hợp có artemisinin: Giảm gánh nặng bệnh tật và tử vong

Vì tình hình kháng thuốc phạm vi diện rộng, nên liệu pháp phối hợp ART và

dẫn xuất là những thuốc hiệu lực để lựa chọn điều trị tại nhiều vài quốc gia trên thế

giới. Nhưng nếu có tỷ lệ thất bại cao của ACTs sử dụng ở các quốc gia tiểu vùng sông

Mê Kông đã góp phần cảnh báo cho liên vùng, tất cả những phác đồ khuyến cáo của

TCYTTG hiện tại đều dựa trên nền dẫn xuất ART. Nếu thật như vậy, thì nguy cơ mở

rộng diện kháng đối với thuốc này sẽ xuất hiện trong thời gian không xa, nhất là khu

vực miền Trung - Tây Nguyên, Việt Nam. Một trong những chiến lược có thể kéo dài

hiệu lực lâm sàng của một TSR và giảm nguy cơ KST lựa chọn kháng là sử dụng

ACTs. Từ dữ liệu dựa trên hiệu quả và độ an toàn của ACTs rất hữu ích trong việc

7

quyết định có hay không dùng TSR ưu tiên tại các tuyến phù hợp [1],[2] do đó hoạt

động đánh giá hiệu lực nhóm thuốc ACTs đóng một vai trò quan trọng [103].

Một trong những thuốc ACTs đầu tiên ra đời tại Việt Nam là CV-8, thuốc

được thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm từ năm 1990-2000, kết quả cho thấy các ưu

điểm vượt trội với hiệu lực cao, đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ lên đến 97,5-

100%, thời gian điều trị ngắn (3 ngày), được cộng đồng dễ chấp thuận[8],[9]. Trên

cơ sở thành công phối hợp CV-8, một số phối hợp (dihydroartemisinin - piperaquine

phosphat) DHA-PPQ như biệt dược Artekin, Arterakin, CV artecan và (artemisinin +

piperaquin phosphat) như Artequick có thể được xem như dạng CV-8 cải tiến khi bớt

đi hai thành phần primaquin và trimethoprim, nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả diệt nhanh

KST và giảm giao bào P. falciparum. Từ những ưu điểm của DHA-PPQ, thuốc đã

được danh mục thuốc SR thiết yếu ở Việt Nam từ năm 2007. Song song nghiên cứu

thuốc Artekin, phác đồ Artequick liệu trình điều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao

[4],[5],[9],[14], ít tác dụng ngoại ý được TCYTTG khuyến cáo nghiên cứu và đưa

vào sử dụng trong cộng đồng sau khi có dữ liệu về hiệu lực cũng như tính an toàn,

có thể đưa vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình PCSR các quốc gia để điều trị P.

falciparum kháng thuốc tại một số nước có SRLH [80].

Thuốc phối hợp ACTs đang được khuyến cáo sử dụng trong điều trị ưu

tiên các bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng, dẫn chất ART phối

hợp trong ACTs vốn đã có hiệu lực cao và càng hiệu lực hơn khi phối hợp với

piperaquin có thời gian bán hủy kéo dài dài, trì hoãn kháng diễn ra, thuốc tác

động nhanh và dung nạp tốt trên hầu hết mọi bệnh nhân sốt rét (WHO, 2009;

WHO, 2011).

Miền Trung - Tây Nguyên là khu vực trọng điểm SR với gần 50% số mắc

và 90% tử vong hàng năm so với cả nước, đặc biệt chủng P. falciparum đa kháng

thuốc và có xu hướng giảm đáp ứng với ART (7 - 50%) và dẫn xuất AS (7 - 45%),

Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng điểm [16],[93],[95]. Việc đánh giá

đáp ứng P. falciparum với các phác đồ phối hợp ACTs trên BNSR do P.

falciparum là hết sức cần thiết trước khi kháng thuốc xảy ra thật sự. Trong nhiều

thử nghiệm lâm sàng in vivo tiến hành tại Bình Phước (phía nam Việt Nam) vào

8

2008 - 2011 và tại Gia Lai vào 2010 - 2011 (phía Tây Nguyên) đánh giá phác đồ

AS đơn trị liệu và DHA-PPQ [13],[48], theo dõi 28 hoặc 42 ngày với nhiều cỡ

mẫu khác nhau cho thấy trung bình khoảng 20% số ca còn tồn tại KST ngày D3

(WHO, 2012). Tuy nhiên, hiện tượng này chỉ kéo dài thời gian làm sạch KST so

với các nghiên cứu trước đây tại các quốc gia châu Phi và Đông Nam Á (WHO,

2010; WHO, 2011) và chỉ số này có thể đóng vai trò như một chỉ điểm lâm sàng

gián tiếp của thất bại điều trị hoặc kháng với AS hoặc DHA-PPQ. Việc phát hiện

hiệu lực thuốc giảm không chỉ là bước đầu tiên phổ cập các thông tin hữu ích đưa

ra quyết định, từ đó gia tăng tiếp cận dữ liệu chuyển thành các bằng chứng có thể

sử dụng được cho xây dựng kế hoạch và chính sách thuốc với sự phối hợp toàn

cầu để ngăn chặn.

1.3. Sốt rét do P. falciparum giảm nhạy với artemisinin và các dẫn xuất

Artemisinin (ART) là một chất Qinghaosu cấu trúc sesquiterpen lacton chiết

xuất từ lá của cây thanh hao hoa vàng, được sử dụng hơn 1000 năm trong y học

cổ truyền Trung Quốc để điều trị sốt và có mặt trong ít nhất 52 bài thuốc cổ

truyền Trung Quốc. Artemisinin có tiềm năng tác động và diệt nhanh từ thể tư

dưỡng trẻ đến thể phân liệt già và có thể ức chế hình thành giao bào qua trung

gian làm giảm các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ KSTSR Plasmodium spp.

Dihydroartemisinin (DHA) là một dẫn xuất và chất chuyển hóa chính của ART,

về hiệu lực có thể sánh ngang với artemisinin và artesunate.

Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunate (AS) trong thời gian

10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày được thử nghiệm tại

Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72 - 100% [104]. Mặc dù P

.falciparum đa kháng thuốc nhưng thuật ngữ “kháng” đến thời điểm hiện nay vẫn

là “ngoại lệ” đối với ART và dẫn xuất. Từ cảnh báo đó, TCYTTG yêu cầu các

hãng dược phẩm dừng tiếp thị và bán thuốc dạng đơn trị liệu ART [104]. Thực tế

lâm sàng điều trị SR đến nay chưa báo cáo kháng thuốc ART, nhưng mô hình

kháng ART thực nghiệm trên SR của vật chủ gặm nhấm đã khẳng định (P. yoelii

hoặc P. berghei kháng ART và artemether hoặc P. chabaudi kháng với AS).

9

Hình 1. Một số vùng biểu hiện giảm nhạy và/ hoặc kháng thuốc tại Đông Nam Á

Nguồn: WHO Global malaria programme, 2012

Dù chưa có hiện tượng kháng ART trên lâm sàng, song có 3 bằng chứng đủ để

cảnh báo nguy cơ kháng ART xảy ra (WHO, 2006): (i) Giảm nhạy P. falciparum với

dẫn xuất artemisinin tại Trung Quốc qua thử nghiệm tính nhạy P. falciparum trên in

vitro với AS giảm đáng, nồng độ ức chế (IC50) tăng lên gấp 2-3 lần, (ii) Giảm hiệu

lực ART từ nghiên cứu in vivo quy mô đa quốc gia với tỷ lệ tái phát sớm cao, (iii)

Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ. Một số kinh nghiệm

cho thấy tình trạng kháng có thể rút ngắn “tuổi thọ” thuốc SR. Nếu không có kế

hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư tiền vào phát triển một thuốc

mới sẽ lãng phí lớn[31].

10

Phát minh ra một loại TSR mới cần đầu tư nhiều công sức, tiền của và không kể

đến nguy cơ thất bại nếu như không thực hiện hai mặt của một vấn đề nêu trên. Do

vậy, trong khi chờ đợi một TSR mới trong tương lai, việc cần làm ngay trong thời

điểm này chính là kéo dài tuổi thọ của thuốc bằng cách bảo vệ không để gia tăng đột

biến kháng thuốc. Một trong những chương trình hành động đó, tập trung vào phối

hợp thuốc có artemisinin (ACTs)[24]. Các phác đồ ACTs như Coartem, CV-8,

Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin, CV-artecan đã được

nghiên cứu tại nhiều quốc gia như Thái Lan, Campuchia, Indonesia, Việt Nam, Trung

Quốc, Myanmar cùng các nước châu Phi nhằm đưa ra giải pháp tốt nhất đối phó với

kháng thuốc do chủng P. falciparum.

1.4. Hiệu lực thuốc phối hợp có artemisinin với sốt rét do P. falciparum

Tương tự như các quốc gia có SRLH khác trong khu vực tiểu vùng sông Mê

Kông, tại Việt Nam kháng thuốc cũng đã được ghi nhận với tất cả thuốc SR, ngoại

trừ artemisinin và các dẫn xuất. Do đó, DHA-PPQ đã triển khai ứng dụng điều trị ưu

tiên cho SR do P. falciparum rất có hiệu quả và theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2009).

Phối hợp DHA-PPQ chứng minh có hiệu lực cao trong điều trị SR P. falciparum và

là công cụ hữu ích tại các vùng SRLH ở Việt Nam [5],[13],[19].

Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc do nhóm tác giả Trần Tịnh Hiền và

cộng sự (2004) với thuốc DHA-PPQ báo cáo có ACPR là 94,7%, không có ca thất

bại điều trị sớm. Một điều tra và tổng hợp do nhóm tác giả Tạ Thị Tĩnh và cộng sự

(2011) qua các nghiên cứu theo dõi 28 ngày về hiệu lực DHA-PPQ và artesunate

đơn trị liệu tại Bình Phước, Đăk Nông, Ninh Thuận, Gia Lai, Quảng Trị và Quảng

Bình từ 2005 - 2010 [13],19],[48]. Tổng số 417 BNSR điều trị bằng DHA-PPQ chỉ

ra hiệu lực cao, tỷ lệ ACPR từ 97,8% (ở Bình Phước) đến 100% tại các vùng khác,

tỷ lệ sạch KST P. falciparum vào ngày D3 là 100% tại các nghiên cứu Quảng Bình,

Quảng Trị, Gia Lai, Ninh Thuận, Đăk Nông, nhưng vẫn còn 15,3% số ca còn tồn tại

KST P. falciparum vào ngày D3 tại Bình Phước. Tỷ lệ ACPR của liệu pháp

artesunate đơn trị liệu từ 96,8 - 100% ở các vùng nghiên cứu khác nhau, nhưng ở

Bình Phước chỉ có 84,8% vào năm 2009. Đặc biệt, KSTSR P. falciparum tồn tại vào

ngày D3 tại Bình Phước từ 13,2% (năm 2009) đến 24% (vào năm 2010), đặc biệt đã

có một mối liên quan giữa sự tồn tại KSTSR ngày D3 với tái phát KST (OR = 8.54,

11

95% CI: 1,29 - 56,45) nhưng không có khác biệt có ý nghĩa giữa mật độ KST ngày

D0 với sự tái phát tìm thấy sau đó [13].

DHA-PPQ là một thuốc phối hợp dung nạp tốt, đang sử dụng tăng lên tại các

quốc gia Đông Nam Á - nơi mà SR P. falciparum kháng thuốc cao. Một thử nghiệm

lâm sàng thăm dò liều của 2 loại thuốc ACTs là Artequick và Arterakin tiến hành tại

Gia Lai đối với SR do P. falciparum, điều trị bằng thuốc DHA-PPQ, só liệu cho thấy

thuốc dung nạp tốt, đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 94,6% ở nhóm dùng

Arterakin và 100% ở nhóm dùng thuốc Artequick [14],[17],[18],[19].

Trong giai đoạn 2000-2010, một nghiên cứu khác tiến hành bởi Tạ Thị Tĩnh

và cộng sự[13] với test in vivo 28 ngày theo hướng dẫn TCYTTG (2009) tại Bình

Phước để đánh giá hiệu lực artesunate và artemether đơn trị liệu 5 ngày, artesunate 7

ngày và DHA-PPQ liệu trình 3 ngày. Tổng số 261 BNSR điều trị artesunate 7 ngày

cho thấy artesunate vẫn còn hiệu lực cao với ACPR là 97-100%. Tuy nhiên, sự tồn

tại KST ngày D3 năm 2011 và năm 2010 lần lượt là 8,7% và 6,3%. Hiệu lực

artesunate với P. falciparum tại Đăk Nhau, Bình Phước có ACPR chỉ 84,8% (năm

2009) và xuống còn 88,0% (năm 2010). Đặc biệt, tỷ lệ tồn tại KST ngày D3 > 10%

(16% năm 2003 và 24% năm 2010). Arterakine vẫn có hiệu lực cao trong điều trị P.

falciparum với ACPR 97,8% (năm 2009) nhưng tỷ lệ tồn tại KST vào D3 là 15,3%,

có 1 ca thất bại điều trị sớm. Nói tóm lại, DHA-PPQ trong nghiên cứu thử nghiệm

lâm sàng tại Việt Nam trên những vùng SRLH nặng, đa kháng thuốc ở Quảng trị,

Ninh Thuận, Bình Phước, Gia Lai trong thời gian 3 năm gần đây liên quan đến phác

đồ này đều cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ rất cao, có một tỷ lệ

nhỏ thất bại điều trị muộn [9],[13],[14],[48],[90].

Bên cạnh đó, tại nhiều tuyến bệnh viện điều trị khu vực miền Trung - Tây

Nguyên trong thời gian qua (2007 - 2011) đã ghi nhận nhiều trường hợp SR do P.

falciparum và/ hoặc nhiễm phối hợp P. falciparum với một loài khác điều trị bằng

DHA-PPQ cho kết quả còn tồn tại KST vào ngày D3 sau hết liệu trình 3 ngày, bất

luận có ghi nhận về dung nạp hoặc không và một số yếu tố có thể ảnh hưởng lên

hiệu quả điều trị cho các BNSR tại hệ điều trị, cho thấy hiệu lực DHA-PPQ phần

nào đã giảm, đặc biệt là khâu làm sạch KST qua các cuộc giám sát đánh giá chất

lượng chẩn đoán và điều trị [7],[11].

12

Một số nghiên cứu triển khai từ 2008-2011 cho thấy P. falciparum giảm nhạy

với artemisinin, artesunate và ngay cả với thuốc phối hợp DHA-PPQ tại một số điểm

theo dõi liên tục trên thế giới, đặc việt khu vực tiểu vùng sông Mê Kông như Thái

Lan, Campuchia [100], Myanmar [105],[107], Việt Nam [107],[110] với biểu hiện là

thời gian làm sạch KST kéo dài và chậm hơn so với trước đây[110]. Tỷ lệ KST thể

vô tính còn dương tính vào ngày D3 hoặc sau 72 giờ tại một số điểm còn cao, dao

động 10 - 25%, điều này cho phép nghi ngờ kháng thuốc[107], xem đó như chỉ điểm

lâm sàng gián tiếp thất bại điều trị và chỉ còn chờ các phân tích về mặt dược động

học và sinh học phân tử để làm rõ [99],[108].

Tất cả những kết quả trên làm cho mối quan tâm đến kháng thuốc ngày càng

xem đó là vấn đề cấp bách tại Việt Nam, một quốc gia chia sẻ với dải biên giới dài

với Campuchia, Lào, Trung Quốc, đặc biệt là các tỉnh miền Trung và Tây Nguyên -

nơi có tỷ lệ mắc và tử vong cao về SR hàng năm và các nguy cơ giảm hiệu lực

DHA-PPQ, thậm chí thất bại điều trị hoặc kháng là có thể rất cao.

1.5. Ƣu thế từ phối hợp dihydroartemisinin - piperaquin phosphat

Liệu pháp TSR phối hợp dựa trên gốc artemisinin được khuyến cáo lựa chọn

ưu tiên trong điều trị SR do P. falciparum trên khắp thế giới và phối hợp cố định liều

dùng được khuyến cáo [78]. TCYTTG đã khuyến cáo dùng ACTs như một chính

sách trong điều trị SR, nơi mà P. falciparum là loài nhiễm nổi trội. Các phối hợp

ACTs khác nhằm mục đích đạt được hoạt tính diệt thể phân liệt trong máu nhanh bằng

cách lựa chọn phối hợp có artemisinin cùng với một thuốc có hiệu lực kéo dài hơn

liên quan đến cơ chế tác động khác nhau và thời gian bán hủy cũng khác nhau khi lựa

chọn các thuốc đi kèm. Phối hợp DHA-PPQ với nhiều biệt dược thương mại khác

nhau như Artekin, Arterakine, CV Artecan, Eurartesim, Duo-Cotecxin là một trong 5

phối hợp ACTs [26] được khuyến cáo của TCYTTG, nhiều BNSR dùng DHA-PPQ

chưa thấy có phản ứng có hại nghiêm trọng, biểu hiện (nếu có) có thể nhẹ và tự khỏi

khi ngừng điều trị như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt

hoặc một số tác dụng ngoại ý trên tim mạch,…[78],[90].

DHA là 1 sesquiterpen lacton với cầu nối endoperoxide, có tác dụng rất quan

trọng đối với KST vì diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể

ngoại hồng cầu, thể thoi trùng, thể giao bào. DHA, với vai trò là một chất chuyển

13

hoá chính có hoạt tính sinh học của artesunate và artemether, đã được sử dụng rất

lâu trên BNSR khắp thế giới. Cơ chế tác dụng của DHA hiện chưa được biết thấu

đáo. Một vài nghiên cứu cho rằng thuốc tập trung có tính chọn lọc vào tế bào nhiễm

và tác động với hemozoine dẫn đến tiêu diệt KST, trên in vitro, phản ứng này sinh ra

các gốc tự do độc hại có thể phá huỷ các màng KST.

Thành phần đi cùng PPQ, một dẫn xuất thuộc nhóm 4-aminoquinolein, loại

biquinolin có cơ chế tác dụng tương tự như các thuốc nhóm quinolein khác, được

dùng thay cho CQ và đóng vai trò quan trọng trong PCSR trên thế giới trong những

năm của thập kỷ 80. Thành phần PPQ có tác dụng tốt trên các thể trong hồng cầu

của P. vivax, P. malariae và hầu hết các thể P. falciparum, ngoại trừ giao bào.

Các dữ liệu về hiệu lực được bổ sung từ các nghiên cứu tiến hành từ 2005-

2008 với việc thay đổi liều khác nhau và hiệu lực tương tự như trong các báo cáo ở

nghiên cứu tổng hợp [78]. DHA-PPQ có thể xem là “đa trị liệu”? Một trong những

vấn đề chủ yếu của 2 thuốc trên khi dùng đơn trị liệu là tỷ lệ kháng thuốc và/ hoặc

tái phát rất cao sau khi ngừng điều trị. Nghiên cứu gần đây khẳng định phối hợp

DHA-PPQ là một phối hợp ACTs hiệu quả cao và an toàn đối với các thể SR, kể cả

BNSR do P. falciparum đa kháng. Phác đồ DHA-PPQ khắc phục nhược điểm của cả

2 thuốc khi dùng đơn trị liệu, cũng như có khả năng làm chậm sự kháng thuốc PPQ.

Một trong những thay đổi quan trọng chính là chuyển đổi từ phác đồ đơn trị

liệu sang đa trị liệu với các thử nghiệm phối hợp có thành phần artemisinin như

DHA-PPQ trong điều trị P. falciparum đa kháng là một minh chứng như tại Thái

Lan[15],[16] hay tại Peru [28]. Thử nghiệm liệu trình 1 ngày một lần với DHA-PPQ

trong xử trí P. falciparum đa chống kháng[16]; hoặc DHA-PPQ liệu trình 3 ngày xử

trí đa chống kháng do P. falciparum tại Việt Nam[1],[2],[13]. So sánh hiệu lực

DHA-PPQ với AS + MEF trong một nghiên cứu mở [45]; hoặc một nghiên cứu ngẫu

nhiên mở đánh giá hiệu lực và tính an toàn của DHA-PPQ trên BNSR do P.

falciparum tại Campuchia[31] và tại Myanmar [56]. Thử nghiệm DHA-PPQ so sánh

với AS+MEF [48]; phối hợp AS+AA (M. Edstein và cs., 2008; Ndiaye JL và cs.,

2009), so sánh phác đồ AS+AA với ART+PPQ (Artequick), hoặc đánh giá hiệu lực

phối hợp ART+PPQ đơn thuần [64], tất cả cho biết thuốc DHA-PPQ hiệu lực còn

14

bền vững tại các vùng nghiên cứu, điều này cho thấy thuốc Artequick cũng cho hiệu

lực cao so với các thuốc phối hợp khác [14],[17],[93].

Trong một nghiên cứu tổng hợp với 14 thử nghiệm lâm sàng về phối hợp

DHA-PPQ [78] và được báo cáo số liệu [105] với 2.636 BNSR chưa biến chứng do

P. falciparum điều trị bằng DHA-PPQ. Hiệu lực từ các nghiên cứu cho DHA-PPQ

đối với chủng đa kháng P. falciparum cao, tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày, ước tính

Kaplan-Meier ≈ 97 - 98% tại Trung Quốc, Campuchia, Myanmar, Lào, Thái Lan và

Việt Nam [105], ngoài ra phân tích cũng cho biết hiệu lực DHA-PPQ tương đương

như phác đồ MQ/AS và cao hơn liệu pháp AS+AA[78].

Một nghiên cứu đa trung tâm khác nhằm đánh giá hiệu lực và tính an toàn

DHA-PPQ trong điều trị SR do P. falciparum, gồm 7 thử nghiệm tại châu Phi và

Đông Nam Á. Thuốc so sánh trong nghiên cứu là phác đồ mefloquine - artesunate

(MAS3) tại Thái Lan, Myanmar, Lào, Campuchia; artemether - lumefantrine tại

Uganda [20]; amodiaquine + fansidar và artesunate + amodiaquine tại Rwanda.

Tổng số 3.547 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, 1.814 (32%) trẻ em dưới 5 tuổi) nhận

điều trị DHA-PPQ và 1.733 nhận điều trị thuốc đối chứng tại 12 điểm nghiên cứu

khác nhau và theo dõi từ 28 - 63 ngày. Không có sư khác biệt về các thông số giữa

các nhóm thử nghiệm. DHA-PPQ dung nạp tốt trên cơ thể với 1,7% biểu hiện buồn

nôn sớm [23]. Điều trị DHA-PPQ cho kết quả làm sạch KST và cắt sốt nhanh. Phân

tích về mặt gen học PCR hiệu chỉnh cho hiệu lực thuốc vào ngày D28 của thuốc

DHA-PPQ là 98,7%. DHA-PPQ có ưu thế và nhiều điểm mạnh hơn các thuốc so

sánh khác trong việc chống lại P. falciparum khỏi sự tái phát sớm và tái phát KST.

Không có sự khác biệt giữa phác đồ DHA-PPQ và MAS3 trong điều trị đồng nhiễm

với P. vivax. Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ cao hơn về vấn đề tái phát KSTSR,

thuốc DHA-PPQ chứng minh an toàn, dung nạp tốt, hiệu lực cao trong điều trị

BNSR do P. falciparum tại các quốc gia châu Á và châu Phi[78].

Từ năm 2007 đến 2010, một số ấn bản báo cáo khi thử nghiệm lâm sàng cho

kết quả về hiệu lực thuốc DHA-PPQ với cỡ mẫu khác nhau và thời gian theo dõi 28-

63 ngày tại nhiều vùng SRLH là tương tự nhau [78]. Tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh

PCR của DHA-PPQ là cao hơn so với các phối hợp ACTs khác (AS/MQ, A/L và

AS/AQ), trong khi tỷ lệ chữa khỏi chưa hiệu chỉnh PCR luôn ưu thế thuộc về DHA-

15

PPQ, chỉ ra một tỷ lệ nhiễm mới thấp hơn so với các phối hợp thuốc khác qua liệu

trình theo dõi 42 ngày hoặc 63 ngày [34],[39],[46],[50],[53],[54].

Một lượng lớn các thử nghiệm lâm sàng được báo cáo gần đây với DHA-PPQ

với tổng số 4.116 bệnh nhân, trẻ em châu Phi < 5 tuổi bị SR P. falciparum chưa biến

chứng [78], điều trị với ACTs cho thấy 1.226 bệnh nhân với thuốc A/L, 1.002 bệnh

nhân với AS/AQ, 413 bệnh nhân với CDA và 1.475 bệnh nhân với DHA-PPQ. Với

10 điểm tại 7 quốc gia châu Phi, tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR vào ngày D63

không có khác biệt giữa DHA-PPQ, A/L và AS/AQ [34],[39],[46],[50].

1.6. Hiệu lực điều trị, tính dung nạp và độ an toàn của phối hợp DHA-PPQ

DHA-PPQ đã được thử nghiệm lâm sàng pha III tiến hành theo nghiên cứu vệ

tinh của TCYTTG trên các BNSR do P. falciparum. Thử nghiệm thứ nhất tiến hành

bởi Sigma tau (2010) trên trẻ em và BNSR châu Á và nghiên cứu thứ hai trên các trẻ

em châu Phi (≥ 6 tháng, ≤ 5 tuổi). Thử nghiệm pha III tại châu Á [78] là một thử

nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với

phác đồ AS+MQ trên bệnh nhân trẻ em và người lớn bị SR do P. falciparum. Tổng số

769 BNSR điều trị DHA-PPQ và 381 ca dùng AS+MQ. Phân tích chỉ ra tỷ lệ chữa

khỏi vào ngày D63 sau hiệu chỉnh PCR ở hai thử nghiệm lần lượt là 97,0% (với DHA￾PPQ) và 95,3% (với AS+MQ) và 98,7% (với DHA-PPQ) và 97,0% (với AS+MQ).

Ngoài ra, phân tích hiệu lực theo dõi D63 cho thấy giảm nguy cơ nhiễm mới qua ước

tính Kaplan-meier về tỷ lệ nhiễm mới ngày D63 là 22,7% (với DHA-PPQ) và 30,3%

(với AS+MQ). Thử nghiệm pha III tại châu Phi trên trẻ em nhiễm P. falciparum

không biến chứng với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu lực và

tính an toàn DHA-PPQ so với AL [54],[78].

Quần thể nghiên cứu chọn ngẫu nhiên gồm 1.039 trẻ em điều trị DHA-PPQ và

514 trẻ em với phác đồ AL. Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi có hiệu chỉnh PCR vào

D28 là 92,7% (với DHA-PPQ) và 94,8% (với phác đồ AL) và 95,7% đối với cả 2 phác

đồ DHA-PPQ và AL. Kết quả cho thấy cả hai phác đồ ACTs đều cho hiệu lực tương

tự về chữa khỏi P. falciparum, thêm vào đó, phân tích theo dõi 42 ngày cho thấy phác

đồ DHA-PPQ giảm nguy cơ nhiễm mới đáng kể so với AL (Kaplan-meier ước tính tỷ

lệ bệnh nhân nhiễm mới vào ngày D42 là 13.6% đối với phác đồ DHA-PPQ và 24%

đối với AL). Hiệu quả này góp phần do thời gian bán hủy của PPQ và xem như đó là