Nghiên cứu tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ em sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa, Thái Nguyên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG NHIỄM HBV

Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON

VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ EM SAU TIÊM

VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA

THÁI NGUYÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2020

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG NHIỄM HBV

Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON

VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ EM SAU TIÊM

VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA

THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội tiêu hóa

Mã số: 62.72.01.43

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI

2. PGS.TS TRẦN VIỆT TÚ

THÁI NGUYÊN - 2020

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,

kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng

được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Thái Nguyên, tháng 2 năm 2020

Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

LỜI CẢM ƠN

Để có được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng

ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Khoa, Bộ môn và đặc biệt là

các thầy giáo, cô giáo trong Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược - Đại học

Thái Nguyên, đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong

suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn

chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái và PGS.TS Trần Việt Tú, những

người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng

cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành Luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, các Phòng ban Bộ

môn và cán bộ giảng viên Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên đã tạo điều kiện

thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu Luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Định Hóa,

Ban lãnh đạo Trung tâm Y tế huyện Định Hóa và 24 Trạm Y tế xã, thị trấn của

huyện Định Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình thực

hiện nghiên cứu tại địa phương để có được kết quả nghiên cứu trong Luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, những người bạn thân

thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn trong thời gian tôi

học tập để hoàn thành khóa học.

Xin trân trọng cảm ơn!

Thái Nguyên, tháng 2 năm 2020

Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ALT : Alanine aminotransferase

Anti-HBe : Antibody against HBeAg (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus

viêm gan B).

Anti-HBs : Antibody against HBsAg (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt

virus viêm gan B)

ARN : Ribonucleic acid

AST : Aspartate aminotransferase

CAH : Chronic active hepatitis: viêm gan mạn tính hoạt động

cccDNA : Covalently closed circular DNA

CHB : Chronic hepatitis B: viêm gan virus B mạn

CPH : Chronic persistent hepatitis: viêm gan tồn tại mạn tính

CTTCMR : Chương trình tiêm chủng mở rộng

DNA : Deoxyribonucleic acid

DPT : Diphtheria – Pertussis – Tetanus (Vắc xin Bạch hầu – Ho gà – Uốn ván)

ĐƯMD : Đáp ứng miễn dịch

ĐH : Đại học

ECLISA : Electro Chemi Luminescence Immuno Assay (Kỹ thuật điện hóa

phát quang)

ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật miễn dịch gắn men)

EPI : Expanded Program on Immunization (Chương trình tiêm chủng

mở rộng)

GAVI : Global Alliance for vaccines and Immunization (Hiệp hội tiêm

chủng toàn cầu)

HAV : Hepatitis A virus: (Virus viêm gan A)

Hb : Hemoglobin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

HBcAb : Hepatitis B core antibody (Kháng thể kháng nhân của virus viêm gan B)

HBeAb : Hepatitis B e antibody: kháng thể kháng e của virus viêm gan B

HBeAg : Hepatitis B e antigen: kháng nguyên e của virus viêm gan B

HBIG : Globulin miễn dịch kháng virus viêm gan B

HBsAb : Hepatitis B surface antibody (Kháng thể kháng bề mặt của

virus viêm gan B)

HBsAg : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)

HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)

HCC : Ung thư biểu mô tế bào gan

HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

HIV : Human Immunodeficiency virus (Vi rút HIV)

KN : Kháng nguyên

KT : Kháng thể

LMV : Lamivudine (Là một loại thuốc kháng vi rút)

LDT : Telbivudine (Là một loại thuốc kháng vi rút)

OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase, phản ứng

khuếch đại gen).

PNCT : Phụ nữ có thai

PVST : Xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng

RBC : Hồng cầu

TCYTTG (WHO): Tổ chức Y tế thế giới

TDF : Tenofovir disoproxil fumarate (Là một loại thuốc kháng vi rút)

THCS : Trung học cơ sở

THPT : Trung học phổ thông

TSM : Tầng sinh môn

TTKSPNBT: Trung tâm kiểm soát phòng ngừa bệnh tật

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

ULN : Upper limit of normal (Trên giới hạn bình thường)

VGB : Viêm gan B

VGVR : Viêm gan vi rút

WBC : Bạch cầu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................... 1

Chương 1: TỔNG QUAN................................................................................. 3

1.1. Đại cương về vi rút viêm gan B3 ............................................................... 3

1.2. Lây truyền vi rút viêm gan B ..................................................................... 6

1.3.Triệu chứng của bệnh viêm gan B ........................................................... 14

1.4. Viêm gan vi rút B, thai nghén và trẻ sơ sinh............................................ 20

1.5. Vắc xin viêm gan B.................................................................................. 23

1.6. Đáp ứng miễn dịch của trẻ em dưới 1 tuổi sau tiêm vắc xin viêm gan B 26

1.7. Hiệu quả của tiêm phòng vắc xin viêm gan B rộng rãi trong chương trình

tiêm chủng mở rộng ........................................................................................ 35

1.8. Chỉ định và chống chỉ định của vắc xin tiêm phòng viêm gan B tại Việt

Nam................................................................................................................. 37

1.9. Những nghiên cứu về nhiễm vi rút viêm gan B ở phụ nữ có thai trên thế

giới và Việt Nam............................................................................................. 38

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 41

2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 41

2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 43

2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu................................................................ 44

2.4. Các biến số, chỉ số nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu............ 47

2.5. Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu ................................................... 51

2.6. Định nghĩa và các biến số nghiên cứu ..................................................... 61

2.7. Vật liệu nghiên cứu .................................................................................. 62

2.8. Đạo đức trong nghiên cứu........................................................................ 63

2.9. Hạn chế của luận án ................................................................................. 64

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 65

3.1. Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu............................................... 65

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

3.2. Tình trạng nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa, Thái

Nguyên ............................................................................................................ 69

3.3. Xác định tỷ lệ HBsAg(+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa -

Thái Nguyên.................................................................................................... 72

3.4. Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin HBV ở những trẻ sinh ra từ những bà

mẹ có HBsAg (+) ............................................................................................ 75

Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 85

4.1. Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu............................................... 85

4.2. Xác định tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai tại huyện Định Hóa

- Thái Nguyên.................................................................................................. 91

4.3. Xác định tình trạng lây nhiễm HBV từ mẹ mang thai có HBsAg(+) sang

con tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên .......................................................... 97

4.4. Đánh giá hiệu quả của vắc xin viêm gan B đối với trẻ dưới 1 tuổi có mẹ

mang HBsAg(+)............................................................................................ 105

KẾT LUẬN................................................................................................... 123

KHUYẾN NGHỊ........................................................................................... 125

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU.................................... 126

TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................................................

Phụ lục 1..............................................................................................................

Phụ lục 2..............................................................................................................

Phụ lục 3..............................................................................................................

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Phân bố tuổi của sản phụ tham gia nghiên cứu.....................................65

Bảng 3.2. Đặc điểm mang thai lần này...................................................................67

Bảng 3.3. Phương pháp sinh của sản phụ...............................................................67

Bảng 3.4. Cân nặng của trẻ sơ sinh.........................................................................68

Bảng 3.5. Tỷ lệ HBsAg(+) ở phụ nữ mang thai đến sinh tại bệnh viện Đa khoa

Định Hóa...............................................................................................69

Bảng 3.6. Thời gian phát hiện nhiễm HBV của đối tượng nghiên cứu................69

Bảng 3.7. Kết quả xét nghiệm HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV............70

Bảng 3.8. Kết quả đo tải lượng HBV DNA ở phụ nữ có thai nhiễm HBV...........70

Bảng 3.9. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA với HBeAg ở phụ nữ mang thai

nhiễm HBV (n=110)............................................................................71

Bảng 3.10. Liên quan giữa nhóm tuổi với tải lượng HBV DNA ở phụ nữ mang

thai nhiễm HBV (n=110).....................................................................71

Bảng 3.11. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA với dân tộc ở phụ nữ mang thai

nhiễm HBV (n=110)............................................................................72

Bảng 3.12. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) trong máu cuống rốn.........72

Bảng 3.13. Liên quan giữa HBsAg trong máu cuống rốn trẻ sơ sinh với HBeAg ở

mẹ ..........................................................................................................73

Bảng 3.14. Liên quan giữa HBsAg trong máu cuống rốn trẻ sơ sinh với HBV ở mẹ

...............................................................................................................73

Bảng 3.15. Liên quan giữa HBsAg trong máu cuống rốn với HBV DNA ≥

3x102

copies/ml và HBeAg ở mẹ .....................................................74

Bảng 3.16.Liên quan giữa HBsAg trong máu cuống rốn với HBV DNA <

3x102

copies/ml và HBeAg ở mẹ .....................................................74

Bảng 3.17. Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV cho trẻ sơ sinh qua

máu cuống rốn (n=110)........................................................................75

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Bảng 3.18. Kết quả xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng.............................................75

Bảng 3.19. Phân loại nồng độ anti HBs với xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng tuổi

sau tiêm phòng (n=102).......................................................................76

Bảng 3.20. Mối liên quan giữa trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) với trẻ 6 tháng

có xét nghiệm HBsAg(+).....................................................................76

Bảng 3.21. Liên quan giữa HBeAg ở mẹ với HBsAg ở trẻ 6 tháng sau tiêm phòng....77

Bảng 3.22. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA ở mẹ với HBsAg ở trẻ 6 tháng

sau tiêm phòng......................................................................................77

Bảng 3.23. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA ở mẹ với nồng độ anti HBs ở trẻ

6 tháng sau tiêm phòng ........................................................................78

Bảng 3.24. Liên quan giữa đường sinh của mẹ với lây nhiễm HBV cho trẻ 6 tháng

tuổi sau tiêm phòng (n=102)................................................................78

Bảng 3.25. Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV ở trẻ 6 tháng tuổi

sau tiêm phòng (n=102).......................................................................79

Bảng 3.26. Liên quan giữa nồng độ anti HBs ở trẻ sau tiêm phòng với xét nghiệm

HBsAg ở trẻ 6 tháng ............................................................................79

Bảng 3.27. Liên quan giữa cân nặng sơ sinh với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng

tuổi.........................................................................................................80

Bảng 3.28. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA của mẹ với kết quả tiêm chủng ở

trẻ 6 tháng tuổi......................................................................................80

Bảng 3.29. Liên quan giữa HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp ứng

miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng........................................................81

Bảng 3.30. Liên quan giữa thời gian phát hiện nhiễm HBV của mẹ với kết quả tiêm

chủng ở trẻ 6 tháng tuổi........................................................................81

Bảng 3.31. Liên quan giữa thời gian tiêm vắc xin Gene HBvax với kết quả tiêm

chủng ở trẻ 6 tháng tuổi........................................................................82

Bảng 3.32. Liên quan giữa giới tính của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6

tháng tuổi .............................................................................................82

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Bảng 3.33. Liên quan giữa thứ tự sinh của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng

tuổi.........................................................................................................83

Bảng 3.34. Liên quan giữa tuổi thai của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng

tuổi.........................................................................................................83

Bảng 3.35. Liên quan giữa dân tộc ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp ứng

miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng........................................................84

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ...................................................................................47

Biểu đồ 3.1. Phân bố nghề nghiệp của nhóm đối tượng nghiên cứu....................66

Biểu đồ 3.2. Phân bố dân tộc của nhóm đối tượng nghiên cứu ............................66

Biểu đồ 3.3. Phân bố học vấn của nhóm đối tượng nghiên cứu ...........................67

Biểu đồ 3.4. Giới tính của trẻ sơ sinh ....................................................................68

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. HBV cắt đôi...............................................................................................3

Hình 1.2. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane hay virion

hoàn chỉnh ..................................................................................................................6

Hình 2.1. Máy luân nhiệt (PCR) Mastercycler ......................................................56

Hình 2.2. Máy ARCHITECT..................................................................................59

1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy

hiểm. Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một

vấn đề mang tính chất toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới

(WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước

tính có khoảng 650.000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn tính,

chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan

(HCC). Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ phát triển

những biến chứng này [52], [115], [116].

Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu,

đường tình dục và mẹ truyền cho con. Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang

con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg

dương tính. Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện

chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của lây truyền

từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với người

nhiễm HBV [51]. Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không có tỷ

lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không được

thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng ngừa

HBV khi sinh [61].

Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi

rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm

chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh. Số trẻ được tiêm chủng

vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000 cháu,

chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3]. Việc tiêm phòng mũi

vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng mở rộng đang

được áp dụng trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối tượng theo khuyến

cáo của TCYTTG [114].