Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108

QUÁCH HỮU TRUNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN

Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ

TIM MẠCH CAO

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108

QUÁCH HỮU TRUNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN

Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ

TIM MẠCH CAO

Chuyên ngành: Nội tim mạch

Mã số: 62720141

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

Giáo viên hƣớng dẫn: 1. PGS.TS Vũ Điện Biên

2. TS Lý Tuấn Khải

HÀ NỘI – 2014

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng, nhân dịp hoàn thành luận án tiến sỹ y học, tôi xin

bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

Ban Giám đốc và Phòng đào tạo Sau đại học Viện nghiên cứu Khoa

học Y dược lâm sàng 108.

Đảng ủy, Ban lãnh đạo Viện tim mạch quân đội; Bộ môn, khoa Nội

tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Điện Biên – Viện

trưởng Viện tim mạch quân đội – Chủ nhiệm Bộ môn Nội tim mạch - Viện

nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người Thày đã hết lòng dạy dỗ

và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài này;

đến TS Lý Tuấn Khải – Chủ nhiệm Khoa Huyết học - Viện nghiên cứu

Khoa học Y dược lâm sàng 108, người đã mang lại ý tưởng nghiên cứu và

đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Tổng cục Hậu cần – Kỹ thuật –

Bộ công an; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện 19-8 đã tạo mọi điều kiện

cho tôi hoàn thành khóa học.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, Vợ Con cùng tất cả người thân

trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và tạo

mọi điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận án.

Hà nội, tháng 08 năm 2014

Tác giả

Quách Hữu Trung

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của bản thân. Các số liệu có nguồn

gốc rõ ràng và trung thực do chính tôi thu thập và ghi chép trong quá trình

nghiên cứu. Kết quả trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và

chƣa từng đƣợc ai công bố trƣớc đây.

Tác giả luận án

Trang phụ bìa

Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

.................................................................................................. 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.......................................................... 3

……………………………….. 3

1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi đƣợc............................ 3

1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi đƣợc ........................... 6

........................................................................ 7

1.2. SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG… 8

1.2.1. Dƣợc lý học của aspirin [112]............................................................. 8

[121] ............... 9

1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch................. 10

1.2.4. Kháng aspirin (aspirin resistance)..................................................... 13

.......... 20

1.3. CÁC NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ VÀ TRONG NƢỚC VỀ KHÁNG

ASPIRIN…………………………………………………………………… 22

..................................................................... 22

............................................................... 29

............. 33

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU………………………………………… 33

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .............................................................. 33

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................ 34

2.1.3. Phân nhóm bệnh nhân ....................................................................... 34

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………….. 34

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................... 34

2.2.2. Các bƣớc tiến hành............................................................................ 35

2.2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu......................................... 37

2.2.4. Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngƣng tập tiểu cầu..................... 47

2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU.......................................................... 51

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................... 54

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU………….. 54

3.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 64

3.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin............................................................................ 64

....................................................................... 66

………………………………………….. 73

3.3.1. Kháng aspirin liên quan với giới....................................................... 73

3.3.2. Kháng aspirin liên quan với tuổi....................................................... 76

3.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố

nguy cơ........................................................................................................ 77

3.3.4. Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc ............................. 78

aspirin và mức độ nguy

cơ 10 năm bệnh mạch vành......................................................................... 82

3.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm

máu .............................................................................................................. 84

3.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua

phân tích hồi quy logistic đa biến ............................................................... 85

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................. 87

4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU………….. 87

4.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 93

4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ

LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………………………………… 105

.................................................... 107

.................................................... 109

4.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố

nguy cơ...................................................................................................... 112

........................... 113

aspirin và mức độ nguy

cơ 10 năm bệnh mạch vành....................................................................... 117

4.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm

máu ............................................................................................................ 118

4.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua

phân tích hồi quy logistic .......................................................................... 118

KẾT LUẬN .................................................................................................. 120

KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 122

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÓ LIÊN

QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AA Acid Arachidonic.

ADP Adenosin DiPhosphat.

AHA/ACC American Heart Association /American College of

Cardiology - Hội Tim mạch /Trƣờng môn Tim mạch Mỹ.

ATII Angiotensin II.

BĐMNB Bệnh động mạch ngoại biên.

BMI Body Mass Index - Chỉ số khối cơ thể.

BMV Bệnh mạch vành.

CHO Cholesterol.

ĐQNMN Đột quỵ nhồi máu não.

ĐTĐ Đái tháo đƣờng.

HATTh Huyết áp tâm thu.

HATTr Huyết áp tâm trƣơng.

HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -

Cholesterol tỷ trọng cao.

LDL-C Low Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -

Cholesterol tỷ trọng thấp.

LTA Light Transmission Aggregometry – Ngƣng tập quang học.

NCBMV Nguy cơ mắc bệnh mạch vành 10 năm.

NCTMC Nguy cơ tim mạch cao.

NCEP-ATPIII The National Cholesterol Education Program - Adult

Treatment Panel III – Chƣơng trình giáo dục Quốc gia

về cholesterol - Hƣớng dẫn điều trị cho ngƣời lớn lần III.

NMCT Nhồi máu cơ tim.

NTTC Ngƣng tập tiểu cầu.

PFA-100 Platelet Func - chức năng tiểu cầu.

RLLP Rối loạn lipid máu.

TG Triglycerid.

THA Tăng huyết áp.

TXA2 Thromboxane A2.

WHO World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới.

WHR Waist Hip Ratio – Tỷ số vòng bụng trên vòng mông.

YTNC Yếu tố nguy cơ.

DANH MỤC CÁC BẢNG

.............................. 14

Bảng 1.2. Tần xuất các phƣơng pháp đánh giá ngƣng tập tiểu cầu ............... 15

Bảng 1.3. Mục đích sử dụng phƣơng pháp LTA............................................ 15

Bảng 1.4. Định nghĩa kháng aspirin trong phòng xét nghiệm [54]................ 17

........................ 41

....... 41

....................... 41

2.4. HDL cholestero ............... 42

............... 42

................ 42

Framingham cho nữ giới........................... 43

.......... 43

......................... 43

2.10. HDL cholesterol trong ............... 44

............... 44

................ 44

Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu.......... 54

Bảng 3.2. Đặc điểm đối tƣợng có nguy cơ tim mạch cao theo giới............... 55

nghiên cứu ...................................................................................................... 56

Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tƣợng nghiên cứu theo giới...... 57

Bảng 3.5. Đặc điểm số lƣợng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa ...................... 58

Bảng 3.6. Đặc điểm đối tƣợng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới.... 59

Bảng 3.7. Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV...................................... 60

Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tƣợng nghiên cứu ............... 60

Bảng 3.9. Phân bố tuổi của đối tƣợng nghiên cứu theo giới.......................... 61

Bảng 3.10. Phân bố BMI của đối tƣợng nghiên cứu theo giới ...................... 62

Bảng 3.11. Đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tƣợng nghiên

cứu .................................................................................................................. 63

Bảng 3.12. ............................ 64

Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới........................................ 65

Bảng 3.14. Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi ........................................ 66

Bảng 3.15. Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI................................... 67

Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tƣợng có nguy cơ tim mạch cao ......... 68

Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch ............... 69

Bảng 3.18. Phân bố kháng aspirin theo số lƣợng các YTNC ........................ 69

................. 70

........................... 71

Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm

bệnh mạch vành lớn hơn 20%........................................................................ 72

Bảng 3.22. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao trên bệnh nhân kháng aspirin so

sánh theo giới ................................................................................................. 73

Bảng 3.23. Khác biệt về tỷ lệ kháng aspirin ở các nhóm tuổi theo giới ........ 74

Bảng 3.24. Tƣơng quan ngƣng tập tiểu cầu (ADP) với VB, WHR, tuổi, TG so

sánh theo giới ................................................................................................. 75

Bảng 3.25. Tƣơng quan ngƣng tập tiểu cầu (AA) với BMI, WHR, tuổi so

sánh theo giới ................................................................................................. 75

Bảng 3.26. Tƣơng quan kháng aspirin với tuổi ≥70 ...................................... 76

Bảng 3.27. Kháng aspirin liên quan đến đặc điểm nguy cơ cao .................... 77

Bảng 3.28. Liên quan kháng aspirin và các yếu tố nguy cơ tim mạch .......... 78

...... 78

Bảng 3.30. Liên quan ngƣng tập tiểu cầu với AA và ......... 79

Bảng 3.31. Tƣơng quan kháng aspirin với tăng số đo vòng bụng ................. 80

Bảng 3.32. Tƣơng quan kháng aspirin với tăng WHR................................... 81

3.33. Tƣơng quan tuyến tính giữa độ NTTC với VB và WHR............ 82

aspirin và

nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành................................................................... 82

Bảng 3.35. Liên quan kháng aspirin với đặc điểm cận lâm sàng các xét

nghiệm máu của đối tƣợng nghiên cứu .......................................................... 84

Bảng 3.36. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan kháng aspirin và các

thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 85

Bảng 3.37. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan ADP ≥70% và các

thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 85

Bảng 3.38. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan AA ≥20% và các

thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 86

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1. Thiết bị đo ngƣng tập tiểu cầu Chrono - Log CA – 560 (Mỹ)....... 48

Hình 2.2. Mẫu phiếu kết quả đo ngƣng tập tiểu cầu trên máy Chrono - Log

CA – 560 của bệnh nhân nghiên cứu ............................................................. 50

Hình 2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu............................................................... 53

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tỷ lệ nguy cơ tim mạch cao theo giới........................ 55

Biểu đồ 3.2. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp .................................. 56

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới ............................ 57

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp............................................... 58

Biểu đồ 3.5. Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành................................. 59

Biểu đồ 3.6. Phân bố tuổi của đối tƣợng nghiên cứu theo giới...................... 61

Biểu đồ 3.7. Phân bố BMI của đối tƣợng nghiên cứu theo giới .................... 62

Biểu đồ 3.8. ≥ ≥20% ....... 64

g aspirin chung và theo giới ..................................... 65

Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi......................................... 66

Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI ................................... 67

Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tƣợng nguy cơ tim mạch cao...... 68

Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim ................................ 70

Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ.............. 71

Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV ........ 72

Biểu đồ 3.16. Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin.............. 73

Biểu đồ 3.17. Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin ................ 74

Biểu đồ 3.18. Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70...................................... 76

Biểu đồ 3.19. Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao ......... 77

Biểu đồ 3.20. Ngƣng tập tiểu cầu liên quan BMI .......................................... 79

Biểu đồ 3.21. Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng ........................ 80

Biểu đồ 3.22. Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR ............................... 81

Biểu đồ 3.23. Ngƣng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV...... 83

1

Các yếu tố nguy cơ tim mạch

yếu tố nguy cơ

yếu tố nguy cơ

thay nhƣ

đƣờng, béo phì ,

. C yếu tố nguy cơ không thay và

[136]. Tỷ lệ đóng góp vào tử vong chung do tăng huyết áp là

13%, hút thuốc lá 9%, đái tháo đƣờng 6%, hạn chế hoạt động thể lực 6%,

thừa cân và béo phì 5% [139]. Cá nhân có nguy cơ tim mạch cao nhƣ bệnh

động mạch vành (hoặc có nguy cơ tƣơng đƣơng bệnh động mạch vành) sẽ có

nguy cơ gặp các biến cố của bệnh mạch vành tăng gấp 7 lần, với nguy cơ

tuyệt đối từ 50% đến 60% mỗi thập kỷ so với các cá nhân khỏe mạnh [99].

Các dẫn xuất của aspirin (acid salicylic) đã đƣợc sử dụng làm thuốc từ

thời cổ xƣa (1534 trƣớc công nguyên) và đƣợc phổ biến rộng rãi từ năm 216

sau công nguyên với liều cao để chống viêm, giảm đau, hạ sốt. Trong những

năm 70 của thế kỷ 20, giải Nobel về cơ chế tác dụng chống ngƣng

tập tiểu cầu của aspirin và kết quả nghiên cứu về aspirin trên nhồi máu cơ tim

đã đƣa aspirin trở thành một trong những thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi nhất

trên toàn cầu [60]. Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã đƣợc chứng minh hiệu

quả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đối tƣợng có

nguy cơ tim mạch cao. Với dự phòng tiên phát, phân tích gộp cho thấy

aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng nói chung

(p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không

gây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ở

nam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 - 0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở

nữ giới (RR = 0,81; 95% CI = 0,67 - 0,97). Với dự phòng thứ phát, aspirin