nghiên cứu sự kháng insulin, một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh động mạch vành

1

Chƣơng 1

MỞ ĐẦU

Bệnh động mạch vành là nguyên nhân bệnh lý gây tử vong hàng đầu ở

các nƣớc phát triển. Theo thống kê của Tổ Chức Y Tế Thế Giới năm 1987 ở

Mỹ, tỉ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim là 124,1/100.000 dân. Cũng theo một

báo cáo khác của Mỹ năm 1988 thì tử vong do nhồi máu cơ tim là 511.050

ngƣời (chiếm 52% tử vong do bệnh tim mạch và 23,56% tử vong toàn bộ).

Các báo cáo mới đây cho thấy 55/100.000 dân ở Mỹ, 33/100.000 dân ở Thụy

sĩ và 15/100.000 dân ở Nhật chết vì bệnh động mạch vành mỗi năm [50].

Ở nƣớc ta tuy chƣa có một nghiên cứu nào về tần suất và tỉ lệ tử vong

do bệnh động mạch vành nhƣng cùng với sự phát triển kinh tế và đời sống thì

bệnh lý này đang ngày càng trở nên phổ biến. Theo thống kê của Khoa Nội

Tim Mạch Bệnh viện Trung Ƣơng Huế thì tỉ lệ bệnh động mạch vành / bệnh

tim mạch năm 1990-1992 là 4,5%, tăng lên thành 8,6% năm 1998; tỉ lệ nhồi

máu cơ tim / bệnh tim mạch tăng từ 1,5% lên 4,5% trong cùng thời gian đó

[21]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, các trƣờng hợp nhồi máu cơ tim đƣợc nhập

viện chiếm 5% bệnh nhân toàn viện trong thời gian 1991-1997, 4% những

trƣờng hợp này là ngƣời trẻ < 40 tuổi [12,13].

Các kỹ thuật hiện đại phục vụ cho chẩn đoán và điều trị bệnh động

mạch vành đã đƣợc phát triển không ngừng và làm giảm tỉ lệ tử vong đáng kể.

Tuy vậy, việc áp dụng các kỹ thuật này lại rất tốn kém và chỉ để giải quyết

hậu quả của bệnh mà thôi. Do đó việc xác định nguyên nhân cũng nhƣ các

yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành có vai trò rất quan trọng trong việc

phòng bệnh cấp một, nhằm giảm tỉ lệ mắc bệnh và do đó hạn chế đƣợc kinh

phí điều trị cũng nhƣ tỉ lệ tử vong.

2

Ngoài các yếu tố nguy cơ kinh điển nhƣ rối loạn lipid máu, đái tháo

đƣờng, hút thuốc lá.. thì từ giữa thập niên 80 kháng insulin cũng đã đƣợc

nghiên cứu nhƣ là một yếu tố nguy cơ của các bệnh lý tim mạch nhƣ tăng

huyết áp, bệnh động mạch vành [115]. Mối liên quan này không chỉ tồn tại ở

các nƣớc phƣơng Tây mà còn đƣợc xác lập trong một số công trình đƣợc tiến

hành gần đây ở châu Á (Việt Nam, Ả Rập, Hồng Kông, Ấn Độ, Nhật)

[8,75,92,99,100,140]. Đặc biệt là Khuyến Cáo 841/1994 của Tổ Chức Y Tế

Thế Giới về vai trò của kháng insulin trong bệnh động mạch vành [14]. Trong

đó một số công trình gợi ý vai trò của kháng insulin nhƣ là một yếu tố nguy

cơ độc lập của bệnh lý tim mạch này [28,29,30,37,46].

Ở nƣớc ta, việc nghiên cứu kháng insulin trong bệnh động mạch vành

sẽ góp phần vào chiến lƣợc phòng bệnh và nhƣ vậy sẽ giảm đƣợc một phần

gánh nặng cho ngành y tế và cho xã hội. “Nghiên cứu sự kháng insulin, một

yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh động mạch vành”

Mục đích của nghiên cứu này nhằm:

1. Tìm hiểu sự hiện diện, tần suất của kháng insulin trong bệnh động mạch

vành.

2. Tìm hiểu mối tương quan giữa kháng insulin với mức độ trầm trọng và lan

toả của bệnh động mạch vành, cũng như khi có sự hiện diện của các yếu tố

nguy cơ khác (rối loạn lipid máu, béo phì, hút thuốc lá,..).

3. Tìm hiểu vai trò của yếu tố nguy cơ kháng insulin trong bệnh động mạch

vành.

4. Đề xuất một số ý kiến bổ sung có liên quan đến chẩn đoán kháng insulin,

dự phòng và điều trị bệnh động mạch vành ở nước ta.

3

Chƣơng 2

TỔNG QUAN

2.1. SINH LÝ ĐIỀU HOÀ ĐƢỜNG MÁU:

2.1.1. Sinh lý tiết insulin:

Insulin đƣợc sản xuất và tiết theo quy trình tóm tắt nhƣ sau:

- Tế bào bêta ở tụy tiết ra preproinsulin

- Sau đó các men trong ty lạp thể sẽ tách preproinsulin thành

proinsulin

- Proinsulin đƣợc dự trữ trong các hạt của bộ máy Golgi.

- Tại đây proinsulin sẽ đƣợc tách thành insulin, peptide C (không có

hoạt tính sinh học rõ) và một phần nhỏ proinsulin còn lại (có hoạt tính sinh

học bằng 7-8% insulin) [5,55] (Hình 1).

Tế bào bêta tụy

Preproinsulin

Men ty lạp thể

Proinsulin

(Golgi)

Peptid C Insulin Proinsulin

(7-8%)

Hình 1: Sinh lý tiết insulin

Ở ngƣời trƣởng thành bình thƣờng: tụy tiết 40-50 đv insulin mỗi ngày

Nồng độ insulin máu cơ sở (lúc đói) ở ngƣời bình thƣờng là 6-26(U/ml.

Nồng độ insulin máu khi đói phụ thuộc vào đƣờng máu khi đói.

Insulin có thời gian bán huỷ 3-5 phút, đƣợc dị hoá bởi insulinase ở gan

và thận [5,55].

4

2.1.2. Thụ thể của insulin: theo quan niệm hiện nay thụ thể insulin gồm

có hai tiểu đơn vị  và :

* Tiểu đơn vị : nằm ngoài tế bào, gắn với insulin (trƣớc thụ thể)

* Tiểu đơn vị : là một protein xuyên màng, có hoạt tính kinase (sau

thụ thể)

Khi insulin gắn vào thụ thể, phức hợp insulin-thụ thể sẽ phosphoryl hoá

tiểu đơn vị ( và kích hoạt men tyrosine kinase, từ đó kích thích sự vận chuyển

glucose vào tế bào [5,18,55].

2.1.3. Cơ chế điều hoà đƣờng máu:

Đƣờng máu đƣợc duy trì ổn định nhờ vào sự cân bằng giữa sản xuất và

tiêu thụ glucose, mà điều này lại phụ thuộc vào khả năng tiết insulin cũng nhƣ

tác dụng của nó trên tế bào đích [5,18,55].

Có thể minh hoạ cơ chế cân bằng đƣờng máu theo sơ đồ sau (Hình 2):

Glucose máu

Sản xuất glucose Tiêu thụ glucose

2mg/kg/phút 2mg/kg/phút

Tân tao glucose = 25% Phụ thuộc insulin = 25%

(Cơ)

Phân huỷ glycogen = 75% Không phụ thuộc insulin

(Não: 50%, Tạng: 25%)

Hình 2: Cơ chế cân bằng đường máu

2.2. SỰ KHÁNG INSULIN:

2.2.1. Định nghĩa sự kháng insulin:

Cách đây hơn 30 năm, thuật ngữ “kháng insulin” đƣợc dùng để ám chỉ

tình trạng trong đó nhu cầu insulin điều trị cao hơn 200 đơn vị/ngày ở những

bệnh nhân ĐTĐ týp 1. Tình trạng này thƣờng do sự xuất hiện các kháng thể

5

chống lại insulin khi insulin đƣợc chiết xuất từ bò. Từ đó, kháng insulin đƣợc

định nghĩa là “sự đáp ứng sinh học dƣới mức bình thƣờng đối với một nồng

độ insulin đã cho” [5,8,18].

Yalow và Berson, với kỹ thuật định lƣợng insulin bằng miễn dịch

phóng xạ, cũng đã định nghĩa sự kháng insulin nhƣ sau: “kháng insulin là tình

trạng gia tăng liều insulin thông dụng nhằm duy trì sự đáp ứng thông

thường” [5,8,18].

Ngày nay, thuật ngữ này không còn mang ý nghĩa điều trị nhƣ trên mà

đƣợc áp dụng vào những tình trạng trong đó sự dung nạp glucose có thể bình

thƣờng, suy yếu nhẹ, hoặc rõ ràng nhƣ ĐTĐ nhƣng sự đáp ứng với

insulincủa chính cơ thể là dƣới mức bình thƣờng [8,18,23].

Do tình trạng kháng insulin mà nồng độ insulin trong máu gia tăng với

mục đích ổn định đƣờng huyết trong tình trạng cơ sở hay khi bị kích thích.

Tăng insulin máu trong trƣờng hợp này là thứ phát do kháng insulin

[18,23,30,46].

Có thể sử dụng một định nghĩa khái quát hơn về tình trạng kháng

insulin: kháng insulin là sự kháng lại tác dụng của insulin trên sự bắt giữ

glucose của tế bào, biểu thị trên lâm sàng bởi sự gia tăng tỉ lệ nồng độ insulin

/ nồng độ glucose huyết tƣơng [18]. Insulin có tác dụng không những trong

chuyển hóa carbohydrate mà còn trong chuyển hóa mỡ và protein, và sự nhạy

cảm đối với insulin có thể không giống nhau giữa các đƣờng chuyển hóa này.

Kháng insulin đƣợc phân loại theo vị trí tác dụng của insulin nhƣ sau:

 Trƣớc thụ thể: do bất thƣờng trong cấu tạo phân tử của insulin, hay có

kháng thể kháng insulin

 Tại thụ thể: do số lƣợng thụ thể bị giảm, hoặc vị trí kết hợp với insulin của

thụ thể bị giảm.

 Sau thụ thể: do sự tải nạp các tín hiệu (signal transduction) bị bất thƣờng,

đặc biệt là không thể hoạt hóa men tyrosine kinase của thụ thể [18].

6

2.2.2. Các vị trí kháng insulin:

Sự kháng insulin có thể xảy ra ở nhiều vị trí (từ ngoại biên đến tế bào

gan) và có nhiều cơ chế chịu trách nhiệm cho tình trạng này.

2.2.2.1. Ở mô ngoại biên:

Hiện tƣợng kháng insulin ở mô ngoại biên, đặc biệt là mô cơ làm giảm

khả năng thu nhận glucose ở tế bào cơ trong ĐTĐ týp 2.

* Kháng insulin tại thụ thể:

Có thể do nhiều nguyên nhân:

- Giảm số lƣợng thụ thể :

Đây là một khiếm khuyết nội sinh, chủ yếu là do giảm tổng hợp.

Nguyên nhân tăng thoái giáng thụ thể vẫn chƣa đƣợc xác lập. Tuy nhiên, giảm

thụ thể insulin không đặc hiệu cho ĐTĐ týp 2 vì ngƣời ta còn tìm thấy hiện

tƣợng này ở ngƣời béo phì mà những ngƣời này có thể có hoặc không có rối

loạn dung nạp glucose. Ngƣợc lại, có 30-50% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 không

có hiện tƣợng giảm thụ thể này [5,18,55].

- Giảm ái lực của thụ thể với insulin:

Hiện tƣợng này là do sự hiện diện của kháng thể kháng thụ thể insulin

lƣu hành. Đây là những IgG đa dòng (hiếm khi IgM đơn dòng) có tác dụng

làm giảm liên kết insulin với thụ thể [5,18].

- Suy giảm chức năng của thụ thể:

Giảm phosphoryl hoá của thụ thể và/hay giảm hoạt hoá men tyrosine

kinase [5,18]. Hiện tƣợng này xảy ra sau sự giảm liên kết của thụ thể với

insulin tại tiểu đơn vị .

Ba yếu tố trên làm giảm nhạy cảm của tế bào đích đối với insulin

* Kháng insulin sau thụ thể:

Đây là hiện tƣợng đặc trƣng cho ĐTĐ týp 2 vì chỉ đƣợc thấy ở bệnh

nhân tăng đƣờng máu mạn tính. Sự giảm hoạt tính insulin sau thụ thể không

7

phải là hiện tƣợng tiên phát mà là thứ phát sau tăng đƣờng máu. Trong trƣờng

hợp này, ngƣời ta không tìm thấy kháng thể kháng thụ thể, hoạt tính liên kết

vẫn bình thƣờng, nhƣng lại có bất thƣờng trong hệ thống vận chuyển glucose

vào trong tế bào và chuyển hoá glucose. Tổn thƣơng này có thể hồi phục khi

điều trị cho đƣờng máu trở về bình thƣờng trong một thời gian dài [5,18,55].

2.2.2.2. Ở gan:

Kháng insulin ở gan làm tăng đƣờng máu khi đói và sau ăn.

* Sản xuất glucose tăng lên khi đói làm tăng đƣờng máu khi đói: ở

trạng thái cơ sở, gan sản xuất glucose để cung cấp cho não duy trì hoạt động

giữa các bữa ăn. Ở ngƣời bình thƣờng, tăng đƣờng máu chính nó sẽ ức chế

hoàn toàn sự sản xuất glucose tại gan, ngay cả khi nồng độ insulin rất thấp.

Tuy nhiên ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, do hiện tƣợng kháng insulin tại gan nên

cần phải có nồng độ insulin máu rất cao mới có thể ức chế hoàn toàn sự sản

xuất glucose ở gan. Ngoài ra, gan còn sản xuất glucose từ những chất đƣờng

3 carbone đƣợc cung cấp từ sự oxy hoá lipid [5,18,55].

Bình thƣờng, insulin ức chế sản xuất glucose tại gan rất mạnh. Do đó

tình trạng kháng insulin tại gan phải rất nặng nề thì gan mới tiếp tục sản xuất

glucose dù insulin máu đang cao [5,18,55].

Hiện tƣợng kháng insulin tại gan chủ yếu xảy ra sau thụ thể và hiện

diện trong hầu hết bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có kèm béo phì và tăng dần theo

tuổi. Từ đó gây ra giảm nhạy cảm của tế bào gan đối với insulin [5,18,55].

* Giảm dự trữ glucose sau bữa ăn gây tăng đƣờng máu sau ăn:

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 lƣợng glucose lọc qua gan chỉ tăng gấp đôi

ngƣời bình thƣờng mặc dầu đƣờng máu và insulin máu tăng. Điều này góp

phần vào tình trạng tăng đƣờng máu sau bữa ăn [5,18,55].

2.2.3. Đánh giá lâm sàng tình trạng kháng insulin:

Ngoại trừ những trƣờng hợp đặc biệt, trong đó tình trạng kháng insulin

có những đặc điểm riêng của nó (ĐTĐ týp 2), thì kháng insulin không thể

đƣợc chẩn đoán bằng các dữ kiện lâm sàng. Hơn nữa, trong một quần thể

8

khỏe mạnh với dung nạp glucose bình thƣờng thì độ nhạy cảm đối với insulin

cũng khác nhau. Tuy nhiên, do sự phối hợp có ý nghĩa dịch tể, những bệnh

nhân béo phì có nguy cơ kháng insulin nhiều hơn bệnh nhân không béo phì.

Điều này cũng có nghĩa là, một số bệnh nhân béo phì vẫn nhạy cảm với

insulin. Để đánh giá béo phì có thể dựa vào một số chỉ số nhân trắc nhƣ sau:

2.2.3.1. Các chỉ số lâm sàng:

* Chỉ số khối cơ thể (BMI): là tỉ số giữa trọng lƣợng cơ thể tình bằng

kilogram và bình phƣơng chiều cao cơ thể tính bằng mét. Công thức viết nhƣ

sau [35,77]:

BMI = P (kg) / H2

(m)

Kết quả đƣợc đánh giá theo khuyến cáo của TCYTTG và đƣợc trình

bày trong mục 3.2.2.4 (Bảng4).

b) Tỉ số VB / VM : là tỉ số giữa vòng bụng đo ngang rốn và vòng

mông đo ngang mấu chuyển (lấy cùng đơn vị) [35,77]

Đánh giá kết quả:

Bình thường: NAM < 0,95 NỮ < 0,85

2.2.3.2. Các phƣơng pháp cận lâm sàng:

Có nhiều phƣơng pháp đánh giá tình trạng kháng insulin, có thể phân

làm 2 nhóm:

* Các phƣơng pháp nội sinh: là những phƣơng pháp đánh giá hoạt

động insulin nội sinh có hoặc không kết hợp với đƣa glucose vào cơ thể .

- Định lƣợng insulin máu cơ sở lúc đói: là phƣơng pháp đơn giản nhất

đƣợc áp

dụng rộng rãi trong nghiên cứu khoa học. Giá trị bình thƣờng là 6-26 (U/ml.

Vì insulin bị thoái biến 50% ngay sau khi đi qua gan lần đầu tiên nên

nồng độ insulin máu ngoại biên không phản ánh chính xác mức độ tiết insulin

9

của tế bào bêta tụy. Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, nồng độ insulin máu lúc đói cao

cho thấy tình trạng kháng insulin ở máu ngoại biên. Để tăng khả năng xác

định kháng insulin - cƣờng insulin, một số tác giả đánh giá thêm nồng độ

đƣờng huyết cùng thời điểm rồi tính chỉ số HOMA (Homeostasis Model

Assistance):

HOMA = I0* G0 / 22,5

Theo khuyến cáo TCYTTG (1998) thì đƣợc xem là kháng insulin khi

chỉ số HOMA lớn hơn tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng [77].

- Nghiệm pháp dung nạp glucose đƣờng uống: cũng là một phƣơng

pháp “động” đƣợc sử dụng phổ biến hiện nay, bao gồm việc định lƣợng

glucose và insulin khi đói và sau khi uống 75g glucose. Đƣợc xem là kháng

insulin khi có sự gia tăng bất thƣờng nồng độ insulin và/hay glucose máu lúc

đói và/hay sau khi uống đƣờng so với nhóm chứng.

Đây là phƣơng pháp động đơn giản nhất, ít tai biến, có thể làm lại nhiều

lần. Các yếu tố nhu động và hấp thu của ruột có thể ảnh huởng đến kết quả

[55,77].

- Nghiệm pháp dung nạp glucose đƣờng tĩnh mạch: là phƣơng pháp

đánh giá sự tiết insulin sớm và muộn sau khi chuyền tĩnh mạch nhanh một

lƣợng glucose. Phƣơng pháp này có ƣu điểm là kiểm soát đƣợc lƣợng glucose

đƣa vào cơ thể nhƣng bất tiện vì phải lấy máu thật chuẩn và nhiều lần để định

lƣợng [8].

* Các phƣơng pháp ngoại sinh: đánh giá đáp ứng đƣờng máu đối với

một lƣợng insulin nhất định đƣợc đƣa vào cơ thể.

- Nghiệm pháp dung nạp insulin: chích tĩnh mạch insulin, sau đó định

lƣợng glucose máu. Phƣơng pháp này đơn giản nhƣng có nguy cơ gây hạ

đƣờng máu nên ít đƣợc sử dụng hiện nay [8].

- Nghiệm pháp dung nạp insulin đƣờng tĩnh mạch ngắn:

10

Bonara và cs. đã đƣa ra phƣơng pháp này với một vài cải tiến để khắc

phục các nhƣợc điểm của phƣơng pháp trên. Thời gian nghiệm pháp chỉ kéo

dài 15 phút và đƣờng máu đƣợc đo mỗi phút do đó tránh đƣợc tai biến hạ

đƣờng máu. Đây là phƣơng pháp tƣơng đối đơn giản. Tuy vậy, việc đƣa vào

cơ thể một lƣợng thuốc đã giới hạn sự tiện ích của phƣơng pháp này [5,55].

- Phƣơng pháp cặp đƣờng máu trong lúc làm tăng insulin máu: từ khi

đƣợc giới thiệu bởi Andres (1966) và De Fronzo (1979) phƣơng pháp này đã

đƣợc áp dụng rộng rãi để đánh giaú sự nhạy cảm đối với insulin.

Nguyên tắc của phƣơng pháp là chuyền insulin cùng lúc với chuyền

glucose liên tục để ngăn cản hạ đƣờng máu, do đó đƣờng máu đƣợc giữ ổn

định. Sự nhạy cảm insulin đƣợc đánh giá bằng lƣợng đƣờng cần chuyền vào

để ổn định đƣờng máu. Mặc dầu những ƣu điểm của phƣơng pháp này, việc

áp dụng nó vẫn còn nhiều hạn chế do yêu cầu kỹ thuật và thời gian. Do đó,

những nghiên cứu dịch tể học ít khi áp dụng phƣơng pháp này [5,55,77].

- Nghiệm pháp ức chế insulin (insulin suppression test): bệnh nhân

đƣợc chuyền epinephrine và propranolol (về sau thay bằng somatostatine)

cùng lúc với insulin và glucose. Phƣơng pháp này không thông dụng vì

epinephrine và somatostatine đều có thể gây các tác dụng phụ [8].

Tuy có nhiều phƣơng pháp đƣợc đề xuất để đánh giá tình trạng kháng

insulin - cƣờng insulin nhƣng chỉ có các phƣơng pháp sau là đƣợc sử dụng

rộng rãi: phƣơng pháp định lƣợng insulin máu cơ sở có/không kèm với

NPDNG đƣờng uống dùng trong các nghiên cứu cộng đồng, trong khi phƣơng

pháp cặp đƣờng máu trong lúc làm tăng insulin máu đƣợc sử dụng trong các

nghiên cứu tại bệnh viện.

11

2.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VÀ BỆNH MẠCH

MÁU

Từ những quan sát thấy rằng:

- Tần suất BĐMV cao trong bệnh ĐTĐ (gấp 2 lần ở đàn ông và gấp 3

lần ở đàn bà), THA, béo phì và tăng TG máu [5,16,31,50,55].

- Đây là những bệnh lý trong đó có tình trạng kháng insulin ở ngoại

biên 8,20,23,29,30.

Ngƣời ta đã giả định rằng một vài dạng của hội chứng kháng insulin

(hội chứng chuyển hoá, hội chứng X) có thể hiện diện với một xu thế tổn

thƣơng mạch máu [29,30,32,34,40]. Sự phối hợp của THA, ĐTĐ, tăng lipid

máu và béo phì trung tâm là thƣờng gặp, trong đó kháng insulin có thể đƣợc

xác định nhƣ một cơ chế nền tảng [37,46,51,60,65,77]. Bên cạnh đó, sự phối

hợp của kháng insulin với tình trạng tiêu fibrin bị suy giảm qua những nghiên

cứu trên động vật thí nghiệm đã gợi ý rằng insulin có một đặc tính sinh xơ

vữa [52,60,64,131].

2.3.1. Các nghiên cứu dịch tể học:

Các nghiên về tần suất BĐMV đã gợi ý vai trò của kháng insulin -

cƣờng insulin trong sự xuất hiện những biến cố mạch vành.

* Ở bệnh nhân đái tháo đƣờng hoặc rối loạn dung nạp glucose: nghiên

cứu Helsinki trên 510 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và nghiên cứu ở Paris trên 943

bệnh nhân đã khẳng định rằng không phải mức đƣờng máu cũng nhƣ thời

gian mắc bệnh có liên quan với các tai biến mạch vành mà chính là cƣờng

insulin máu và mức TG trong huyết tƣơng (31,55,70(.

* Ở bệnh nhân không bị đái tháo đƣờng: nghiên cứu trên các cảnh sát ở

Phần Lan (gồm 982 ngƣời lành, không ĐTĐ, theo dõi 9,3 năm), nghiên cứu ở

Öc của Busselton (trên 3390 ngƣời, theo dõi 12 năm) và nghiên cứu ở Paris

(7246 cảnh sát không ĐTĐ, theo dõi 63 tháng) đã cho thấy ở những ngƣời