Nghiên cứu mối liên quan giữa TNF-a, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu với tình trạng rối loạn chức năng đa cơ quan và tử vong trong sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em

Nghiên cứu mối liên quan giữa TNF-, IL-1β,

IL-6, IL-10 và cortisol máu với tình trạng rối

loạn chức năng đa cơ quan và tử vong trong

sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em.

Chuyên ngành: Nhi - Hồi sức Mã số: 62.72. 16. 50

Họ và tên nghiên cứu sinh: Phùng Nguyễn Thế Nguyên

Họ và tên cán bộ hướng dẫn: PGS. TS BS Trần Diệp Tuấn; PGS. TS

BS Đoàn Thị Ngọc Diệp

Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu nêu

trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình

nào khác.

Ký tên

PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC SƠ ĐỒ, CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................. 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................... 4

1.1. Sơ lược lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin ........................................................................ 4

1.2. Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới .................................. 4

1.3. Một số khái niệm và định nghĩa hiện nay về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ....... 6

1.4. Tình hình sốc nhiễm khuẩn ................................................................................................... 8

1.5. Triệu chứng lâm sàng .. ....................................................................................................... 9

1.6. Các xét nghiệm.................................................................................................................... 10

1.7. Sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn và vai trò của cytokin................................................... 13

1.8. Rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết ...................................................... 27

1.9. Điều trị................................................................................................................................. 33

1.10. Một số yếu tố tiên lượng tử vong trong sốc nhiễm khuẩn trẻ em...................................... 40

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 42

2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................................... 42

2.2. Phương pháp nghiên cứu..................................................................................................... 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................................... 48

3.1. Đặc điểm chung dân số nghiên cứu..................................................................................... 48

3.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong ...... 48

3.3. Cytokin và cortisol trong máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan.................... 59

3.4. Liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau ........................................ 69

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN........................................................................................................ 72

4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu .............................................................................. 72

4.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong ..... 73

4.3. Cytokin và cortisol máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan ............................. 81

4.4. Liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau ...................................... 102

KẾT LUẬN ............................................................................................................................. 108

KIẾN NGHỊ............................................................................................................................ 109

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Danh mục các chữ viết tắt tiếng Việt

Chữ viết tắt Nghĩa

Bilirubin tp Bilirubin toàn phần

BN Bệnh nhân

BVNĐ Bệnh viện Nhi đồng

BVNTƯ Bệnh viện Nhi Trung Ương

BVCR Bệnh viện Chợ Rẫy

CS Cộng sự

HA Huyết áp

HSTC Hồi sức tăng cường

KTC Khoảng tin cậy

NKH Nhiễm khuẩn huyết

RLCN Rối loạn chức năng

SNK Sốc nhiễm khuẩn

SDD Suy dinh dưỡng

TKTƯ Thần kinh trung ương

TPHCM Thành phố Hồ Chí Minh

TCLS Triệu chứng lâm sàng

TC Tiểu cầu

VK Vi khuẩn

Danh mục các chữ viết tắt tiếng nước ngoài

Chữ viết tắt Chữ gốc - nghĩa

ACTH Adrenocorticotropic Hormone

ALT Alanine transaminase

APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation - Bảng điểm đánh giá độ

nặng của bệnh lý cấp và mãn tính.

APLS Advanced Pediatric Life Support - Hồi sức nâng cao

ARDS Acute respiratory distress syndrome - Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp

ATP Adenosin triphosphat

BE Base Excess - Kiềm dư

CARS Compensatory anti - inflammatory response syndrome - Hội chứng kháng

viêm bù trừ

CRH Corticotropin - releasing hormone

CRP C - reactive protein - Protein phản ứng C

CRT Capilary refill time - thời gian phục hồi màu da

CRRT Continuous Renal Replacement Therapies - Điều trị thay thế thận liên tục

CVP Central venous pressure – áp lực tĩnh mạch trung tâm

CVVH Continuous Veno - Venous Hemofiltration - Lọc máu liên tục tĩnh mạch￾tĩnh mạch

DIC Disseminated Intravascular Coagulation - Đông máu nội mạch lan tỏa

DNA Acid Deoxyribo Nucleic

ECMO Extracorporeal Membrane Oxygenation - Cung cấp oxy qua màng ngoài cơ

thể

FiO2 Fraction of Inspired Oxygen - Thành phần oxy của khí hít vào

GEE Generalized Estimating Equations

Hct Hematocrite - Dung tích hồng cầu

Hb Hemoglobin - Huyết sắc tố

HMGB1 High Mobility Group Box-1 - Protein nhóm chuyển động nhanh

Ig Immunoglobulin

IL Interleukin

INF Interferon

INR International Normalized Ratio - Chỉ số bình thường hóa quốc tế

IPSCC International Pediatrics Sepsis Consensus Conference - Hội nghị Quốc tế

thống nhất về nhiễm khuẩn huyết trẻ em

IVIG Intravenous Immunoglobulin - immunoglobulin truyền tĩnh mạch

LPS LipoPolySaccharides

M-CSF Monocyte Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích thích dòng bạch cầu

đơn nhân

M Mean - Trị số trung bình

MDF Myocardiac depressant factor - Yếu tố ức chế cơ tim

NO Nitric oxide

PAF Platelet Activation Factor - Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu

PAI-1 Plasminogen active inhibitor 1 - Chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1

PaCO 2 Partial Pressure of Carbon dioxide in Arterial blood - Phân áp CO2 trong

máu động mạch

PaO2 Partial Pressure of Oxygen in Arterial blood - Phân áp O2 trong máu động

mạch

PCR Polymerase chain reaction - Phản ứng khuếch đại chuổi gen

PRISM Pediatric Risk of Mortality Score - Thang điểm nguy cơ tử vong ở trẻ

PSI Physiologic Stability Index - Chỉ số ổn định sinh lý

ROC Receiver Operating Characteristic - Diện tích dưới đường cong

SaO2 Saturation of arterial oxygen - Độ bão hòa oxy máu động mạch

SD Standard deviation - Độ lệch chuẩn

SpO2 Saturation of Pulse oxygen - Độ bão hòa oxy máu đo qua da

SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome- Hội chứng đáp ứng viêm hệ

thống

STNFR Solute tumor necrosis factor receptor - Thụ thể hòa tan của TNF

TF Tissue factor - Yếu tố mô

TLR4 Toll Like receptor 4 - Thụ thể Toll like 4

TNF- Tumor Nercosis Factor - alpha - Yếu tố hoại tử u alpha

TCK Temp de cephalin kaolin - Thời gian cephalin kaolin

TQ Temp de Quick - Thời gian Quick

DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC SƠ ĐỒ, CÁC HÌNH

Danh mục các bảng

Bảng Tên bảng Trang

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn về nhịp tim, nhịp thở, HA tâm thu và bạch cầu theo tuổi 6

Bảng 1.2 Một số nghiên cứu cytokin trong NKH về độ nặng của bệnh 24

Bảng 1.3 Tóm tắt các thử nghiệm điều trị dựa trên TNF- 36

Bảng 1.4 Tóm tắt các thử nghiệm dùng kháng thụ thể IL-1β 37

Bảng 3.1 Tỷ lệ RLCN cơ quan 49

Bảng 3.2 Tỷ lệ RLCN đa cơ quan 49

Bảng 3.3 Đặc điểm dịch tễ học và tử vong 50

Bảng 3.4 Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân tại thời điểm chẩn đoán 50

Bảng 3.5 Biểu hiện lâm sàng của sốc lúc chẩn đoán 51

Bảng 3.6 RLCN cơ quan và tử vong 52

Bảng 3.7 Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong tại thời điểm T0 53

Bảng 3.8 Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong vào thời điểm T6 53

Bảng 3.9 Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong vào thời điểm T24 53

Bảng 3.10 Liên quan RLCN đa cơ quan và tử vong tại thời điểm chẩn đoán 54

Bảng 3.11 Giá trị tiên lượng tử vong theo thang điểm PRISM 55

Bảng 3.12 Một số trị số huyết học và tử vong tại T0 56

Bảng 3.13 Một số trị số sinh hóa máu và tiên lượng. 57

Bảng 3.14 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến tử vong 57

Bảng 3.15 Diễn tiến lactate máu theo thời gian của nhóm sống và tử 58

Bảng 3.16 Lactate máu tại các thời điểm với tử vong 58

Bảng 3.17 Khảo sát giá trị phân cách của lactate máu tại các thời điểm với tử vong 58

Bảng 3.18 Nồng độ cytokin và cortisol trong máu tại các thời điểm nghiên cứu 59

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T0 60

Bảng 3.20. Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T0 61

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN 6 cơ quan tại T0 61

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T6 62

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T6 62

Bảng 3.24 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 3 cơ quan tại T6 63

Bảng 3.25 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T24 63

Bảng 3.26 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T24 64

Bảng 3.27 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN 6 cơ quan tại T24 64

Bảng 3.28 Phân tích mối liên quan giữa cortisol với RLCN các cơ quan 64

Bảng 3.29 Liên quan nồng độ cytokin, cortisol tại các thời điểm với tử vong 65

Bảng 3.30 Phân tích mối liên quan giữa cortisol với tử vong 66

Bảng 3.31 Phân tích thay đổi nồng độ IL-1β theo thời gian giữa nhóm tử và sống. 66

Bảng 3.32 Phân tích thay đổi nồng độ IL-6 theo thời gian giữa nhóm tử và sống 67

Bảng 3.33 Phân tích thay đổi nồng độ IL-10 theo thời gian giữa nhóm tử và sống. 67

Bảng 3.34 Phân tích thay đổi nồng độ TNF- theo thời gian giữa nhóm tử và sống. 68

Bảng 3.35 Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T0 69

Bảng 3.36 Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T6 70

Bảng 3.37 Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T24 71

Danh mục các sơ đồ

Tên sơ đồ - biểu đồ Trang

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt sinh lý bệnh của SNK 14

Sơ đồ 1.2 Liên quan giữa gây viêm và kháng viêm trong NKH 24

Sơ đồ 1.3 Lưu đồ chẩn đoán và điều trị suy thượng thận trong SNK 31

Sơ đồ 1.4 Lưu đồ xử trí bệnh nhi SNK khuyến cáo của IPSCC-2008 39

Sơ đồ 2.1 Lưu đồ nghiên cứu 46

Sơ đồ 4.1 Hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận và tương tác với tình

trạng viêm

99

Sơ đồ 4.2 Điều hòa tổng hợp IL-10 bởi nội độc tố và TNF- 102

Sơ đồ 4.3 Diễn tiến của gây viêm và kháng viêm trong NKH 105

Danh mục các hình

Tên hình Trang

Hình 1.1. Thay đổi nồng độ IL-6 trong NKH do não mô cầu 20

Hình 3.1. Tỷ lệ tử vong 48

Hình 3.2. Thang điểm PRISM ở nhóm sống và tử vong 54

Hình 3.3. Diện tích dưới đường cong ROC của điểm PRISM 55

Hình 3.4. Diện tích dưới đường cong ROC của lactate máu 59

Hình 3.5. Thay đổi nồng độ IL-1β 66

Hình 3.6. Thay đổi nồng độ IL-6 67

Hình 3.7. Thay đổi nồng độ IL-10 68

Hình 3.8. Thay đổi nồng độ TNF- 68

Hình 4.1. Thay đổi lactate máu giữa nhóm tử và nhóm sống 77

Hình 4.2. Diễn tiến của một số cytokin và cortisol máu sau tiêm nội độc tố 83

Hình 4.3. Thay đổi nồng độ TNF- trong nghiên cứu của Florence Riches 87

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là một hội chứng lâm sàng thường gặp tại khoa hồi

sức- cấp cứu nhi. Theo Jerry J. Zimmerman hội chứng này chiếm 63% trẻ nhiễm

khuẩn nhập khoa hồi sức [210]. Nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ trẻ SNK còn

cao. Tại bệnh viện Nhi đồng (BVNĐ) 1 năm 1991-1992, tỷ lệ SNK là 32,1% [31];

năm 2003-2005 tỷ lệ SNK là 53,27% [21]. Năm 2000-2003, tại BVNĐ 2 tỷ lệ SNK

là 13,5% [7]. Theo Paul E. Marik tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết (NKH) và SNK trong

những năm gần đây còn tăng cao; do những tiến bộ trong công tác hồi sức, nhiều

can thiệp được tiến hành hơn làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn [127].

Tỷ lệ tử vong do SNK ở các nước phát triển thập niên 1980 - 1990 trên 50%

và giảm còn 20-30% trong những năm cuối thế kỷ 20 [210]. Theo Martha C. Kutko

tỷ lệ tử vong của trẻ SNK có suy đa cơ quan là 18,6% trong khi không có trẻ NKH

nào tử vong nếu không suy đa cơ quan [116]. Nghiên cứu gần đây tại một số bệnh

viện nhi trong nước cũng cho thấy tử vong do SNK còn rất cao. Năm 2000-2003 tại

BVNĐ 2 tỷ lệ tử vong là 86,5% [7]. Năm 2003-2005 tại BVNĐ 1 tỷ lệ tử vong là

49% [21]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTƯ) năm 2004 tỷ lệ tử vong là

81,6% [2]. Theo Vũ Văn Đính tử vong do NKH và SNK là 20-50% và khi có suy đa

cơ quan là 80-85% [5].

Chẩn đoán sớm, hồi sức tích cực, kháng sinh thích hợp làm giảm tử vong

trong SNK. Tuy vậy, thực tế lâm sàng cho thấy chẩn đoán và xử trí SNK là một quá

trình khó khăn và phức tạp. Việc nhận biết các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng

liên quan đến giai đoạn bệnh, có ý nghĩa tiên lượng rất quan trọng nhằm giúp bác sĩ

có những can thiệp kịp thời để cứu sống bệnh nhi. Nhưng đến nay vẫn chưa có yếu

tố nào có khả năng tiên lượng chắc chắn.

Cytokin là các chất trung gian điều hòa tình trạng viêm trong NKH, chúng có

vai trò quan trọng trong NKH và SNK. Nồng độ của các cytokin có thể giúp tiên

lượng mức độ nặng, tử vong của bệnh. Các nghiên cứu cytokin trong NKH và SNK

được thực hiện nhiều ở người lớn và phần lớn ở các nước đã phát triển.

2

Đầu thế kỷ 21 có vài nghiên cứu về cytokin trong NKH ở Việt Nam. Tại

bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2005, Phan Thị Huệ nghiên cứu giá trị của IL-6 và

CRP trong chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, tác giả nhận thấy phối hợp IL-6 và

CRP làm tăng khả năng chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm [8]. Năm 2005-2006,

tại Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR), Phạm Thị Ngọc Thảo khảo sát nồng độ một số

cytokin trên 49 bệnh nhân NKH, cho thấy có sự liên quan giữa nồng độ TNF- , IL￾1, IL-10 với các thể bệnh của NKH, không có mối liên quan giữa IL-6, IL-8 với

mức độ nặng của bệnh, không có liên quan giữa TNF- , IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 với

tiên lượng bệnh [24]. Trong nghiên cứu cắt ngang tại BVNĐ 1 năm 2003-2005 trên

trẻ NKH, Bùi Quốc Thắng cho thấy không dựa vào TNF- để tiên lượng sốc, rối

loạn chức năng (RLCN) đa cơ quan và tử vong ; trong khi IL-6 có thể giúp tiên

lượng sốc, rối loạn chức năng cơ quan và tử vong [21]. Các nghiên cứu trên thực

hiện đo cytokin tại một thời điểm. Trong khi đó, một số tác giả nhận thấy theo dõi

sự thay đổi của cytokin là chỉ số tốt hơn tại một thời điểm hay nồng độ đỉnh trong

máu để tiên lượng [186].

Điều trị bằng steroid trong SNK đã và đang được nghiên cứu, được ứng dụng

điều trị rất nhiều nhưng đến nay vẫn chưa có thống nhất. Steroid có thể làm giảm

viêm do giảm cytokin, giảm kết dính và tổng hợp thụ thể, điều hòa biểu hiện các thụ

thể. Trong SNK, steroid ảnh hưởng trên rối loạn đông máu, huyết động và cả chết tế

bào theo chương trình. Chưa có nghiên cứu nào về định lượng cortisol máu trong

SNK ở trẻ em tại Việt Nam. Do vậy, nhằm hiểu biết thêm về bệnh sinh của SNK, về

tình trạng cortisol máu và liên quan của cortisol với các cytokin quan trọng trong

SNK ở trẻ em, chúng tôi tiến hành đo cortisol cùng với một số cytokin khác.

Nghiên cứu về cytokin trong SNK là một vấn đề mới, phức tạp về mặt sinh

học, trong điều kiện nước ta thì chưa được thực hiện nhiều do đòi hỏi máy móc và

chi phí cao. Chưa có nghiên cứu nào về vai trò của cytokin trong SNK ở trẻ em. Vì

vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu một số cytokin quan trọng trong SNK và

cortisol máu trong bệnh lý này với các mục tiêu như sau.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Xác định tỷ lệ rối loạn chức năng đa cơ quan, tỷ lệ tử vong và một số yếu tố lâm

sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử vong ở trẻ sốc nhiễm khuẩn.

2. Xác định mối liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu tại thời

điểm 0, 6 và 24 giờ sau chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn với tử vong và rối loạn chức

năng đa cơ quan

3. Xác định mối liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu.

4

Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Sơ lƣợc lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin

Thuật ngữ sốc được đặt tên vào thập niên 1740 và được Woolcome, Hunter

và Latta mô tả lâm sàng vào cuối thế kỷ thế 17 [125]. Đến cuối thế kỷ 18 SNK được

biết đến qua tình trạng nhiễm khuẩn sau vết thương của các binh sĩ trong chiến

tranh Mỹ - Tây Ban Nha (năm 1889). Đầu thế kỷ 19 SNK phát triển mạnh với việc

phát hiện nội độc tố của Richard Pfeiffer [79], [125]. Các nghiên cứu liên quan giữa

SNK với cung lượng tim, kháng lực mạch máu phát triển trong những năm giữa thế

kỷ 19 [79]. Năm 1989, Bone đưa ra khái niệm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và

ghi nhận các giai đoạn phát triển từ nhiễm khuẩn đến SNK. Từ năm 1991 đến nay,

các hội hồi sức và các chuyên gia hồi sức trên thế giới đã đi đến thống nhất về tiêu

chuẩn chẩn đoán cho trẻ em và người lớn, các hướng dẫn, lưu đồ điều trị được cập

nhật, thống nhất vào năm 2002, 2004, 2006, 2007, 2009 của các hội hồi sức nhằm

giúp thống nhất chẩn đoán, điều trị và nghiên cứu [51], [68], [69], [83], [145].

Nghiên cứu sớm nhất về cytokin bởi Lewis và Rich; hai tác giả này ghi nhận

tình trạng ức chế đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính qua trung gian kháng

nguyên vào năm 1932. Năm 1957, interferon được phát hiện bởi Isaacs và

Lindenmann từ nguyên bào sợi bị nhiễm vi rút. Thập niên 1970 và 1980 lĩnh vực

cytokin phát triển mạnh. Cohen là người đặt tên cytokin. Các cytokin quan trọng

được phát hiện trong thời gian trên: interleukin-1 (IL-1) năm 1971 bởi Gery, TNF

năm 1975 bởi Carswell, IL-6 năm 1984 bởi Weissenbach. IL-1 và TNF là các chất

gây viêm có vai trò chính trong SNK [71], [79], [186]. Rất nhiều nghiên cứu lâm

sàng và thực nghiệm từ đó đến nay nhằm phát hiện các cytokin khác trong NKH và

SNK cũng như vai trò của các chất này trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.

1.2. Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nƣớc và trên thế giới

Trước năm 2000, có nhiều nghiên cứu về NKH, tuy nhiên có rất ít nghiên

cứu về SNK. SNK chỉ được mô tả một phần trong các nghiên cứu NKH ở người lớn

cũng như ở trẻ em.