Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg (dh)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ

KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC

MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC

DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI

CLARITHROMYCIN 500 MG

Cần Thơ, năm 2017

Sinh viên thực hiện

DƯƠNG MINH CHIẾN

MSSV: 12D720401197

LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cán bộ hướng dẫn

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ

KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC

MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC

DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI

CLARITHROMYCIN 500 MG

Cần Thơ, năm 2017

Sinh viên thực hiện

DƯƠNG MINH CHIẾN

MSSV: 12D720401197

LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cán bộ hướng dẫn

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

i

LỜI CẢM ƠN

Em xin kính gửi lời biết ơn sâu sắc đến Cô DS.CKI. Trầm Hạnh Dung đã tận tình

hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và nhiệt tình góp ý để em hoàn thành

khóa luận này.

Em xin chân thành cảm ơn Thầy DS.CKII. Nguyễn Văn Ảnh và Cô Nguyễn Thị

Tốt đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để em được công tác tại xưởng sản

xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam.

Em rất cảm ơn Cô Phạm Thị Kim Oanh, Chị Lê Trần Anh Tú, Chị Lý Thanh Mai,

Chị Trịnh Thị Thùy Phương, Anh Huỳnh Văn Phi và tất cả các anh chị em trong

xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam đã hết lòng giúp đỡ,

hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu trong thời gian vừa qua.

Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Bào chế - Công nghiệp dược, bộ môn

Hóa phân tích - Kiểm nghiệm đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu này.

Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các bạn lớp Đại học Dược 7C đã động viên,

khuyến khích để Chiến hoàn thành nghiên cứu này.

Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ đã luôn ở bên con mỗi khi con vấp ngã, là chỗ

dựa tinh thần - vật chất và là nguồn động viên lớn nhất để con hoàn thành luận văn

này.

Em xin chân thành cảm ơn !!!

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …

Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến

ii

LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em. Các số liệu, kết quả nêu

trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình

nghiên cứu nào khác.

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …

Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến

iii

TÓM TẮT

Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới

làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trong đó thuốc nổi là dạng thuốc với nhiều ưu điểm

như tăng cường tác dụng tại chỗ, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, tăng

cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính vì thế đề tài được thực hiện nhằm

nghiên cứu một dạng bào chế mới giúp giảm liều dùng, số lần dùng thuốc trong ngày

cho bệnh nhân bị viêm loét dạ dày - tá tràng do xoắn khuẩn Helicobacter pylori gây ra

và để hạn chế tác dụng phụ, độc tính của thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị. Đề tài

được thực hiện với các mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng

clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis, thiết kế công thức cơ bản cho

viên nén nổi clarithromycin 500 mg.

Đầu tiên đề tài xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất

clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis gồm các chỉ tiêu như: Tính đặc

hiệu, khoảng tuyến tính, độ đúng và độ chính xác để đánh giá việc thẩm định quy trình

định lượng. Bước tiếp theo đề tài tiến hành thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi

clarithromycin 500 mg bằng cách khảo sát tỷ lệ các loại tá dược như: Tá dược tạo

khung matrix, tá dược tạo khí, tá dược dập thẳng để đánh giá các chỉ tiêu tiềm thời nổi,

thời gian nổi và tính nguyên vẹn của viên để từ đó xây dựng công thức cho viên

Placebo. Khi đã khảo sát tá dược và bào chế được viên Placebo đề tài tiến hành phối

hợp dược chất để dập viên, sau đó kiểm nghiệm bán thành phẩm trước khi dập viên (tỷ

trọng biểu kiến, độ trơn chảy của bột) và kiểm tra thành phẩm sau khi dập viên (hình

thức cảm quan, định tính, định lượng, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn,

tiềm thời nổi, thời gian nổi và độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8

giờ và 12 giờ). Từ kết quả kiểm nghiệm chọn ra công thức đạt các yêu cầu làm công

thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg.

Qua quá trình khảo sát xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất

clarithromycin thì đề tài đã đạt các chỉ tiêu đề ra về tính đặc hiệu (Atrang/Agiadinh = 1,24

% < 2 %), khoảng tuyến tính (R2 = 0,99786), độ đúng (tỷ lệ phục hồi tìm được nằm

trong khoảng 98 % - 102 %) và độ chính xác (RSD = 1,715 % < 2 %). Đối với giai

đoạn thiết kế công thức: Sau khi khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài dựa

vào thời gian tiềm thời nổi (dưới 180 giây), thời gian nổi (trên 8 giờ) và tính nguyên

vẹn của viên (viên không được rã vụn) để chọn ra tỷ lệ các loại tá dược phù hợp. Đề

tài tiếp tục phối hợp giữa tá dược với hoạt chất và tiến hành thiết kế công thức bằng

phần mềm Design - Expert. Kết quả công thức đã thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA là 50 %,

hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với 3 mức 8 %, 15 %, 20 %, tỷ lệ

natribicarbonat là 10 %, acid citric với 3 mức 2 %, 5 %, 7 %. Lượng Avicel sẽ được

điều chỉnh để phù hợp với sự thay đổi tỷ lệ các tá dược khác. Tỷ lệ tá dược trơn bóng

iv

vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu. Tiến hành bào chế các viên từ 9 công thức đã

được thiết kế, sau đó kiểm tra bán thành phẩm và thành phẩm, đề tài đã chọn ra được

một công thức cơ bản đạt được các chỉ tiêu đã đề ra. Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn

hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric 7 %, avicel pH 102 11,77 %,

magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 %. Với kết quả kiểm nghiệm

bán thành phẩm (độ ẩm của bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o

)

và thành phẩm đạt các yêu cầu về hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề

mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng về khối lượng: Không có viên nào có

khối lượng lệch quá 5 % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis của

mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất

clarithromycin là 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây;

TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 1 giờ là 7,63 %, sau 2 giờ là 14,60 %, sau 4 giờ là 40,41

%, sau 8 giờ là 90,99 %, sau 12 giờ là 98,15 %.

Sau quá trình thực hiện « Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên

nén nổi clarithromycin 500 mg » rút ra kết luận như sau: Xây dựng và thẩm định thành

công quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis;

thiết kế công thức cơ bản và bào chế thành công viên nén nổi clarithromycin 500 mg;

xây dựng được một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cơ bản bán thành phẩm và thành phẩm

viên nén nổi clarithromycin 500 mg.

v

MỤC LỤC

Trang

LỜI CẢM ƠN...................................................................................................................i

LỜI CAM ĐOAN............................................................................................................ii

TÓM TẮT...................................................................................................................... iii

MỤC LỤC ..................................................................................................................... v

DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... vii

DANH MỤC HÌNH ..................................................................................................... ix

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT ........................................................................ x

CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU...................................................................................................1

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3

2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng ........................................................................3

2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT......................................................................................3

2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT ..........................................................................3

2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori ...........................................3

2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi..................................................................................................3

2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày .................................................................3

2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày.............................................................4

2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày..............................................................9

2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày .................................9

2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin ...........................................................................10

2.3.1 Tính chất hóa học .................................................................................................10

2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA.......................................................................11

2.4 Tổng quan về tá dược ......................................................................................................12

2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD..............................................................................12

2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD ...................................................... 13

2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg....13

2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày ................15

2.5 Tổng quan về thiết kế công thức......................................................................................16

2.5.1 Khái niệm .............................................................................................................16

2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức ..........................................................................16

2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới ..........................................17

2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam........................................................17

2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới.......................................................17

CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...........................................................19

3.1 Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................................19

3.1.1 Đối tượng nghiên cứu...........................................................................................19

vi

3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu............................................................................................19

3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ................................................................................................19

3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................................19

3.2 Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị............................................................................20

3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất...........................................................................................20

3.2.2 Trang thiết bị ........................................................................................................21

3.3 Phương pháp nghiên cứu..................................................................................................21

3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ

UV - Vis.........................................................................................................................21

3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg ............................................24

3.3.3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho

các viên nén nổi CLA 500 mg cơ bản ..........................................................................30

CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................34

4.1 Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang

phổ UV - Vis ...........................................................................................................................34

4.1.1 Tính đặc hiệu ........................................................................................................35

4.1.2 Khoảng tuyến tính ................................................................................................36

4.1.3 Độ chính xác ………………………………………………………………………... 36

4.1.4 Độ đúng ................................................................................................................37

4.2 Kết quả thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg cơ bản .............................38

4.2.1 Kết quả nghiên cứu bào chế viên Placebo............................................................38

4.2.2 Kết quả xác định công thức cơ bản ......................................................................43

4.3 Kết quả thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của các công

thức cơ bản ....................................................................................................................45

CHƯƠNG 5. THẢO LUẬN..........................................................................................57

5.1 Về mặt xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang

phổ UV - Vis ...........................................................................................................................57

5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg ..........................................58

5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế...............................................58

5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế …………….............………...…………..……. 62

5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm

VNN CLA 500 mg cơ bản......................................................................................................63

5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm .......................................................... 63

5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm ................................................................. 64

KẾT LUẬN ................................................................................................................. 65

ĐỀ NGHỊ ..................................................................................................................... 66

TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 67

vii

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 2.1. Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng ................................................14

Bảng 3.1. Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng ...............................................20

Bảng 3.2. Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng......................................................21

Bảng 3.3. Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng .................................................22

Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn …………………………………………… 23

Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn........................................................24

Bảng 3.6. Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo ......................................25

Bảng 3.7. Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel....................................26

Bảng 3.8. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M và acid citric ............27

Bảng 3.9. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M và acid citric ..........27

Bảng 3.10. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC 615 và acid citric ............28

Bảng 3.11. Thành phần công thức khảo sát sự phối hợp tá dược HPMC .....................28

Bảng 3.12. Các công thức cơ bản VNN CLA được thiết kế .........................................29

Bảng 3.13. Yêu cầu phần trăm giải phóng hoạt chất của VNN CLA 500mg ...............32

Bảng 4.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA .......................................................34

Bảng 4.2. Kết quả khảo sát sự ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian...................34

Bảng 4.3. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 762 nm ………………………. 35

Bảng 4.4. Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 762 nm .........................36

Bảng 4.5. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng VNN CLA...............36

Bảng 4.6. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng VNN CLA ...............37

Bảng 4.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel ..................................38

Bảng 4.8. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M và acid citric........................39

Bảng 4.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M và acid citric......................40

Bảng 4.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC 615 và acid citric ........................41

Bảng 4.11. Kết quả khảo sát sự phối hợp của HPMC K4M và HPMC K15M.............42

Bảng 4.12. Các công thức được thiết kế và kết quả các thông số cơ bản .....................43

Bảng 4.13. Thành phần công thức cơ bản cho 1 viên CLA 500 mg .............................44

Bảng 4.14. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản .................45

Bảng 4.15. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 1....46

Bảng 4.16. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 2 ....47

Bảng 4.17. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 3 ....48

Bảng 4.18. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 4 ....49

Bảng 4.19. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 5 ....50

Bảng 4.20. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 6 ....51

Bảng 4.21. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 7 ....52

viii

Bảng 4.22. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 8 ....53

Bảng 4.23. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 9 ....54