Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Tên đề tài luận án: “Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá

trị tiên lượng của một số cytokin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng”.

Chuyên ngành: Hồi sức cấp cứu Mã số: 62.72.31.01

Họ và tên nghiên cứu sinh: Phạm Thị Ngọc Thảo

Họ và tên cán bộ hướng dẫn: GS.TS. Đặng Vạn Phước

Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

TP.HCM, ngày 12 / 09/ 2011

Người cam đoan

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN Trang

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................... 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3

1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết......................................................... 3

1.1.1. Định nghĩa ................................................................................ 3

1.1.2. Dịch tễ học................................................................................ 8

1.1.3. Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin...... 9

1.1.4. Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong nhiễm khuẩn huyết14

1.2. Tiên lượng bệnh nhân NKH và vai trò của các cytokin ................. 21

1.2.1. Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng ....... 22

1.2.2. Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên lượng 25

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 34

2.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................... 34

2.1.1. Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu ............................. 34

2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh ............................................................. 34

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................. 34

2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................... 35

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................ 35

2.2.2. Phương pháp tính cỡ mẫu ....................................................... 35

2.2.3. Tiến hành nghiên cứu ............................................................. 35

2.2.4. Phương tiện nghiên cứu .......................................................... 43

2.2.5. Xử lý số liệu ........................................................................... 44

2.2.6. Vấn đề y đức........................................................................... 45

2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................... 46

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 47

3.1. Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng 47

3.1.1. Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng.................... 48

3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng.................. 54

3.1.3. Giá trị của các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong tiên lượng tử

vong bệnh nhân NKH nặng .................................................................. 58

3.2. Giá trị của một số cytokin trợ viêm và kháng viêm (TNFα, IL-6, IL￾10) trong tiên lượng bệnh nhân NKH nặng.................................... 62

3.2.1. Biến đổi nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân NKH nặng....... 62

3.2.2. Giá trị của một số cytokin trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

NKH nặng ............................................................................................ 64

3.2.3. Liên quan giữa nồng độ các cytokin với độ nặng của bệnh và số

cơ quan RLCN ..................................................................................... 70

3.3. Mô hình tiên đoán tử vong ............................................................ 72

Chương 4 BÀN LUẬN .............................................................................. 75

4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng..................................................................................... 75

4.1.1. Đặc điểm về lâm sàng ............................................................. 75

4.1.2. Đặc điểm về cận lâm sàng:...................................................... 81

4.2. Giá trị tiên lượng của các cytokin TNF-, IL-6 và IL-10 ở bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ....................................................... 91

KẾT LUẬN............................................................................................... 105

KIẾN NGHỊ.............................................................................................. 107

DANH MỤC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU

Phụ lục 2: BẢNG ĐIỀM SOFA VÀ APACHE II

Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT

NGÕ VÀO TỪ ĐƯỜNG TIÊU HÓA THEO HỘI NGHỊ ĐỒNG THUẬN

QUỐC TẾ

Phụ lục 4: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACCP/SCCM (American College of Chest

Physicians/Society of Critical Care Medicine)

Hội các Thầy thuốc lồng ngực Hoa Kỳ/Hiệp hội

Hồi sức Hoa Kỳ

ALI (Acute lung injury) Tổn thương phổi cấp

aPTT (Activated partial thromboplastin time) Thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin

APACHE (Acute Physiology and Chronic Health

Evaluation)

Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn

tính

ARDS (Acute respiratory distress syndrome) Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển

AUC (Area Under the ROC Curve) Diện tích dưới đường cong

BUN (Blood urea nitrogen) Nồng độ nitrogen (trong urê) trong máu

Bilirubin TP

TT

GT

Nồng độ bilirubin máu toàn phần

trực tiếp

gián tiếp

CI (Confident Interval) Khoảng tin cậy

CRP C – reactive protein

FiO2 (Fraction of inspired oxygen concentration) Phân suất oxy trong khí hít vào

HA Huyết áp động mạch

Hb (Hemoglobin) Nồng độ huyết sắc tố

Hct (Hematocrit) Dung tích hồng cầu

HCĐƯVHT Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

HSCC/ SSĐB Khoa Hồi sức cấp cứu/săn sóc đặc biệt

IL Interleukin

INR International Normalized Ratio Tỉ số chuẩn hóa quốc tế

LODS (The Logistic Organ Dysfunction System) Thang điểm RLCN cơ quan

LPS Lipopolysaccharides

MPM (Mortality Probability Models) Mô hình tiên đoán tử vong

MODS (Multiple organ dysfunction syndrome) Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan

NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer

of activated B cells)

Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế

bào B

NKH Nhiễm khuẩn huyết

PaCO2 Phân áp CO2 máu động mạch

PaO2 Phân áp O2 máu động mạch

PCT Procalcitonin

PT (Prothrombin time) Thời gian prothrombin

RLCN Rối loạn chức năng

RLCNĐCQ Rối loạn chức năng đa cơ quan

ROC (The receiver operating characteristic ) Đường cong tiên đoán

SAPS (Simplified Acute Physiology Score II) Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa

Sensitivity Độ nhạy

1 – Specificity 1 - Độ đặc hiệu

SIRS (Systemic Inflammatory Response syndrome) Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

SNK Sốc nhiễm khuẩn

SOFA (Sequential organ failure assessment

score)

Thang điểm lượng giá suy cơ quan theo thời

gian

SSC (Surviving Sepsis Campaign) Chiến dịch kiểm soát nhiễm khuẩn huyết

TCK (Cephalin Kaolin time) Thời gian Cephalin Kaolin

Th1 (T Helper 1) Tế bào T giúp đỡ 1

Th2 (T Helper 2) Tế bào T giúp đỡ 2

TNF (Tumor Necrosis Factor) Yếu tố hoại tử u

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM. ............. 5

Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) ......................................................... 6

Bảng 2.1 - Tiêu chuẩn rối loạn chức năng cơ quan theo Knaus .................... 39

Bảng 3.1 - Đặc điểm chung của bệnh nhân vào nghiên cứu.......................... 47

Bảng 3.2 - Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng .......... 48

Bảng 3.3 - Tỷ lệ bệnh nhân vào nghiên cứu có tiền căn bệnh lý ................... 48

Bảng 3.4 - Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong của bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng ......................................................................................... 52

Bảng 3.5 - Nguy cơ tử vong theo từng cơ quan bị RLCN ............................. 53

Bảng 3.6 - Đặc điểm về xét nghiệm huyết học ............................................. 54

Bảng 3.7 - Đặc điểm của các xét nghiệm sinh hóa máu ................................ 54

Bảng 3.8 - Đặc điểm về xét nghiệm khí máu động mạch.............................. 55

Bảng 3.9 - Các yếu tố cận lâm sàng ảnh hưởng đến tử vong ở bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng............................................................................... 57

Bảng 3.10 - Diện tích dưới đường cong của thang điểm APACHE II, SOFA

và số cơ quan RLCN trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH................... 59

Bảng 3.11 - Nồng độ TNF-, IL-6 và IL-10 tại các thời điểm T0, T2, T4, T24 62

Bảng 3.12 - So sánh nồng độ TNF-, IL-6, IL-10 tại các thời điểm, giữa hai

nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong.......................... 63

Bảng 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên

lượng tử vong trên bệnh nhân NKH ............................................................. 69

Bảng 3.14 - Tương quan giữa nồng độ các cytokin và điểm APACHE II..... 70

Bảng 3.15 - Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong

tiên đoán tử vong.......................................................................................... 73

Bảng 3.16 - Phân tích hồi quy tương quan logistic APACHE II và IL6 thời

điểm T24 ....................................................................................................... 74

Bảng 4.1 - Giá trị của điểm APACHE II trong tiên lượng tử vong ............... 76

Bảng 4.2 - Giá trị của điểm SOFA trong tiên lượng tử vong......................... 77

Bảng 4.3 - Tỷ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị rối loạn chức năng ......... 87

Bảng 4.4 - Tỷ lệ (%) các cơ quan bị rối loạn chức năng ............................... 88

Bảng 4.5 - Tỷ lệ tử vong (%) theo hệ/ cơ quan bị rối loạn chức năng ........... 89

Bảng 4.6 - Diện tích dưới đường cong của IL-6 thời điểm T24 trong tiên lượng

tử vong qua một số nghiên cứu..................................................................... 98

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn .............................. 10

Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết...................................... 12

Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đông trong nhiễm khuẩn huyết .............................. 14

Hình 1.4 - Động học cytokin sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố ....... 17

Hình 1.5 - Quá trình động học của đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết . 20

Hình 1.6 - Mối liên quan giữa tỉ lệ tử vong và điểm APACHE II ................. 24

Hình 1.7 - So sánh nồng độ Cytokin và LPS của bệnh nhân có và không

nhiễm khuẩn huyết ....................................................................................... 27

Hình 1.8 - Tiến triển theo thời gian của nổng độ TNF-α và IL-6 ở bệnh nhân

tử vong và còn sống ..................................................................................... 28

Hình 1.9 - Phân tích dưới nhóm của tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử

vong và còn sống.......................................................................................... 29

Hình 1.10 - Nồng độ trung bình các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 ở những bệnh

nhân viêm phổi cộng đồng ........................................................................... 31

Hình 2.1 - Máy Evidence©

, hãng Randox của Anh - Đo cytokin theo phương

pháp biochip array........................................................................................ 44

Hình 2.2 - Sơ đồ nghiên cứu......................................................................... 46

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 - Tỉ lệ RLCN và tử vong theo từng cơ quan ở bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng ......................................................................................... 49

Biểu đồ 3.2 - Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị RLCN...... 50

Biểu đồ 3.3 - Tỷ lệ mắc và tử vong theo ngõ vào nhiễm khuẩn .................... 51

Biểu đồ 3.4 - Kết quả cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng .......... 56

Biểu đồ 3.5 - Đường cong ROC của các thang điểm và số cơ quan bị RLCN

trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng....................... 58

Biểu đồ 3.6 - Tử vong theo điểm APACHE II, SOFA, số cơ quan RLCN .... 59

Biểu đồ 3.7 - Đường cong ROC của CRP và PCT trong tiên lượng tử vong

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.............................................................. 60

Biểu đồ 3.8 - Đường cong ROC của các yếu tố cận lâm sàng trong tiên lượng

tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng................................................. 61

Biểu đồ 3.9 - Nồng độ IL-6 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng............................................................................... 64

Biểu đồ 3.10 - Nồng độ IL-10 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng............................................................................... 65

Biểu đồ 3.11 - Tỷ lệ IL-10/TNF- giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ...................................................................... 66

Biểu đồ 3.12 - Tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0 trong

tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng................................ 67

Biểu đồ 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên

lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng....................................... 68

Biểu đồ 3.14 - Tương quan giữa IL-6 giờ 24 và APACHE II........................ 70

Biểu đồ 3.15 - Nồng độ cytokin thời điểm T24 theo số cơ quan RLCN ......... 71

Biểu đồ 3.16 - Tương quan giữa nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ và số cơ

quan bị RLCN .............................................................................................. 72

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở

bệnh nhân khoa Hồi sức cấp cứu (HSCC) dù được điều trị với kháng sinh và

các liệu pháp hồi sức hiện đại [22], [58], [91]. Cơ chế bệnh sinh của NKH là

một chuỗi phức tạp các đáp ứng viêm và kháng viêm, các phản ứng dịch thể

và tế bào, các bất thường về tuần hoàn... Trong đó, sự tác động qua lại giữa

các chất trung gian trợ viêm và kháng viêm có thể được xem như là một cuộc

đấu tranh giữa hai mặt đối lập, giữa một bên là tác nhân gây bệnh và một bên

là đáp ứng bảo vệ của ký chủ [31].

Diễn tiến từ NKH trở thành NKH nặng, sốc nhiễm khuẩn, sốc không

hồi phục, suy đa cơ quan và tử vong nhiều khi tiến triển rất nhanh. Khi bệnh

đã tiến triển thành sốc ở giai đoạn trễ và suy đa cơ quan thì việc hồi sức trở

nên kém hiệu quả. Chính vì vậy, công tác chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân

trong giai đoạn sớm đóng vai trò rất quan trọng, không chỉ giúp phát hiện và

điều trị kịp thời NKH trong giai đoạn “giờ vàng”, mà còn giúp giảm tỉ lệ tử

vong, rút ngắn thời gian nằm viện của bệnh nhân.

Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của NKH rất khó

khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và không hằng định.

Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng của NKH biểu hiện rõ, bệnh lý đã vào

trong giai đoạn trễ. Do đó, các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng trong quá

trình này, vì không chỉ giúp phát hiện sự hiện diện của tình trạng viêm và mức

độ nặng, mà còn có thể góp phần giúp phân biệt nguyên nhân là vi khuẩn,

virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú... Cho đến nay, rất nhiều

dấu ấn sinh học đã được phát hiện, sử dụng trong NKH như CRP,

procalcitonin, protein C và S, antithrombin III, D-dimer, copeptin, nucleotide

vòng, ni-trít ô-xít... Hầu hết các dấu ấn này có giá trị chẩn đoán và chỉ có một

số ít có giá trị tiên lượng [37], [89]. Bởi vậy, việc tìm kiếm các dấu ấn sinh

2

học giúp chẩn đoán nhanh hơn và tiên lượng chính xác hơn cho bệnh nhân

NKH vẫn đang là một thách thức.

Gần đây, dựa trên sự phát triển của ngành miễn dịch học và sinh học

phân tử, vai trò trợ viêm và kháng viêm của các cytokin được xác định, làm

sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của NKH và hội chứng rối loạn chức năng đa cơ

quan. Các cytokin này hầu hết được sản xuất một cách nhanh chóng trong một

vài giờ đến 24 giờ sau khi có sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh vào cơ thể.

Do đó, việc định lượng và theo dõi sự thay đổi nồng độ các cytokin này giúp

không chỉ giúp chẩn đoán và phân độ nặng ở giai đoạn sớm mà còn giúp tiên

lượng cho bệnh nhân NKH [75].

Ở nước ta việc định lượng cytokin (TNF-, IL-6, IL-10) chưa được phổ

biến trên lâm sàng. Các nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa nồng độ các

cytokin và các vấn đề như chẩn đoán, đặc điểm lâm sàng, mức độ nặng, khả

năng tiên lượng so với các thang điểm APACHE II, SOFA… ở những bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết chưa được thực hiện.

Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu lâm sàng, cận

lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 trên

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng”, với mục tiêu nghiên cứu như sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng.

2. Xác định giá trị của một số cytokin (TNF-α, IL-6, IL-10) trong

tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.

3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết

1.1.1. Định nghĩa

Nhiễm khuẩn huyết là một hội chứng lâm sàng gây ra bởi tình trạng

nhiễm khuẩn nặng và được đặc trưng bởi quá trình viêm toàn thân và tổn

thương mô lan rộng [18], [25].

Trong nhiễm khuẩn huyết, các mô ở xa nguồn nhiễm có biểu hiện các

dấu hiệu chính yếu của một tình trạng viêm, bao gồm sự dãn mạch, gia tăng

tính thấm các vi mạch và tích tụ bạch cầu.

Mặc dù viêm là sự đáp ứng sống còn của ký chủ, nhưng các quan điểm

hiện nay có khuynh hướng cho rằng sự khởi phát và tiến triển của nhiễm

khuẩn huyết là sự rối loạn điều hòa của một đáp ứng viêm bình thường, làm

phóng thích rất nhiều và không kiểm soát được các chất trung gian gây viêm,

tạo ra một chuỗi các biến cố gây tổn thương mô lan rộng [90].

Định nghĩa của ACCP/SCCM [31]:

 Nhiễm khuẩn là một hiện tượng vi sinh đặc trưng bởi sự đáp ứng

viêm đối với sự hiện diện hoặc sự xâm nhập của các vi sinh vật vào mô ký

chủ bình thường vô trùng.

 Du khuẩn huyết là sự hiện diện của vi khuẩn sống trong máu.

 Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) là đáp ứng viêm lan rộng

đối với nhiều tác động lâm sàng trầm trọng. Hội chứng này về mặt lâm sàng

được nhận biết dựa vào sự hiện diện của hai hay nhiều hơn các tiêu chuẩn

sau: