Tổng hợp xanh một số Aminophosphate mới dựa trên carbazole và hoạt tính sinh học :Báo cáo tổng kết đề tài Khoa học cấp trường

i

BỘ CÔNG THƯƠNG

ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC

KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP TRƯỜNG

Tên đề tài

TỔNG HỢP XANH MỘT SỐ AMINOPHOSPHATE MỚI DỰA

TRÊN CARBAZOLE VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

Mã số đề tài: 20/1.5CNH03

Chủ nhiệm đề tài: TS. TRẦN NGUYỄN MINH ÂN

Đơn vị thực hiện: KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, 06.2020

Tp. Hồ Chí Minh, ........…

ii

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1. Hợp chất 3c cho thấy khả năng kháng nấm C.albincans rất mạnh ở 200 µg.mL-1

(377,78

µM) so sánh với Fluconazole ở nồng độ 1mg.mL-1

(3265µM) .........................................................93

Hình 2. Hợp chất 3h cho thấy khả năng kháng nấm rất mạnh S. cerevisiae ở nồng độ 200 µg.mL-1

(455.38 µM) so sánh với Fluconazole, nồng độ 1 mg mL-1

(3265 µM), 3h cho thấy hoạt tính kháng

nấm tốt ở nồng độ 50 và 100 µg.mL-1

...............................................................................................93

Hình 3. Hợp chất 3b cho thấy khả năng kháng khuẩn tốt, B.megaterium ở nồng độ 200 µg mL-1

(388

µM), kháng trung bình ở nồng độ 100 µg.mL-1

, không kháng ở nồng độ 50 µg. mL-1

và so sánh với

Ampicillin ở nồng độ 2 mg.mL-1

(5724 µM).....................................................................................94

Hình 4. Hợp chất 3j cho thấy khả năng kháng trung bình trở lại B. cereus ở tất cả các nồng độ so

sánh với Ampicillin ở nồng độ 2 mg mL-1

.........................................................................................94

Hình 5. Giá trị IC50 của 3a–j, kháng tế bào ung thư MCF–7 .............................................................96

Hình 6. Giá trị IC50 của 3a–j, kháng tế bào ung thư, A–549..............................................................96

Hình 7. Giá trị IC50 của 3a–j, kháng tế bào ung thư, HeLa................................................................96

Hình 8. Khả năng ức chế (%) tế bào ung thư, MCF–7 của 3a-j, nồng độ từ 5-100 μM ...................97

Hình 9. Khả năng ức chế (%) tế bào ung thư, A-549 của 3a-j nồng độ từ 5-100 µM.......................97

Hình 10. Khả năng ức chế (%) tế bào ung thư, Hela 3a-j nồng độ từ 5-100 µM...............................97

Hình 11. Cấu dạng ổn định nhất 3c sau khi hoàn thành docking với C.albincans, tính toán bằng

AutoDockTools-1.5.6rc3 và trình bày bằng Discovery Studio 2019 Client. ...................................100

Hình 12. Các tương tác giữa cấu dạng ổn định nhất của ligand, 3c và receptor, 6TZM..................101

Hình 13. Các vị trí liên kết của cấu trúc 3c với các vị trí hoạt động của C.albincans, 6TZM,

Discovery Studio 2019.....................................................................................................................101

Hình 14. Bản đồ ligand được minh họa bởi Molegro Molecular Viewer. .......................................102

Hình 15. Cấu dạng ổn định nhất 3h sau khi hoàn thành docking với S. cerevisiae, 3ET5. .............102

Hình 16. Các liên kết trên các vị trí hoạt động trên 3ET5 và cấu dạng ổn định nhất 3h .................102

Hình 17. Các vị trí liên kết của cấu hình ổn định nhất 3h với tâm hoạt động của 3ET5.................103

Hình 18. Bản đồ ligand giữa 3h và 3ET5.........................................................................................103

iii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1. Hoạt tính kháng nấm của các hợp chất, 3a-j.........................................................................77

Bảng 2. Hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất 3a-j.......................................................................78

Bảng 3. Các giá trị IC50 của 3a–j trong vitro kháng lại dòng tế bào ung thư phổi, MCF–7 ..............79

Bảng 4. Các giá trị IC50 của 3a–j trong vitro kháng lại dòng tế bào ung thư vú, A–549 ..................80

Bảng 5. Các giá trị IC50 của 3a–j trong vitro kháng lại dòng tế bào ung thư tử cung, Hela .............80

Bảng 6. Các kết quả docking quan trọng của các pose docking, 3c, 3h, và đối chứng dương trong

silico docking . ...................................................................................................................................81

Bảng 7. Các kết quả docking quan trọng của các docking poses (3a-j) với receptor của 3 dòng tế bào

ung thư: MCF–7 (6VNN: PDB), A–549 (4ASD), và HeLa (5HES) . ...............................................84

Bảng 8. Giá trị IC50 của các đầu vào (3a-j) kháng các dòng tế bào ung thư ở người , MCF–7, A–

549, HeLa, và thuốc Camptothecin trong vitro.................................................................................95

Bảng 9. Các kết quả docking quan trọng của cấu dạng ổn định 3c và thuốc Fluconazole với Candida

albicans, 6TZM................................................................................................................................104

Bảng 10. Các kết quả đáng tính toán docking giữa 3h, thuốc, Fluconazole kháng nấm

Saccharomyces cerevisiae, 3ET5 .....................................................................................................104

Bảng 11. Các docking pose quan trọng của 3b and ampicillin kháng Bacillus megaterium bacterium,

code, 6NVW.....................................................................................................................................105

Bảng 12. Kết quả docking của các docking pose 3a–j đến các tâm hoạt động trên receptor của dòng

tế bào ung thư vú, MCF–7(6VNN) ..................................................................................................106

Bảng 13. Kết quả docking của các docking pose 3a–j đến các vị trí hoạt động trên receptor của dòng

tế bào ung thư phổi, A–549..............................................................................................................107

Bảng 14. Kết quả docking của các docking pose 3a–j đến các vị trí hoạt động trên receptor của dòng

tế bào ung thư, HeLa.[a]

....................................................................................................................108

Bảng 15. Các giá trị IC50 của các đầu vào 3a-j và đối chứng dương kháng trở lại 3 dòng tế bào ung

thư MCF–7, A–549, HeLa, trong vitro. ...........................................................................................110

iv

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1. Tổng hợp các dẫn xuất α- amino phosphate (3a-j) từ carbazole..........................................58

Sơ đồ 2. Tổng hợp các dẫn xuất trung gian 1, 2 và các sản phẩm, 3a-j. a) Et-Br, KOH, DMSO khô,

xúc tác TBAHS, đung hồi lưu 24 h, 91% 1; b) Phản ứng Vilsmeier Haack: DMF (khan) trong

CH2Cl2; POCl3 trong ClCH2CH2Cl, N, đun hồi lưu, 48 h, NaOH, 95% 2; c) Kabachnik-Fields: 9–

ethyl–9H–carbazole–3–carbaldehyde (1 mmol), diethyl phosphite (1.3 mmol), analogue primary

aromatic amine (1 mmol), PEG–400 catalyst (0.38 % mol), 100 oC, 6–7 h, 3a-j: 84-91%. ..............67

v

HÌNH PHỤ LỤC

Hình 1. Cấu dạng ổn định của Fluconazole sau khi hoàn thành docking với nấm C.albincans,

(6TZM: PDB), xây dựng mô hình bằng DSC Client 2019. .............................................................116

Hình 2. Sự tương tác của các amino acid còn lại của 6TZM với cấu dạng bền nhất của Fluconazole

..........................................................................................................................................................116

Hình 3. Sự tương tác của các amino acid còn lại, Thr-426, Asn-444, Asp-445 và Asn-476 của -

6TZM với Fluconazole.....................................................................................................................117

Hình 4. Các tương tác giữa các nguyên tử hoạt tính trên receptor (6TZM) và cấu dạng bền nhất

(Fluconazole) trên một sơ đồ 2D......................................................................................................117

Hình 5. Bản đồ ligand chỉ ra tương tác bậc hai giữa Fluconazole và 6TZM ..................................118

Hình 6. Cấu dạng Fluconazole sau khi hoàn thành tính toán docking với Saccharomyces cerevisiae

..........................................................................................................................................................118

Hình 7. Sự tương tác của các amino acid của 3ET5 với cấu trúc bền nhất của Fluconazole..........118

Hình 8. Các tâm hoạt động liên kết ligand-receptor, 3ET5 trên sơ đồ 2D.......................................119

Hình 9. Sự tương tác của các amino amin còn lại của 3ET5: Ser-164, Val-165 và Arg-147 với các

tâm hoạt động của Fluconazole........................................................................................................119

Hình 10. Bản đồ ligand chỉ ra các tương tác thứ cấp của Fluconazole và 3ET5 trên sơ đồ 2D.......120

Hình 11. Cấu dạng ổn định nhất của 3b sau khi docking với Bacillus megatherium, 6NVW. .......120

Hình 12. Sự tương tác của các amino acid còn lại của 6NVW với cấu trúc ổn định nhất 3b..........121

Hình 13. Các tâm hoạt động liên kết từ ligand, 3b đến (6NVW) gồm các tương tác như liên kết. .121

Hình 14. Sự tương tác của các amino acid còn lại của 6NVW và cấu dạng 3b...............................122

Hình 15. Bản đồ ligand cho thấy các tương tác thứ cấp giữa 3b và 6NVW. ...................................122

Hình 16. Cấu dạng ổn định nhất của Ampicillin sau docking với Bacillus megatherium ...............123

Hình 17. Sự tương tác của các amino acid còn lại của 6NVW với cấu trúc ổn định nhất của

Ampicillin trên sơ đồ 3D..................................................................................................................123

Hình 18. Các tâm hoạt động giữa một (6NVW) và cấu dạng ổn định nhất của Ampicillin. ...........124

Hình 19. Sự tương tác của các amino acid còn lại của 6NVW : Gln-23, Asn-462, Arg-266 và Arg￾381 với các tâm hoạt động của Ampicillin.......................................................................................124

Hình 20. Bản đồ ligand chỉ ra các tương tác thứ cấp giữa cấu dạng của ampicillin và 6NVW......125

vi

Hình 21. Phổ

1H NMR của 2...........................................................................................................126

Hình 22. Mass spectrum của 2 .........................................................................................................127

Hình 23. Phổ IR của 3 ......................................................................................................................128

Hình 24. Phổ khối lượng của 3........................................................................................................129

Hình 25. Phổ khối của 3..................................................................................................................130

Hình 26. Phổ IR của 3a ...................................................................................................................131

Hình 27. Phổ

1H NMR 3a.................................................................................................................132

Hình 28. Phổ

1H NMR của 3a, phổ giãn rộng: 1.00–2.70 ppm........................................................133

Hình 29. Phổ

1H NMR của 3a, giãn rộng: 3.40–5.30 ppm...............................................................134

Hình 30. Phổ

1H NMR của 3a, giãn rộng: 6.60–8.50 ppm..............................................................135

Hình 31. Phổ

13C NMR 3a ..............................................................................................................136

Hình 32. Phổ

31P NMR của 3a, at δ = 24.767 ppm ..........................................................................137

Hình 33. Phổ IR spectrum của 3b ...................................................................................................138

Hình 34. Phổ

1H NMR của 3b..........................................................................................................139

Hình 35. Phổ

1H NMR của 3b, giãn rộng: 0.70–1.50 ppm ..............................................................140

Hình 36. Phổ

1H NMR của 3b, giãn rộng: 3.40–5.10 ppm ..............................................................141

Hình 37. Phổ

1H NMR của 3b, giãn rộng: 6.30–8.40 ppm .............................................................142

Hình 38. Phổ

13C NMR của 3b.........................................................................................................143

Hình 39. Phổ

31P NMR của 3b, at δ = 24.189 ppm.........................................................................144

Hình 40. Phổ IR của 3c ....................................................................................................................145

Hình 41. Phổ

1H NMR của 3c .........................................................................................................146

Hình 42. Phổ

1H NMR của 3c, giãn rộng: 0.90–2.50 ppm..............................................................147

Hình 43. Phổ

1H NMR của 3c, giãn rộng: 3.40–5.20 ppm..............................................................148

Hình 44. Phổ

1H NMR của 3c, giãn rộng: 6.20–8.70 ppm...............................................................149

Hình 45. Phổ

13C NMR của 3c........................................................................................................150

Hình 46. Phổ

31P NMR của 3c, δ = 24.265 ppm.............................................................................151

Hình 47. Phổ IR của 3d ....................................................................................................................152

vii

Hình 48. Phổ

1H NMR của 3d..........................................................................................................153

Hình 49. Phổ

1H NMR của 3d, giãn rộng: 0.85–2.05 ppm .............................................................154

Hình 50. Phổ

1H NMR của 3d, giãn rộng: 3.00–6.40 ppm ..............................................................155

Hình 51. Phổ

1H NMR của 3d, giãn rộng: 6.50–9.00 ppm .............................................................156

Hình 52. Phổ

13C NMR của 3d........................................................................................................157

Hình 53. Hình 31P NMR của 3d, δ =23.130 ppm.............................................................................158

Hình 54. Phổ IR của 3e ....................................................................................................................159

Hình 55. Phổ

1H NMR của 3e .........................................................................................................160

Hình 56. Phổ

1H NMR của 3e, giãn rộng: 0.4–2.00 ppm................................................................161

Hình 57. Phổ

1H NMR spectrum của 3e, giãn rộng: 2.60–4.80 ppm...............................................162

Hình 58. Phổ

1H NMR của 3e, giãn rộng: 5.10–8.90 ppm..............................................................163

Hình 59. Phổ

13C NMR của 3e........................................................................................................164

Hình 60. Phổ

31P NMR của 3e, δ = 24.70 ppm..............................................................................165

Hình 61. Phổ IR spectrum của 3f.....................................................................................................166

Hình 62. Phổ

1H NMR của 3f ........................................................................................................167

Hình 63. Phổ

1H NMR của 3f, giãn rộng: 0.9–1.6 ppm...................................................................168

Hình 64. Phổ

1H NMR của 3f, giãn rộng: 3.10–5.90 ppm..............................................................169

Hình 65. Phổ

1H NMR của 3f giãn rộng: 6.20–8.30 ppm...............................................................170

Hình 66. Phổ

13C NMR của 3f ........................................................................................................171

Hình 67. Phổ

31P NMR của 3f, δ = 23.435 ppm..............................................................................172

Hình 68. Phổ IR của 3g ....................................................................................................................173

Hình 69. Phổ

1H NMR c 3g..............................................................................................................174

Hình 70. Phổ

1H NMR của 3g, giãn rộng: 0.20–1.50 ppm .............................................................175

Hình 71. Phổ

1H NMR của 3g, giãn rộng: 2.90–5.50 ppm .............................................................176

Hình 72. Phổ

1H NMR của 3g, giãn rộng: 6.00– 8.30 ppm ............................................................177

Hình 73. Phổ

13C NMR spectrum của 3g ........................................................................................178

Hình 74. Phổ

31P NMR của 3g, δ = 24.230 ppm..............................................................................179

viii

Hình 75. Phổ IR spectrum of compound 3h.....................................................................................181

Hình 76. Phổ

1H của 3h....................................................................................................................181

Hình 77. Phổ

1H NMR của 3h, giãn rộng: 0.90– 1.50 ppm ............................................................182

Hình 78. Phổ

1H NMR của 3h, giãn rộng: 3.20– 5.10 ppm ............................................................183

Hình 79. Phổ

1H NMR của 3h, giãn rộng: 5.90– 8.30 ppm ............................................................184

Hình 80. Phổ

13C NMR của 3h........................................................................................................185

Hình 81. Phổ

31P NMR của 3h, δ = 23.560 ppm..............................................................................186

Hình 82. Phổ IR spectrum của 3i .....................................................................................................187

Hình 83. Phổ

1H NMR của 3i...........................................................................................................188

Hình 84. Phổ

1H NMR spectrum của 3i, giãn rộng: 0.60–2.10 ppm................................................189

Hình 85. Phổ

1H NMR của 3i, giãn rộng: 3.40–5.40 ppm ...............................................................190

Hình 86. Phổ

1H NMR của 3i, giãn rộng: 6.40–8.40 ppm ...............................................................191

Hình 87. Phổ

13C NMR spectrum giãn rộng 3i ...............................................................................192

Hình 88. Phổ

31P NMR của 3i, δ = 23.680 ppm...............................................................................193

Hình 89. Phổ IR spectrum của 3j .....................................................................................................194

Hình 90. Phổ

1H NMR của 3j..........................................................................................................195

Hình 91. Phổ

1H NMR của 3j, giãn rộng: 0.30–1.50 ppm .............................................................196

Hình 92. Phổ

1H NMR của 3j, giãn rộng: 2.40–5.60 ppm ..............................................................197

Hình 93. Phổ

1H NMR của 3j, giãn rộng: 6.10–8.30 ppm .............................................................198

Hình 94. Phổ

13C NMR của 3j........................................................................................................199

Hình 95. Phổ

31P NMR của 3j, δ = 24.642 ppm..............................................................................200

ix

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH ẢNH.................................................................................................................II

DANH MỤC BẢNG........................................................................................................................III

DANH MỤC SƠ ĐỒ .......................................................................................................................IV

HÌNH PHỤ LỤC ...............................................................................................................................V

MỤC LỤC........................................................................................................................................IX

LỜI CÁM ƠN...................................................................................................................................55

PHẦN I. THÔNG TIN CHUNG .....................................................................................................56

PHẦN II. BÁO CÁO CHI TIẾT ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC....................................64

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN............................................................................................................64

1.1. Tổng quan vấn đề nghiên cứu .....................................................................................................64

1.2. Hiện trạng các công trình nghiên cứu liên quan đến đề tài. ........................................................65

CHƯƠNG 2: VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP............................................................................67

2.1. Nguyên liệu và hóa chất..............................................................................................................67

2.2. Qui trình ......................................................................................................................................67

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.................................................................................72

3.1. Kết quả phân tích hóa lý..............................................................................................................72

3.2. Hoạt tính sinh học: ......................................................................................................................77

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................................111

REFERENCES...............................................................................................................................112

PHỤ LỤC........................................................................................................................................116

Trang 55

LỜI CÁM ƠN

Chúng tôi xin chân thành cảm ơn Quỹ nghiên cứu khoa học của IUH, Ban lãnh đạo IUH, Lãnh đạo

khoa Công nghệ Hóa học, Phòng thí nghiệm Khoa Công nghệ Hóa học, các thành viên của đề tài đã

giúp tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu khoa học này. Cảm ơn các thành viên nhóm nghiên cứu:

PGS.TS. Nguyễn Văn Cường, ThS.NCS. Nguyễn Minh Quang, PGS.TS. Trương Vũ Thanh, TS.

Mahboob Alam đã động viên giúp đỡ tôi về mặt tinh thần để hoàn thành công trình nghiên cứu này.

Trang 56

PHẦN I. THÔNG TIN CHUNG

I. Thông tin tổng quát

1.1. Tên đề tài: Tổng hợp xanh một số aminophosphate mới dựa trên carbazole và hoạt tính

sinh học

1.2. Mã số: 20/1.5CNH03

1.3. Danh sách chủ trì, thành viên tham gia thực hiện đề tài

TT

Họ và tên

(học hàm, học vị)

Đơn vị công tác Vai trò thực hiện đề tài

1 TS. Trần Nguyễn Minh Ân Khoa Công nghệ hóa học Chủ nhiệm

3 ThS. NCS. Nguyễn Minh Quang Khoa Công nghệ hóa học Thành viên

1.4. Đơn vị chủ trì: Khoa Công nghệ Hóa học, Đại học Công nghiệp Tp.HCM

1.5. Thời gian thực hiện:

1.5.1. Theo hợp đồng: từ tháng 03 năm 2020 đến tháng 02 năm 2021.

1.5.2. Gia hạn (nếu có): Không

1.5.3. Thực hiện thực tế: từ tháng 03 năm 2020 đến tháng 06 năm 2020

1.6. Những thay đổi so với thuyết minh ban đầu (nếu có):

1.7. Tổng kinh phí được phê duyệt của đề tài: 50 triệu đồng.

II. Kết quả nghiên cứu

1. Đặt vấn đề

Các hợp chất hữu cơ phosphate đã được tìm thấy một loạt các ứng dụng như trong lĩnh vực nông

nghiệp, hóa học công nghiệp và dược phẩm. Tính chất vật lý, hóa học cũng như tiện ích của chúng là

chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ. Nhóm hợp chất này đã có sự quan tâm của các nhà khoa học

trên thế giới về các phương pháp tổng hợp

[1] cũng như hoạt tính sinh học đa dạng: ức chế enzyme[2]

,

kháng tế bào ung thư[3-4]

, kháng oxi hóa[5]

, kháng khuẩn, nấm[6]. Các phương pháp tổng hợp đa dạng,

dễ thực hiện và hiệu suất phản ứng cao. Tiếp tục nghiên cứu các vấn đề tồn tại trong bài báo trước

của nhóm nghiên cứu chúng tôi, [5] do đó trong đề tài nghiên cứu này chúng tôi tiến hành tổng hợp

các dẫn xuất α-aminophosphate bằng phương pháp tiếp cận xanh hơn từ carbazole, diethyl phosphile

và amin bậc 1 thông qua phản ứng 3 thành phần-Kabachnik–Fields. Tiến hành sàng lọc ảo các cấu

Trang 57

trúc bằng mô hình docking phân tử trên cơ sở đó tiến hành thực nghiệm tổng hợp các cấu trúc α￾amino acid phosphate, xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ hồng ngoại (IR), cộng hưởng từ

hạt nhân (1H,13C và 31P) và thử nghiệm một số hoạt tính kháng khuẩn, nấm và kháng tế bào ung thư.

2. Mục tiêu

2.1. Mục tiêu tổng quát:

Tổng hợp các dẫn xuất α- amino phosphate từ carbazole và phát hiện các dẫn xuất có hoạt tính cao

trong ức chế tế bào ung thư cũng như các thuốc hiệu quả cho nông nghiệp hoặc trong bảo quản thực

phẩm.

2.2. Mục tiêu cụ thể:

− Tổng hợp 9-ethyl-9H-carbazole (1) từ carbazole; 9-Ethyl-9H-carbazole-3-carbaldehyde (2);

− Tổng hợp các sản phẩm (3a-j), sơ đồ 1;

− Xác định cấu trúc (3a-j) bằng các phương pháp hóa lý như: phổ hồng ngoại, cộng hưởng từ

hạt nhân 1H, 13C và 31P;

− Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và nấm trên các sản phẩm (3a-j): Kháng nấm:

S.cerevisiae và C.albicans; Kháng khuẩn: B. megaterium, B. cereus và E.coli;

− Thử nghiệm hoạt tính kháng tế bào ung thư trên 3 dòng tế bào ưng thư ở người theo phương

pháp MTT: MCF-7, A549 và Hela;

− Tiến hành docking các cấu trúc có hoạt tính cao trong vitro kháng lại vi khuẩn, nấm;

− Tiến hành trong silico molecular docking các hợp chất (3a-j);

− Viết và công bố 01 bài công quốc tế SCI hoặc SCIE.

− Báo cáo tổng kết và nghiệm thu.

Trang 58

Sơ đồ 1. Tổng hợp các dẫn xuất α- amino phosphate (3a-j) từ carbazole.

3. Phương pháp nghiên cứu

Thực nghiệm và kết hợp mô phỏng sinh học (trong silico molecular docking)

− Đọc tổng quan tài liệu, thiết kế thực nghiệm và xây dựng kế hoạch thực nghiệm;

− Tổng hợp và phân tích các sản phẩm;

− Khảo sát hoạt tính sinh học: kháng khuẩn, nấm và bào ung thư với các hợp chất sản phẩm

− Tiến hành trong silico molecular docking với các cấu trúc sản phẩm;

− Đánh giá các kết quả nghiên cứu;

− Viết và gửi bài quốc tế;

− Viết báo cáo tổng kết, nghiệm thu và hoàn thành hợp đồng.

4. Tổng kết về kết quả nghiên cứu

4.1. Nội dung 1: Đã tiến hành thực nghiệm sàng lọc ảo: trong silico molecular docking các ligand sản

phẩm với các dòng tế bào ưng thư MCF-7, A-549 và Hela.

4.2. Nội dung 2: Tổng hợp thành công và xác định cấu trúc các trung gian (1-2) và sản phẩm (3a-j);

4.3. Nội dung 3: Đã tiến hành phân tích đánh giá hoạt tính sinh học các mẫu sản phẩm (3a-j).

Trang 59

5. Đánh giá các kết quả đã đạt được và kết luận

Tổng hợp 10 α-amino phosphate mới, hiệu suất của các phản ứng tổng hợp từ 85 ÷ 91% theo

hướng tiếp cận xanh hơn, sàng lọc trong vitro kháng khuẩn, nấm và kháng tế bào ung thư và tiến

hành trong silico molecular docking model các cấu trúc có hoạt tính cao với hoạt tính kháng khuẩn

và nấm; Hợp chất (3c) và (3h) kháng rất mạnh nấm Candida albicans và Saccharomyces cerevisiae

tương ứng ở cùng nồng độ 200 μg.mL-1

. Các kết quả nghiên cứu trong docking một số các hợp chất

có hoạt tính cao trong vitro với vi khuẩn, nấm cho thấy: (3c)> (3h)> Fluconazole. Trong docking

chứng minh rằng các liên kết quan trọng giữa cấu trúc và receptor: các liên kết hydro được hình thành

từ các tâm hoạt động của các receptor với nhóm dietyl phosphate hoặc nguyên tử hydro của liên

kết N-H của nhóm amine bậc hai. Các hợp chất (3c), (3f) và (3i) chỉ ra hoạt tính ức chế mạnh trở lại

dòng tế bào ung thư HeLa là kết quả mới hoàn toàn trong vitro. Giá trị IC50 của (3f) kháng lại tế bào

ung thư HeLa trong vitro và hằng số chất ức chế, Ki là tương đương trong số các hợp chất có hoạt

tính cao. Trong docking với các dòng tế bào ung thư chỉ ra các liên kết hydro chỉ được hình thành từ

hầu hết các residual amino acid của các receptor với nguyên tử oxy của liên kết đôi O=P, nguyên tử

oxy của nhóm ethoxy và nguyên tử nitơ hoặc hydro của nhóm N-H của ligand. Chúng cũng hình

thành từ các residual amino acid của các receptor đến các nguyên tử Flo của nhóm CF3 với 3i. Các

hợp chất (3a), (3c) và (3h) cho thấy khả năng ức chế mạnh trở lại dòng tế bào ung thư MCF-7. Hợp

chất (3c), (3e) và (3h) ức chế cao đối với các dòng tế bào ung thư A-549.

6. Tóm tắt kết quả (tiếng Việt và tiếng Anh)

10 α-amino phosphate mới theo hướng tiếp cận xanh hơn dựa trên xúc tác xanh PEG-400 thông qua

phản ứng Kabachnik Fields từ carbazole đã được tổng hợp, sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn, nấm và

kháng tế bào ung thư và trong silico molecular docking model với các cấu trúc có hoạt tính cao

kháng khuẩn và nấm. Hiệu suất của các phản ứng tổng hợp từ 85 ÷ 91%. Hợp chất (3c) và (3h) kháng

rất mạnh trở lại nấm Candida albicans và nấm Saccharomyces cerevisiae tương ứng ở cùng nồng độ

200 μg.mL-1

. Các kết quả nghiên cứu trong silico molecular docking model của một số các hợp chất

có hoạt tính cao với vi khuẩn, nấm: (3c)> (3h)> Fluconazole. Hợp chất (3c) cho thấy một sự ức chế

rất mạnh trở lại nấm Candida albicans và trong silico molecular docking model là một kết quả mới

hoàn toàn của nghiên cứu này. Các hợp chất (3c), (3f) và (3i) chỉ ra hoạt tính ức chế mạnh trở lại

dòng tế bào ung thư HeLa là kết quả mới hoàn toàn. Giá trị IC50 của (3f) kháng HeLa và hằng số

chất ức chế, Ki tương đương trong số các hợp chất có hoạt tính cao cao. Trong silico docking model:

các liên kết hydro chỉ được hình thành từ hầu hết các residual amino acid của các receptor của các

dòng tế bào ung thư đến nguyên tử oxy của liên kết đôi O=P, N hoặc H của nhóm N-H. Chúng cũng

hình thành từ các residual amino acid của các receptor đến các nguyên tử Flo của nhóm CF3 với (3i).

Các hợp chất (3a), (3c) và (3h) cho thấy khả năng ức chế mạnh trở lại dòng tế bào ung thư MCF-7.

Trang 60

Hơp chất (3c), (3e) và (3h) ức chế cao đối với các dòng tế bào ung thư A-549 trong vitro. Đã công

bố 01 bài báo khoa học quốc tế trên tạp chí Chemselect, Q2,IF 1.716: Tran Nguyen Minh An*,

Nguyen Van Cuong Nguyen Minh Quang Truong Vu Thanh Mahboob Alam, Green Synthesis Using

PEG-400 Catalyst, Antimicrobial Activities, Cytotoxicity and In Silico Molecular Docking of New

Carbazole Based on α-Aminophosphonate, Chemselect, 2020, 25(21), 6339-6349. https://chemistry￾europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/slct.202000855

New analog α–amino phosphate series with high yield through an effective and environmentally

friendly protocol using the PEG-400 catalyst via Kabachnik-Fields has been reported. They were

performed to screen antimicrobial activities by the dish diffusion method, anticancer against MCF￾7, A-549, and HeLa human cancer cell lines by MTT assay, and carried out in silico molecular

docking by Avogadro, AutoDockTools, Discovery Studio 2019 Client, and Molegro Molecular

Viewer packages. The 3c and 3h displayed excellent inhibition against Candida albicans and

Saccharomyces cerevisiae fungi, respectively. The molecular docking model indicated the reasonable

explanations between the receptor and bioactive compounds in vitro of 3c, 3h, and 3b. The 3c was

shown as an excellent inhibitor against Candida albicans, which was a new result in vitro and in silico

molecular docking model. The 3c, 3f, and 3i pointed out excellent inhibitions against HeLa cell lines

and new anticancer results of α–amino phosphate compounds. The docking studies of structures

against receptors of three human cancer cell lines were conducted and recommended that the

hydrogen bonds only formed from active sites of receptors to oxygen atom of the ethoxy group,

nitrogen and hydrogen atoms of N-H group, oxygen atom of the P=O double bond group, and the

fluorine atoms of the CF3 group in 3i for calculated docking of the receptors of bacteria, fungi, and

cancer cell lines to all ligands.

III. Sản phẩm đề tài, công bố và kết quả đào tạo

3.1. Kết quả nghiên cứu (sản phẩm dạng 1,2,3)

TT

Tên sản

phẩm

Yêu cầu khoa học hoặc/và chỉ tiêu

kinh tế - kỹ thuật

Đăng ký Đạt được