Nghiên cứu ứng dụng phác đồ Graall 2005 điều trị bạch cầu cấp dòng Lympho người lớn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HUỲNH VĂN MẪN

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005

ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO

NGƢỜI LỚN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HUỲNH VĂN MẪN

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005

ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO

NGƢỜI LỚN

Chuyên ngành : Huyết học và truyền máu

Mã số : 62720151

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

PGS.TS. NGUYỄN HÀ THANH

PGS.TS. NGUYỄN TẤN BỈNH

HÀ NỘI - 2015

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn

tới PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh - Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết Học Truyền

máu - Đại học Y Hà Nội, PGS.TS. Nguyễn Tấn Bỉnh - Giám đốc Sở Y Tế TP

HCM - Chủ nhiệm Bộ môn Huyết Học Truyền máu, Đại Học Y Dƣợc TP

HCM là những ngƣời Thầy hƣớng dẫn khoa học đã dành rất nhiều công sức

chỉ dẫn tận tình, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập, thực

hiện đề tài và hoàn thành luận án của mình.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Sau Đại học

Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thực hiện

chƣơng trình đào tạo nghiên cứu sinh tại trƣờng.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu Đại học Y Dƣợc TP

HCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học nghiên cứu sinh.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô và toàn thể cán bộ nhân viên Bộ

môn Huyết Học Truyền máu - Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết Học Truyền

máu Đại học Y Dƣợc TP HCM đã tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện cho tôi

hoàn thành luận án.

Tôi xin trân trọng biết ơn sâu sắc đến: GS.TS Phạm Quang Vinh, chủ

nhiệm Bộ môn Huyết Học Truyền máu - Đại học Y Hà Nội ngƣời đã dành

cho tôi những ý kiến vô cùng quý báu để tôi tiến bộ hơn trong học tập, nghiên

cứu và hoàn thành luận án này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn và biết ơn các thầy cô, các nhà khoa học trong

Hội đồng chấm luận án cấp cơ sở, cấp trƣờng đã đóng góp nhiều ý kiến quý

báu giúp tôi hoàn thiện luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã

tin tƣởng, giúp đỡ tôi, cho tôi cơ hội đƣợc thực hiện luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Đảng ủy, Ban giám đốc, các bác

sĩ, điều dƣỡng, tập thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP

HCM đặc biệt là BS CK II. Phù Chí Dũng - Bí thƣ Đảng ủy, Giám đốc bệnh

viện đã cho tôi cơ hội đƣợc học tập, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi

trong suốt quá trình học tập và công tác để tôi hoàn thành luận án.

Tình yêu thƣơng chia sẻ của cha, mẹ, vợ, con, anh chị em và ngƣời thân

trong gia đình là nguồn cổ vũ động viên lớn lao giúp cho tôi vƣợt qua mọi

khó khăn để hoàn thành luận án.

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và các đồng nghiệp đã dành

cho tôi mọi tình cảm quý báu cũng nhƣ sự giúp đỡ chân tình trong cuộc

sống và sự nghiệp.

HUỲNH VĂN MẪN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là HUỲNH VĂN MẪN, nghiên cứu sinh khóa 30, Trƣờng Đại học

Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học và truyền máu, xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn

của Thầy Nguyễn Hà Thanh và Thầy Nguyễn Tấn Bỉnh.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

đƣợc công bố tại Việt Nam.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi

nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 04 tháng 05 năm 2015

Ngƣời viết cam đoan

Huỳnh Văn Mẫn

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ATP : Adenosin Triphosphate

BCC : Bạch cầu cấp

BCCDL : Bạch cầu cấp dòng lympho

BCCDT : Bạch cầu cấp dòng tủy

BCH : Bạch cầu hạt

BCR – ABL: Break Cluster Region - Abelson

BGMT : Bordeaux – Grenoble – Marseille – Toulouse

BN : Bệnh nhân

BV TMHH : Bệnh viện truyền máu huyết học

CALGB : The Cancer and Leukemia Group B

cCD : cytoplasmic Cluster of Differentiation antigen (dấu ấn nội bào)

CD : Cluster of Differentiation antigen (dấu ấn tế bào)

cDNA : Complementary DeoxyriboNucleic acid.

CI : Confidence interval (hay độ tin cậy)

CNS : Central Nervous System (hay hệ thần kinh trung ƣơng)

CR : Complete remission (lui bệnh hoàn toàn)

CVAD : Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone

DFS : Disease Free Survival (thời gian sống không bệnh)

DNA : Deoxyribonucleic acid

ECOG : The Eastern Cooperative Oncology Group (danh từ riêng)

EFS : Event Free Survival (thời gian sống không có biến cố)

FAB : French – American – British Cooperative Working Group

(nhóm nhà khoa học Anh – Pháp – Mỹ)

FISH : Fluoresence in situ hybridization

FRALLE : French Acute Lymphoblastic Leukemia

GCSF : Granulocyte colony-stimulating factor (yếu tố tăng trƣởng bạch cầu)

GIMEMA : The Group for Adult Hematologic Diseases (danh từ riêng).

GMALL : German Multicenter Trials of Adult Acute Lymphocytic Leukemia

GRAALL : Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia

Hb : Hemoglobin (huyết sắc tố)

HLA-DR : Human Leucocyte Antigen - DR (kháng nguyên bạch cầu ngƣời)

HR : Hazard ratio

LALA : Lymphoblastic Acute leukemia in Adults

LDH : Lactate dehydrogenase

Mito-FLAG : Mitoxantron, Fludarabine, Aracytine, GCSF

MRC-UKALL: Medical Research Council-United Kingdom Acute

Lymphoblastic Leukemia

MRD : Minimal Residual Disease (bệnh tồn lƣu tối thiểu)

NST : Nhiễm sắc thể

NCI : National Cancer Institution

OS : Overall Survival (thời gian sống toàn bộ)

PAS : Periodic acid – schiff

PCR : Polymarase chain reaction

Ph : Philadelphia, hay nhiễm sắc thể Philadelphia

Ph(+) : Philadelphia dƣơng tính

RNA : RiboNucleic acid

RQ-PCR : Real Quantitative Polymerase Chain Reaction

RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction.

TDD : Tiêm dƣới da

TKTU : Thần kinh trung ƣơng

TM : Tĩnh mạch

UKALL : United Kingdom Medical Research Council Working Party on

Childhood Leukeamia (danh từ riêng).

VTMHHTU : Viện Truyền máu Huyết học trung ƣơng

WHO : World Health Organization (tổ chức y tế thế giới)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................................... 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.............................................................. 3

1.1. DỊCH TỄ................................................................................................. 3

1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH............................................................................ 3

1.3. BỆNH NGUYÊN ................................................................................... 4

1.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG................................................................ 5

1.4.1. Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy ........................... 5

1.4.2. Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính và

thâm nhiễm...................................................................................... 5

1.5. BIỂU HIỆN XÉT NGHIỆM................................................................... 5

1.6. XẾP LOẠI BẠCH CẦU CẤP LYMPHO .............................................. 6

1.6.1. Xếp loại hình thái học tế bào .......................................................... 6

1.6.2. Xếp loại miễn dịch học ................................................................... 8

1.6.3. Xếp loại theo bất thƣờng nhiễm sắc thể và gen ............................ 10

1.7. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG.............................................................. 12

1.8. ĐIỀU TRỊ ............................................................................................. 12

1.8.1. Hóa trị liệu..................................................................................... 12

1.8.2. Phác đồ GRAALL 2005................................................................ 14

1.8.3. Điều trị hỗ trợ................................................................................ 23

1.8.4. Theo dõi đáp ứng với điều trị........................................................ 25

1.9. MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY............................ 27

1.9.1. Kháng thể đơn dòng: Rituximab.................................................... 27

1.9.2. Dasatinib........................................................................................ 27

1.10. TÁC DỤNG PHỤ CỦA MỘT SỐ THUỐC ....................................... 28

1.11. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG

LYMPHO NGƢỜI LỚN................................................................... 29

1.11.1. Tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài............................................ 29

1.11.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam .............................................. 35

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 38

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 38

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 38

2.3. CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH ................................................................... 38

2.3.1. Đánh giá lâm sàng và xét nghiệm lúc chẩn đoán.......................... 38

2.3.2. Chẩn đoán...................................................................................... 39

2.3.3. Phân nhóm nguy cơ theo GRAALL ............................................. 40

2.3.4. Điều trị phác đồ GRAALL 2005................................................... 41

2.3.5. Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị............................................ 45

2.3.6. Chăm sóc bệnh nhân ..................................................................... 46

2.3.7. Đánh giá độc tính .......................................................................... 46

2.3.8. Thu thập và xử lý số liệu............................................................... 47

2.4. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI.............................................. 47

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 49

3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA CÁC BỆNH

NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU....................................................... 49

3.1.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân trong nghiên cứu.................. 49

3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân trong nghiên cứu............. 51

3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................. 54

3.1.4. Phân nhóm nguy cơ trƣớc điều trị................................................. 59

3.2. HIỆU QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ

ĐIỀU TRỊ.......................................................................................... 61

3.2.1. Đáp ứng sau điều trị tấn công ....................................................... 61

3.2.2. Đánh giá thời gian sống còn.......................................................... 65

3.2.3. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu quả điều trị ............................ 71

3.3. ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG CỦA PHÁC ĐỒ ................ 80

3.3.1. Độc tính và một số biến chứng ở nhóm BCCDL Ph(-) ................ 80

3.3.2. Độc tính và một số biến chứng ở nhóm BCCDL Ph(+) ............... 82

3.3.3. Thất bại điều trị ............................................................................. 84

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN.................................................................................... 85

4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA CÁC BỆNH

NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU....................................................... 85

4.1.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân trong nghiên cứu.................. 85

4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân trong nghiên cứu............. 86

4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................. 87

4.2.HIỆUQUẢVÀMỘTSỐYẾUTỐẢNHHƢỞNGHIỆUQUẢĐIỀUTRỊ91

4.2.1. Đáp ứng sau điều trị tấn công ....................................................... 91

4.2.2. Thời gian sống còn........................................................................ 97

4.2.3. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu quả điều trị .......................... 104

4.3. ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG ......................................... 109

4.3.1. Độc tính và một số biến chứng qua các giai đoạn điều trị.......... 109

4.3.2. Thất bại trong điều trị.................................................................. 111

KẾT LUẬN .......................................................................................................... 115

KIẾN NGHỊ......................................................................................................... 116

MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN

ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Xếp loại FAB năm 1986...................................................................... 6

Bảng 1.2: Các yếu tố tiên lƣợng BCCDL.......................................................... 12

Bảng 1.3: Các phƣơng pháp phát hiện MRD trong BCCDL ........................... 26

Bảng 1.4: Tác dụng phục của một số thuốc....................................................... 28

Bảng 1.5: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL ngƣời lớn ở nƣớc ngoài 32

Bảng 1.6: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trƣớc khi có

imatinib, không ghép tủy................................................................... 32

Bảng 1.7: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trƣớc khi có

imatinib, có ghép tủy.......................................................................... 33

Bảng 1.8: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ có imatinib......... 34

Bảng 1.9: Tóm tắt các công trình đang nghiên cứu BCCDL Ph(-).................. 34

Bảng 1.10: Tóm tắt các công trình đang nghiên cứu BCCDL Ph(+)................. 35

Bảng 1.11: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL ngƣời lớn trong nƣớc 37

Bảng 2.1: Bảng đánh giá độc tính huyết học theo NCI .................................... 46

Bảng 3.1: Tỷ lệ đáp ứng theo các đặc điểm lâm sàng lúc chẩn đoán............... 71

Bảng 3.2: Tỷ lệ đáp ứng theo các đặc điểm cận lâm sàng lúc chẩn đoán....... 72

Bảng 3.3: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo tuổi và

giới tính............................................................................................... 73

Bảng 3.4: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc

điểm lâm sàng..................................................................................... 75

Bảng 3.5: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc

điểm cận lâm sàng.............................................................................. 76

Bảng 3.6: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc

điểm hình thái, dấu ấn miễn dịch, dịch não tủy, MRD sau tấn công

và thời điểm đạt đáp ứng ................................................................... 78

Bảng 4.1: So sánh tỉ lệ lui bệnh với các phác đồ trong nƣớc............................ 94

Bảng 4.2: So sánh tỉ lệ lui bệnh các tác giả nƣớc ngoài.................................... 94

Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ lui bệnh BCCDL Ph+ khi có imatinib......................... 95

Bảng 4.4: Bảng thời gian sống BCCDL của các tác giả trong nƣớc.............. 102

Bảng 4.5: Bảng thời gian sống BCCDL của các tác giả nƣớc ngoài............. 102

Bảng 4.6: Các nghiên cứu điều trị BCCDL Ph+ với imatinib........................ 103

Bảng 4.7: Tỉ lệ tử vong trong điều trị tấn công ............................................... 112

Bảng 4.8: Tỉ lệ tái phát của các nghiên cứu với phác đồ khác nhau .............. 113

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Mối liên quan giữa số lƣợng tế bào ác tính và các đợt hóa trị..... 13

Biểu đồ 1.2: Biểu đồ đại diện cho số lƣợng tế bào non ác tính đƣợc phát hiện

qua các phƣơng pháp đánh giá...................................................... 26

Biểu đồ 3.1: Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu....................................... 49

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi............................................... 50

Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo các lý do vào viện.................................. 51

Biểu đồ 3.4: Phân bố bệnh nhân theo các đặc điểm lâm sàng lúc chẩn đoán.. 52

Biểu đồ 3.5: Tình trạng nhiễm trùng lúc chẩn đoán.......................................... 53

Biểu đồ 3.6: Phân bố số lƣợng bạch cầu lúc chẩn đoán.................................... 54

Biểu đồ 3.7: Phân bố số lƣợng tiểu cầu lúc chẩn đoán...................................... 54

Biểu đồ 3.8: Phân bố nồng độ hemoglobine lúc chẩn đoán.............................. 55

Biểu đồ 3.9: Tình trạng thay đổi đông máu lúc chẩn đoán............................... 55

Biểu đồ 3.10: Các bất thƣờng về chỉ số sinh hóa lúc chẩn đoán. ....................... 56

Biểu đồ 3.11: Phân bố đặc điểm hình thái .......................................................... 56

Biểu đồ 3.12: Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm về dấu ấn miễn dịch.............. 57

Biểu đồ 3.13: Phân bố bệnh nhân theo bất thƣờng di truyền tế bào và sinh học

phân tử ............................................................................................ 58

Biểu đồ 3.14: Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm dịch não tủy lúc chẩn đoán... 59

Biểu đồ 3.15: Phân bố bệnh nhân theo nhóm nguy cơ........................................ 59

Biểu đồ 3.16: Đáp ứng sau điều trị tấn công........................................................ 61

Biểu đồ 3.17: Tỷ lệ đáp ứng theo nhóm bệnh...................................................... 62

Biểu đồ 3.18: Phân bố bệnh nhân theo kết quả MRD bằng phƣơng pháp tế bào

dòng chảy........................................................................................ 63

Biểu đồ 3.19: Tỷ lệ đạt đáp ứng di truyền tế bào và sinh học phân tử theo từng

nhóm đột biến................................................................................. 64

Biểu đồ 3.20: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ của tất cả bệnh

nhân trong nghiên cứu ................................................................... 65

Biểu đồ 3.21: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh của tất cả bệnh

nhân trong nghiên cứu ................................................................... 66

Biểu đồ 3.22: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ của nhóm

BCCDL-B và-T.............................................................................. 67

Biểu đồ 3.23: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh của nhóm

BCCDL-B vàT............................................................................... 68

Biểu đồ 3.24: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ của nhóm BCCDL

Ph+ và Ph- ...................................................................................... 69

Biểu đồ 3.25: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh của nhóm

BCCDL Ph+ và Ph- ....................................................................... 70

Biểu đồ 3.26: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ theo nhóm tuổi. 74

Biểu đồ 3.27: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh theo

nhóm tuổi....................................................................................... 74

Biểu đồ 3.28: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ theo số lƣợng bạch

cầu ................................................................................................... 77

Biểu đồ 3.29: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh theo số lƣợng

bạch cầu .......................................................................................... 77

Biểu đồ 3.30: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ theo MRD sau tấn

công................................................................................................. 79

Biểu đồ 3.31: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh theo MRD sau

tấn công........................................................................................... 79

Biểu đồ 3.32: Tỷ lệ các độc tính liên quan huyết học ở các giai đoạn điều trị

BCCDL Ph-.................................................................................... 80

Biểu đồ 3.33: Tỷ lệ các độc tính không phải huyết học theo các giai đoạn điều

trị BCCDL Ph- ............................................................................... 81

Biểu đồ 3.34: Tỷ lệ các độc tính liên quan huyết học ở các giai đoạn điều trị

BCCDL Ph+................................................................................... 82

Biểu đồ 3.35: Tỷ lệ các độc tính không phải huyết học theo các giai đoạn điều

trị BCCDL Ph+ .............................................................................. 83

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L1 ................................................ 7

Hình 1.2: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L2 ................................................ 7

Hình 1.3: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L3 ................................................ 7

Hình 1.4: Cấu trúc của đoạn tổ hợp gen BCR/ABL......................................... 10

Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của imatinib.......................................................... 22

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu............................................................................... 48

Sơ đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân trong các giai đoạn điều trị............................. 60