Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM

NGUYỄN HỒNG HUẤN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA

MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO

THÀNH CÁC HỢP CHẤT DỊ VÕNG CHỨA NITƠ, LƢU HUỲNH ĐI

TỪ 6-AXETYL-5-HIĐROXI-4-METYLCUMARIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Thái Nguyên, tháng 04 năm 2013

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

i

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn, tôi nhận được sự

quan tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ

môn Hóa hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Thái Nguyên. Ban chủ nhiệm

Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa học Hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội,

cùng các thầy cô giáo, đồng nghiệp, học viên cao học Trường ĐHSP Thái

Nguyên, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội. Đồng thời, tôi cũng nhận được sự

giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phòng cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện

Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới những

sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó.

Bằng tấm lòng trân trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn đến:

1. GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo - Khoa Hóa học - Trường Đại học

KHTN-ĐHQGHN.

2. NCS. Dương Ngọc Toàn - Khoa Hóa học- Trường Đại học KHTN￾ĐHQGHN

Các thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài

luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Sở GD&ĐT Thái

Nguyên, Chi bộ Đảng, Ban Giám Hiệu trường PT DTNT Thái Nguyên và các

đồng nghiệp, trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu tại Trường ĐHSP

Thái Nguyên và Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội.

Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình,

bạn bè, các đồng nghiệp trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

HỌC VIÊN

NGUYỄN HỒNG HUẤN

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số

liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được ai công bố

trong bất kỳ công trình nào mà không có tôi tham gia.

Thái Nguyên, ngày 10 tháng 04 năm 2013

Tác giả

Nguyễn Hồng Huấn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

Các phƣơng pháp phổ

MS : Mass Spectroscopy

IR : Infrared Spectroscopy

1H-NMR :

1H-Nuclear Magnetic Resonance

13C-NMR :

13C- Nuclear Magnetic Resonance

HSQC : Heteronuclear Multiple - Quantum Coherence

HMBC : Heteronuclear multiple - Bond Correlation

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

iv

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II..................................................................... 38

Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II ...................................................................39

Bảng 3.1: Dữ kiện phổ

1H NMR của các benzođiazepin .....................................40

Hình 3.3: Phổ

1H NMR của hợp chất II ...........................................................44

Bảng 3.2: Dữ kiện phổ

13C NMR của các benzođiazepin ....................................45

Hình 3.4: Phổ

13C NMR của hợp chất II.................................................................46

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II....................................................46

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II ...................................................47

Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II...................................................48

Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ................................................48

Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ..................................................49

Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’............................................................................51

Hình 3.9: Phổ

1H NMR của hợp chất II’ ................................................................55

Bảng 3.4: Dữ kiện phổ

13C NMR của các benzothiazepin...................................56

Hình 3.10. Phổ

13C-NMR của chất II’.......................................................................57

Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’.........................................................58

Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’.........................................................59

Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin ....60

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

v

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các.............................................................................33

3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon........................................33

Bảng 2.2. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl..............34

Bảng 2.3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl ...............35

Bảng 3.1: Dữ kiện phổ

1H NMR của các benzođiazepin .................................... 40

Bảng 3.2: Dữ kiện phổ

13C NMR của các benzođiazepin......................................45

Bảng 3.4: Dữ kiện phổ

13C NMR của các benzothiazepin ....................................56

Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin ...60

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

vi

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

LỜI CAM ĐOAN ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN iii

DANH MỤC CÁC HÌNH iv

DANH MỤC CÁC BẢNG v

MỤC LỤC vi

MỞ ĐẦU 1

Chƣơng 1 4

TỔNG QUAN 4

1.1VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN.............................................4

1.1.1. Giới thiệu sơ lƣợ c về coumarin ..............................................................4

1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng comarin.............................................4

1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin.............................................4

1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel....................................5

1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124]......................................6

1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky.....................................7

1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann........................................7

1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác ...............................................9

1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA10

1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton ,-không no.................................10

1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit :.......................................10

1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic : ..........................10

1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton..............................................10

1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic: .....................................................10

1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton.............10

1.2.1.6. Từ -bromxeton và anđehit............................................................................10

1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no11

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

vii

1.2.1.8. Từ -iođoxeton::..............................................................................................11

1.2.1.9. Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn:................11

1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa ....................................................................11

1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin.................................................................................12

1.2.1.12. Từ clorua axit và anken................................................................................12

1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti...................................12

1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit:.............................................................13

1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb:.....................13

1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit............................................................13

1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no ............................15

1.2.2.1. Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4)..................................................16

1.2.2.2. Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2)..................................................18

1.2.2.3. Phản ứng cộng 1,4 ..........................................................................................19

1.2.3. Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2-

amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin................25

1.2.3.1. Phổ của xeton ,- không no.........................................................................25

1.2.3.2. Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin............................................27

1.2.3.3. Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin....................................28

1.2.3.4. Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin.................................28

1.2.4. Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển

hóa ......................................................................................................................29

1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton ,-không no.........................29

1.2.4.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin................................................................29

1.2.4.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin..................................................30

1.2.4.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin..........................................30

CHƢƠNG 2 31

THỰC NGHIỆM 31

2.1. Sơ đồ tổng hợp ........................................................................................................31

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

viii

2.2 Tổng hợp chất đầu 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin..................................32

2.2.1. Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon.....................................................32

2.2.2. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin.....................................32

2.3 Tổng hợp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon.........33

2.4 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-

đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin.....................................................................................34

2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-

benzothiazepin................................................................................................................35

2.6. Xác định các tính chất vật lí .................................................................................36

2.6.1. Sắc ký bản mỏng......................................................................................36

2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy..................................................................................36

2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR)................................................................................36

2.6.4. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR)....................................................36

2.6.5. Phổ khối lượng (MS)...............................................................................36

2.7. Thăm dò hoạt tính sinh học..................................................................................37

CHƢƠNG 3 38

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38

3.1 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-

đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin.....................................................................................38

3.2 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-

benzothiazepin................................................................................................................50

3.4 Hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp đƣợc.................................................60

KẾT LUẬN 61

TÀI LIỆU THAM KHẢO 63

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ix

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1

MỞ ĐẦU

Cumarin cùng các dẫn xuất của cumarin đã được phát hiện và tổng hợp

từ khá sớm với nhiều ứng dụng quan trọng, rộng rãi. Chúng là các hợp chất

khá hoạt động, có thể tổng hợp theo nhiều quá trình khác nhau, tồn tại độc lập

trong tự nhiên hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong

cây Tonka, cây Cải hương, Cỏ ngọt, cam thảo, quả Dâu tây, quả Anh đào,

trong thân cây quế và củ Nghệ vàng….dù với dạng dẫn xuất như

umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-đihidroxi-4-metylcumarin),

herniarin (7-metoxicumarin)… Sự có mặt của cumarin trong thực vật làm cây

trồng có thể kháng được sâu bệnh. Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo

cumaringlucozit có khả năng chống nấm, ngăn chặn sự phát triển của khối u,

chống đông máu, kháng virut HIV…Chúng cũng được sử dụng làm thuốc

chữa sâu răng(wafanin), chữa bệnh giãn động mạch vành của tim

(umbelliferone), khả năng kháng nấm, diệt cỏ dại…

Xeton α, β - không no là một nhóm hợp chất hữu cơ phong phú mà

trong phân tử của chúng chứa nhóm vinyl xeton (– CO – CH=CH – ).

Công thức tổng quát của các xeton α, β không no là:

R1 C C C O

R2 R3 R4

Các xeton α, β - không no với hệ tiên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm

cacbonylxeton nên cũng có thể coi là các hợp chất trung gian trong quá trình

tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, … mà các

hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý.

Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton α, β - không no, đặc biệt các

hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng khuẩn, chống nấm, … đã được đề

cập trong một số công trình nghiên cứu [87]. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng,

đặc biệt là các khuẩn Gram (-) và cả cầu khuẩn Gram (+). Tác dụng kháng

khuẩn của các xeton α, β - không no được cho là sự ức chế sao chép AND của

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

2

vi khuẩn nhưng nó không ảnh hưởng đến sự sao chép AND của người sử

dụng.

Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống

HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư … của các xeton α, β – không no

và các dẫn xuất của nó[15]. Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự

thấy rằng một số xeton α, β – không no có sự hoạt hóa pha II đối với enzym

trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là nhóm

cacbonyl α, β – không no [87].

Mặt khác các xeton α, β – không no còn là chất trung gian để tổng hợp

các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimidin,

benzodiazepin … mà các hợp chất này cũng là những hợp chất có hoạt tính

sinh học cao. Đã có nhiều bài báo công bố về hoạt tính sinh học của 2 –

pirazolin. Các hợp chất 2- pirazolin đã được công bố có hoạt tính sinh lí mạnh

như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxi hóa, chống vi trùng,

kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư, HIV, cũng như tính chất quang học

thú vị.…[14,16].

Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các

hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [1]. Các

dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật,

thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, chống trầm cảm và thuốc gây mê [106].

Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã

được nghiên cứu tác dụng chữa một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và

các rối loạn tim mạch [23,81]. Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có

tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng làm thuốc nhuộm cho sợi

acrylic trong nhiếp ảnh [50].

Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của

các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [104].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

3

Các dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch

vành [67], thuốc an thần [68], thuốc chống trầm cảm [46], hạ huyết áp [58].

Vì vậy chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa

một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa chứa nitơ, lưu

huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin“ làm đề tài luận văn thạc sỹ

của mình.

Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận

văn được chia thành 3 chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

4

Chƣơng 1

TỔNG QUAN

1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN

1.1.1. Giới thiệu sơ lƣợ c về coumarin

Tên gọ i: IUPAC: 2H-Cromen-2-on; tên khác 2-

Benzopiron, 2H-1-Benzopiran-2-on, α-Benzopiron...

Tính chất vật lý : Chất rắn , tnc

0C= 68-710C, t0

s= 298-

302°C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom....

O O

1

2

3

5 4

6

7

8

Cumarin được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, đáng chú ý có lượng

lớn trong đậu Tonka (dipteryx odorata), cỏ Vanilla ( Anthoxanthum

odoratum) cỏ Xa điệp ( Galium odoratum), cỏ ngọt (hierochloe odorata), cây

thuốc lá, trong củ cây Nghệ vàng…Cumarin có mùi hương ngọt ngào và đã

được sử dụng làm hương liệu, tạo mùi hấp dẫn cho nước hoa từ năm 1882.

Cumarin không có tính kháng đông, tuy nhiên nó được sử dụng trong

ngành công nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược

phẩm có giá trị như thuốc kháng đông đicumarrin (thuốc kháng đông tự nhiên

có trong một số loài nấm) hay warfarin thông qua tổng hợp 4-hiđroxicumarin

1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng comarin

1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin

Cumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85,

104]. Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và

anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et3N [5, 36,

136]:

CHO

OH

(CH3CO)2O

CHO

O

CH3COONa

O

H

O O

OH

H

O O

CH

-H2O

3COO