Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất nh-1,2,3-triazole

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

THÁI THỊ THU THỦY

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT

NH-1,2,3-TRIAZOLE

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 8 44 01 14

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ

HÓA HỌC

Đà Nẵng - Năm 2018

Công trình được hoàn thành tại

Trường Đại học Sư phạm- ĐHĐN

Người hướng dẫn khoa học:

TS. Nguyễn Trần Nguyên

Phản biện 1: GS.TS. Đào Hùng Cường

Phản biện 2: TS. Đặng Quang Vinh

Luận văn sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm Luận văn

tốt nghiệp thạc sĩ Hóa hữu cơ họp tại Trường Đại học Sư phạm￾ĐHĐN vào ngày 6 tháng 10 năm 2018

Có thể tìm hiểu luận văn tại:

- Trung tâm Thông tin- Học liệu, Đại học Đà Nẵng

- Thư viện trường Đại học Sư phạm, Đại học Đà Nẵng

1

MỞ ĐẦU

1. Lý do chọn đề tài

Trong thời đại ngày nay, hóa học hữu cơ là một ngành có ý nghĩa

vô cùng quan trọng đối với đời sống con ngƣời, những công trình

nghiên cứu mới đã mang đến nhiều thành tựu cho việc tổng hợp một

số sản phẩm có cấu trúc phức tạp nhƣ dƣợc phẩm. Vì vậy, tổng hợp

hữu cơ hóa dƣợc là một hƣớng nghiên cứu đã và đang thu hút sự

quan tâm của các nhà hóa học trên thế giới.

Các hợp chất chứa vòng 1,2,3-triazole có thể đƣợc tổng hợp bằng

những phƣơng pháp rất hiệu quả, nguyên liệu rẻ tiền, sẵn có, xúc tác

dễ tìm. Ngoài ra, vòng 1,2,3-triazole không những bền mà còn có

những hoạt tính sinh học hấp dẫn.

Dẫn xuất triazole là các hợp chất dị vòng chứa vòng triazole,

vòng năm cạnh có ba nguyên tử N và hai nguyên tử C gồm hai nhóm

chính là 1,2,3-triazole và 1,2,4-triazole.

Hiện nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp và hoạt

tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,3-triazole có nhóm thế ở vị trí 1,4

hoặc 1,5 sử dụng xúc tác kim loại Cu hoặc Ru từ azide và alkyne - 1.

Tuy nhiên, những phản ứng này bị hạn chế với alkyne-1 và độc tính

của các chất xúc tác kim loại.

NH-1,2,3-triazole là nhóm hợp chất dị vòng quan trọng đƣợc sử

dụng rộng rãi trong lĩnh vực dƣợc phẩm, vật liệu quang điện. Nhiều

dẫn xuất NH-1,2,3-triazole có hoạt tính sinh học mạnh nhƣ kháng

nấm, kháng khuẩn, ức chế và chống lại các tế bào ung thƣ, HIV,

lao… nên đang đƣợc nghiên cứu trong hóa dƣợc và dƣợc phẩm.

Vì những lý do trên, các hợp chất dị vòng NH-1,2,3-triazole đã và

đang đƣợc nghiên cứu rộng rãi ở các phòng thí nghiệm trên thế giới.

Hƣớng nghiên cứu này thật sự có tiềm năng lớn trong việc tổng hợp

2

các hợp chất có cấu trúc mới, có hoạt tính sinh học mạnh, ứng dụng

trong lĩnh vực dƣợc phẩm. Chính vì vậy, tôi chọn đề tài: “Nghiên

cứu tổng hợp một số dẫn xuất NH-1,2,3-triazole” nhằm tìm ra một

hƣớng đi mới cho ngành hóa dƣợc.

2. Đối tƣợng và mục đích nghiên cứu

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

- Dẫn xuất của NH-1,2,3-triazole

2.2. Mục tiêu nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất của NH-1,2,3-triazole

- Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp

- Thăm dò hoạt tính sinh học của sản phẩm tổng hợp

3. Phƣơng pháp nghiên cứu

3.1.Phƣơng pháp nghiên cứu lý thuyết

- Thu thập, phân tích các tài liệu về phản ứng tổng hợp các dẫn

xuất của NH-1,2,3-triazole.

3.2. Phƣơng pháp nghiên cứu thực nghiệm

- Tổng hợp các dẫn xuất của NH-1,2,3-triazole từ ketonecó thể

enol hóa (enolizable keton), 4- nitrophenyl azide và ammonium

acetate (NH4OAc).

- Chứng minh cấu trúc các sản phẩm dựa vào phƣơng pháp phổ

IR, MS, 1H NMR, 13C NMR, COSY, HMBC, HSQC.

- Tiến hành đánh giá hoạt tính sinh học của các sản phẩm tổng

hợp dựa trên một số chủng vi khuẩn.

4. Nội dung nghiên cứu

4.1 Tổng quan về lý thuyết

- Tổng quan lý thuyết về vòng triazole.

- Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần

- Tổng quan về các phƣơng pháp điều chế dẫn xuất NH-1,2,3-

triazole.

3

4.2 Nghiên cứu thực nghiệm

- Tổng hợp ba dẫn xuất NH-1,2,3-triazole

- Đánh giá khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của ba dẫn xuất

NH-1,2,3-triazole

5. Bố cục luận văn

MỞ ĐẦU

Chƣơng 1. TỔNG QUAN

Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. TỔNG QUAN VỀ NH-1,2,3- TRIAZOLE VÀ DẪN XUẤT

CỦA CHÚNG

1.1.1. Giới thiệu về NH-1,2,3- triazole

1.1.2. Một số hợp chất chứa vòng 1,2,3- triazole

1.1.3. Một số phƣơng pháp điều chế

1.2. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN

1.2.1. Sơ lƣợc về phản ứng nhiều thành phần (MCRs)

1.2.2. Một số loại phản ứng nhiều thành phần

1.2.3. Một số công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều

thành phần

4

CHƢƠNG 2

NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT

2.2. QUY TRÌNH TỔNG HỢP

2.2.1. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole từ α￾tetralone, ammonium acetate và 4- nitrophenyl azide

Sản phẩm đƣợc định cấu trúc bởi các phƣơng pháp phổ hiện đại:

IR, MS, 1H-NMR,13C- NMR, 2D-NMR

Khuấy, 900

, 12

giờ

α- Tetralone

Ammonium acetate

4- Nitrophenyl azide

DMF

Kiểm tra sắc ký bản mỏng

Chạy sắc ký cột

Cô quay chân không

Sản phẩm tinh khiết

5

2.2.2. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole từ

acetophenone, ammonium acetate và 4- nitrophenyl azide

Sản phẩm đƣợc định cấu trúc bởi các phƣơng pháp phổ hiện đại:

IR, MS, 1H-NMR,13C- NMR, 2D-NMR

Khuấy, 900

, 12 giờ

Acetophenone

Ammoni acetate

4- Nitrophenyl azide

DMF

Kiểm tra sắc ký bản mỏng

Chạy sắc ký cột

Cô quay chân không

Sản phẩm tinh khiết

6

2.2.3. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole từ 4-

methyl acetophenone, ammonium acetate và 4- nitrophenyl azide

2.3. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC

2.3.1. Các chủng vi sinh vật và nấm kiểm định

2.3.2. Môi trƣờng nuôi cấy

2.3.3. Phƣơng pháp pha loãng đa nồng độ

2.4. CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG

DỤNG TRONG TỔNG HỢP

2.4.1. Phƣơng pháp sắc ký bản mỏng

2.4.2. Sắc ký cột

2.4.3. Phƣơng pháp phổ hồng ngoại

Khuấy, 900

, 12 giờ

4- Methyl acetophenone

Ammonium acetate

4- Nitrophenyl azide

DMF

Kiểm tra sắc ký bản mỏng

Sản phẩm tinh khiết

Chạy sắc ký cột

Cô quay chân không

Kết tinh lại

7

2.4.4. Phƣơng pháp phổ khối lƣợng (MS)

2.4.5. Phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân

2.4.6. Phổ NMR hai chiều

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. PHẢN ỨNG TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1H￾NAPHTHO[1,2-D][1,2,3]TRIAZOLE TỪ α-TETRALONE,

AMMONIUM ACETATE VÀ 4-NITROPHENYL AZIDE

Hinh 3.1. Cấu tạo của 4,5-dihydro-1H-naphtho[1,2-

d][1,2,3]triazole (Hợp chất A)

Tổng hợp 4,5-dihydro-1H-naphtho[1,2-d][1,2,3]triazole dựa vào

phản ứng nhiều thành phần từ α-tetralone, ammonium acetate và 4-

nitrophenyl azide trong dung môi DMF. Sản phẩm đƣợc tạo thành ở

dạng rắn với hiệu suất phản ứng là 84.7%. Cấu trúc của hợp chất

tổng hợp đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp phổ hồng ngoại (IR),

phổ khối (MS), phổ cộng hƣởng từ hạt nhân một chiều (

1H NMR,

13C NMR), phổ cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều (COSY, HMBC,

HSQC).

8

3.1.1. Phổ hồng ngoại (IR)

Hình 3.4. Phổ hồng ngoại của hợp chất A

Bảng 3.1. Phổ IR của hợp chất A

STT Liên kết Dao động Số sóng (cm-1

)

1 C=C vòng triazole C=C 1622.13

2 C-H của nhóm CH2

C-H của CH2

νC(sp3)-H

1460

2918.30, 2848.86

3

C=C, C-C , C-H

vòng benzen

C=C

C-C

νC(sp2)-H

1477.47

1527.62

3035.96

4

C-N của vòng

triazole

νC-N 1000-1350

5

N=N của vòng

triazole

ΝN-N 1591.37

3.1.2. Phổ khối (MS)

Phổ khối (MS) của hợp chất A xuất hiện peak có tỷ lệ khối lƣợng/

điện tích (m/z) [M+H]+

= 172 (peak cơ sở) có cƣờng độ lớn nhất.

Peak này phù hợp với khối lƣợng phân tử của hợp chất triazole đƣợc

tổng hợp từ α-tetralone, ammonium acetate và 4-nitrophenyl azide.

9

3.1.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân một chiều

a. Phổ

1H NMR

Hình 3.6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR của chất A

Bảng 3.2. Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất A

STT H

Độ chuyển dịch

hóa học (ppm)

Dạng peak

1 1H của nhóm N-H 13.10 Peak chân rộng

2 1H vị trí số 7 7.89 Doublet

3 1H vòng benzene 7.33 Multiplet

4 2H vòng benzen 7.30 Multiplet

5 2H của nhóm CH2 3.10 Triplet

6 2H của nhóm CH2 3.07 Triplet

b. Phổ

13C NMR

Hình 3.7. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR của hợp chất A

10

Trong phổ

13C NMR của hợp chất A xuất hiện các peak ở δC

29,29 ppm và 20.8 ppm tƣơng ứng với nguyên tử cacbon ở vị trí 12,

13. Ngoài ra, trên phổ còn xuất hiện các peak ở δC 123.27 ppm,

127.48 ppm, 128.62 ppm, 128.78 ppm, 136.32 ppm, 143.37 ppm,

144.23 ppm. Các peak tƣơng ứng với 2 nguyên tử C của liên kết

C=C thuộc vòng triazole và các nguyên tử C của vòng benzene.

3.1.4. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều

a. Phổ COSY

Từ phổ COSY của hợp chất A cho thấy:

Proton tƣơng ứng với peak dạng doublet ở δH 7.89 ppm có tƣơng

tác spin- spin với proton đƣợc đặc trƣng bởi peak dạng multiplet ở δH

7.33 ppm. Vì vậy, peak multiplet ở 7.33 ppm thuộc nguyên tử H ở vị

trí số 8.

Hình 3.8a. Phổ COSY của Hình 3.9a. Phổ HSQC

hợp chất A của hợp chất A

b. Phổ HSQC

Trên phổ HSQC của hợp chất A xuất hiện một số tƣơng tác đặc

trƣng sau:

- Tƣơng tác giữa proton ở δH 7.89 ppm với carbon ở δC 123.27

ppm. Vì vậy, peak ở độ chuyển dịch 123.27 ppm trong phổ

13C NMR

thuộc nguyên tử carbon ở vị trí số 7.

11

- Tƣơng tác giữa proton dạng peak multiplet ở δH 7.33 ppm với

nguyên tử carbon ở 127.48 ppm. Vì vậy, peak ở 127.48 ppm trong

phổ

13C NMR thuộc nguyên tử carbon ở vị trí số 8.

- Tƣơng tác giữa hai proton ở δH 7.30 ppm với nguyên tử carbon

ở δC 128.62 ppm. Vì vậy, peak ở δC 128.62 ppm có thể thuộc nguyên

tử carbon ở vị trí số 9 hoặc 10.

c. Phổ HMBC

Hình 3.10a. Phổ HMBC của hợp chất A

Trên phổ HMBC của hợp chất A xuất hiện một số tƣơng tác sau:

- Tƣơng tác giữa một trong hai proton ở vị trí số 9,10 với carbon

ở δC 29.29 ppm. Vì vậy, peak ở δC 29.29 ppm tƣơng ứng với nguyên

tử carbon ở vị trí 12 và peak ở 20.28 ppm thuộc nguyên tử carbon ở

vị trí số 13.

- Tƣơng tác giữa carbon vị trí số 12 với 2H đặc trƣng bởi triplet ở

3.07 ppm. Vì vậy, triplet ở 3.07 ppm tƣơng ứng với 2H ở vị trí số 13

và triplet ở 3.10 ppm tƣơng ứng với 2H vị trí 12.

- Proton H7 và proton H8 có tƣơng tác với carbon ở δC 128.62

ppm. Vì vậy, peak ở δC 128.62 ppm tƣơng ứng với nguyên tử carbon

vị trí số 9.

- Proton H8 có tƣơng tác với carbon ở δC 128.78 ppm và proton