Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

ĐỖ THỊ PHƯƠNG THU

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT

1,2,3 – TRIAZOLE THẾ VỊ TRÍ 1,5

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 8440114

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ

HÓA HỌC

Đà Nẵng - Năm 2018

Công trình được hoàn thành tại

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM ĐÀ NẴNG

Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN

Phản biện 1: GS.TS. Đào Hùng Cường

Phản biện 2: PGS.TS. Trần Thị Xô

Luận văn sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm Luận văn tốt

nghiệp Thạc sĩ Hóa học họp tại Trường Đại học Sư Phạm - Đại

học Đà Nẵng vào ngày 6 tháng 10 năm 2018

Có thể tìm hiểu luận văn tại:

- Trung tâm Thông tin - Học liệu, Đại học Đà Nẵng;

- Thư viện trường Đại học Sư phạm, Đại học Đà Nẵng

1

MỞ ĐẦU

1. Tính cấp thiết của đề tài

Nâng cao chất lượng y tế, cải thiện sức khỏe con người là một

trong những vấn đề quan trọng trong xã hội hiện đại. Một trong

những lời giải cho vấn đề này chính là dược phẩm. Việc nghiên cứu

về dược phẩm đã được thực hiện hàng trăm năm nay, tuy nhiên trở

ngại lớn nhất trên con đường nghiên cứu của các nhà hóa dược là tìm

được phương pháp điều chế được loại thuốc vừa có hoạt tính mạnh,

vừa đảm bảo lợi về mặt kinh tế.

Trong những năm gần đây, ngành hóa học đã có sự quan tâm

hơn đến ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần (MCRs) trong tổng

hợp hóa hữu cơ hiện đại. Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là ba

hay nhiều chất tác dụng với nhau trong một phản ứng để hình thành

một sản phẩm mới chứa tất cả các thành phần. Nhiều nghiên cứu tìm

ra phương pháp tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học mạnh và

trong số đó được thực hiện bằng các phản ứng MCRs. Điều đặc biệt

mà phản ứng MCRs mang lại là sử dụng những nguyên liệu đơn giản,

có sẵn, giá thành thấp và thân thiện với môi trường. MCRs tổng hợp

các hợp chất dị vòng triazole có tầm quan trọng trong tổng hợp hữu

cơ vì tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh.

Hiện nay, hướng nghiên cứu tổng hợp và thăm dò hoạt tính

sinh học của các dẫn xuất của 1,2,3-triazole đang thu hút sự quan tâm

của nhiều nhà hóa học và sinh học. Vòng 1,2,3- triazole có thể được

tổng hợp bằng những phương pháp rất hiệu quả, xúc tác dễ tìm; dị

vòng này không những bền mà những hợp chất 1,2,3-triazole còn có

những hoạt tính sinh học hấp dẫn.

Một số phương pháp tổng hợp vòng 1,2,3-triazole thế ở vị trí

1,4 không sử dụng xúc tác kim loại đã được nghiên cứu và công bố.

2

Tuy nhiên, chưa có nhiều tài liệu công bố về phản ứng điều chế vòng

1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 không sử dụng xúc tác kim loại. Có tài

liệu cho rằng cấu hình cis có trong vòng 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5

có hoạt tính sinh học mạnh và có ái lực liên kết đối với một số mục

tiêu sinh học.

Như vậy, để tìm hiểu rõ hơn về vai trò phản ứng nhiều thành

phần cũng như ứng dụng của nó trong tổng hợp thuốc, tôi chọn đề tài

“Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5”

nhằm tìm ra một hướng đi mới cho ngành tổng hợp hữu cơ–hóa dược.

2. Đối tượng và mục tiêu nghiên cứu

Tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5.

Thăm dò hoạt tính sinh học các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị

trí 1,5 tổng hợp được.

3. Phương pháp nghiên cứu

Thu thập, phân tích các tài liệu về phương pháp điều chế và

hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5.

Tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 dựa vào phản

ứng nhiều thành phần (MCRs); Thăm dò hoạt tính sinh học các dẫn

xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 tổng hợp được.

4. Nội dung nghiên cứu

Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần.

Tổng quan về các dẫn xuất 1,2,3-triazole và hoạt tính sinh học

của nó.

Tổng hợp ba dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 dựa vào

phản ứng nhiều thành phần; Chứng minh cấu trúc các sản phẩm

1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 thu được; Thăm dò hoạt tính sinh học

của ba dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 tổng hợp được với một

số chủng vi khuẩn.

3

5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài

Nghiên cứu này đã tổng hợp được 3 dẫn xuất 1,2,3-triazole thế

ở vị trí 1,5; chứng minh được cấu trúc của các sản phẩm thu được và

thăm dò hoạt tính sinh học của ba dẫn xuất này với một số chủng vi

khuẩn và nấm.

6. Cấu trúc luận văn

MỞ ĐẦU

Chương 1. TỔNG QUAN LÍ THUYẾT

Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

KẾT LUẬN VÀ KIẾN

4

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN (MCRs)

1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần

1.1.2. Một số phản ứng nhiều thành phần

1.2. SƠ LƯỢC VỀ 1,2,3–TRIAZOLE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ

1.2.1. Sơ lược về 1,2,3-triazole

1.2.2. Một số công trình nghiên cứu dẫn xuất 1,2,3-triazole

CHƯƠNG 2

NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM

2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5

a.Tổng hợp 1- (4-methoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole

Dẫn xuất 1-(4-methoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole

được tổng hợp từ acetophenone , 4-methoxybenzylamine, 4-

nitrophenyl azide (Hình 2.1).

Hình 2.1. Phản ứng tổng hợp

1-(4-methoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole

b.Tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-

triazole

Dẫn xuất 1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-

triazole được tổng hợp từ 4-nitroacetophenone, 4-

5

methoxybenzylamine, 4-nitrophenyl azide (Hình 2.3).

Hình 2.3. Phản ứng tổng hợp

1-(4-methoxybenzyl)-5-(4- nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole

c. Tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-(p-tolyl)-1H-1,2,3-triazole

Dẫn xuất 1-(4-methoxybenzyl)-5-(p-tolyl)-1H-1,2,3-triazole

được tổng hợp từ 4-methylacetophenone, 4-methoxybenzylamine, 4-

nitrophenyl azide (Hình 2.5).

Hình 2.5. Phản ứng tổng hợp

1- (4-methoxybenzyl)-5-( p- tolyl)-1H-1,2,3-triazole

2.2.2. Phương pháp tách và tinh chế chất

2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc hóa học của các chất

2.2.4. Thử nghiệm hoạt tính sinh học

6

CHƯƠNG 3

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 1-(4-metoxybenzyl)-5-phenyl-1H￾1,2,3-triazole

Công thức cấu tạo

(B)

Hình 3.1. Công thức cấu tạo của hợp chất B

3.1.1. Phổ hồng ngoại IR

Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất B

7

Bảng 3.1. Dữ liệu phổ IR của hợp chất B

STT Liên kết Dao động Số sóng (cm-1

)

1 C=C vòng triazole C=C 1610.58

2

C-H nhóm CH2

C-H nhóm CH3

C-H của CH2

C-H của CH3

C (sp3)-H

C (sp2)-H

1458.18

1357.89

2954.95

2999.31

3

C-C, C=C vòng

benzene

C=C

C-C

1500.19

1480.00

4 C-O eter C-O 1031.92

5 N=N vòng triazole N=N 1583.56

3.1.2. Phổ khối HRMS

Hình 3.6. Phổ HRMS của hợp chất B

Phổ khối HRMS của hợp chất B xuất hiện peak có tỷ lệ m/z =

266.1287 (peak cơ sở) có cường độ lớn nhất. Peak này phù hợp với

khối lượng phân tử của hợp chất B (Hình 3.6).

8

3.1.3. Phổ 1D NMR

a. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR

Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất B

Bảng 3.2. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất B

Số TT H δH ppm Dạng peak

1 1H của C4 7.71 singlet (s)

2 3H của C8,9,10 7.43 multiplet (m)

3 2H của C7,11 7.27 multiplet (m)

4 4H của C14,15,17,18 7.01; 6.79 doublet of doublet (dd)

5 2H của C12 5.47 singlet (s)

6 3H của C19 3.75 singlet (s)

b. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C –NMR

Hình 3.8. Phổ 13C-NMR của của hợp chất B

9

Cấu trúc hợp chất B còn được chứng minh bởi phổ cộng hưởng

từ hạt nhân 13C-NMR. Ở độ chuyển dịch hóa học δC 55.23 ppm và

51.35 ppm xuất hiện peak tương ứng với các nguyên tử carbon (C) ở

vị trí 12 và 19. Ngoài ra trên phổ 13C-NMR còn xuất hiện các peak có

độ chuyển dịch hóa học δC 114.12 ppm; 126.97 ppm, 127.50 ppm;

128.67 ppm; 128.92 ppm; 129.46 ppm; 133.21 ppm; 137.92 ppm và

159.39 ppm (Hình 3.8).

3.1.4. Phổ 2D NMR

a. Phổ COSY

Hình 3.9. Phổ COSY của hợp chất B

Từ phổ COSY ta thấy:

+ Hai proton được đặc trưng bởi peak dạng doublet of doublet

(dd) ở δH 7.01 ppm có tương tác spin-spin với hai proton tương ứng

với peak ở δH 6.79 ppm. Đây là bốn proton vòng benzen thế vị trí 1,4.

+ Hai proton tương ứng với multiplet ở δH 7.29 ppm có tương

tác spin-spin với ba proton ở δH 7.43 ppm. Vậy năm proton này thuộc

vòng benzen mono thế.

10

b. Phổ HSQC

Hình 3.10. Phổ HSQC của hợp chất B

Trên phổ HSQC xuất hiện các tương tác sau:

+ Tương tác giữa proton ở 5,47 ppm với carbon ở 51.35 ppm.

Vì vậy peak ở 51.35 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng nguyên tử

carbon nhóm CH2 ở vị trí 12.

+ Tương tác giữa proton ở 3.75 ppm và carbon ở 55.23 ppm.

Vì vậy peak ở 55.23 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng với nguyên

tử carbon thuộc nhóm CH3 ở vị trí 19.

+ Tương tác giữa proton ở 7.71 ppm và carbon ở 133.21 ppm.

Vì vậy peak ở 133.21 ppm tương ứng với nguyên tử carbon liên kết

trực tiếp với C thuộc vòng triazole.

+ Ngoài ra, phổ HSQC còn cho thấy các peak ở 114.12 ppm;

128.67 ppm trong phổ 13C-NMR thuộc bốn nguyên tử C của vòng

benzen thế vị trí 1,4 và peak ở 128.92 thuộc các nguyên tử carbon

vòng benzen mono thế.

11

c. Phổ HMBC

Hình 3.11. Phổ HMBC của hợp chất B

Trên phổ HMBC xuất hiện các tương tác đặc trưng sau:

+ Tương tác giữa proton ở δH 3.75 ppm thuộc nhóm CH3 và

carbon ở δC 159.39 ppm. Vì vậy, peak ở 159.39 ppm trong phổ 13C￾NMR tương ứng với nguyên tử carbon ở vị trí 16.

+ Tương tác giữa hai proton dạng doublet of doulet ở δH 7.01

ppm với nguyên tử carbon có δC 51.35 ppm. Vì vậy, peak ở δH 7.01

ppm trong phổ 1H-NMR thuộc hai proton ở vị trí 14.18 và peak ở δH

6.79 ppm thuộc hai proton ở vị trí 15, 17.

+ Tương tác giữa ba proton ở vị trí 8,9,10 dạng multiplet ở δH

7.43 ppm với carbon ở δC 128.92 ppm. Vì vậy, peak ở 128.92 ppm trong

phổ 13C-NMR tương ứng với nguyên tử carbon ở vị trí 7,8,10,11.

+ Tương tác giữa hai proton 7.11 dạng multiplet có δH 7.27

ppm với carbon ở δC 129.46 ppm. Vì vậy ,peak ở 129.46 ppm tương

ứng với nguyên tử carbon vị trí số 9.

+ Tương tác giữa proton dạng multiplet ở δH 7.43 ppm và peak

có cường độ thấp ở 126.97 ppm. Vì vậy, peak ở 126.97 ppm thuộc

nguyên tử carbon vị trí số 6.

+ Tương tác giữa proton 15.17 dạng doublet of doublet có δH

6.79 ppm với carbon có δC 127.50 ppm. Vì vậy, peak ở 127.50 ppm