Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu

1

MỞ ĐẦU

1. Lý do chọn đề tài

Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra

nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn. Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin giữ

một vai trò quan trọng. Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các

ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc

nhuộm,… và đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Điển hình như quinine (I),

cinchonine (II), chloroquine (III), pamaquine (V),…(công thức ở mục 1.4) được sử

dụng làm thuốc trị sốt rét. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm

thuốc chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi

như bedaquiline, ... [50],[54].

Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một trong

mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi trùng kháng

lại [43]. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc kháng sinh,

kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh [43, 95], chống lao phổi

[43],[48],[90],[98],[126].

Không những vậy, các hợp chất loại quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa

học phân tích: ferron (XV), snazoxs (XVI), brombenzthiazo (XVII) (công thức ở

mục 1.4) dùng làm chất chỉ thị trong phân tích một số kim loại bằng phương pháp

trắc quang [19],[39],[70],[85]. Nhiều phức chất với phối tử là hợp chất quinolin

nhiều nhóm thế có tính chất quang điện rất đáng được quan tâm trong chế tạo pin

mặt trời [78],[119].

Tổng hợp các hợp chất mới trên cơ sở các hợp chất thiên nhiên đã tạo ra

được nhiều dược phẩm, nông dược được sử dụng rộng rãi trong y học và nông

nghiệp. Trong thế giới hiện đại ngày nay, mỗi khi có những chứng bệnh mới lạ các

nhà khoa học vẫn thường tìm đến các hợp chất thiên nhiên hoặc dẫn xuất của chúng,

mỗi khi có những chủng vi trùng, vi khuẩn, sâu bệnh nhờn thuốc, kháng thuốc, các

nhà hóa học lại phải tổng hợp ra các hoạt chất mới.

2

Gần đây, nhóm tổng hợp hữu cơ – trường Đại học Sư phạm Hà Nội [44] đã

phát hiện một phản ứng mới lạ: tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều

chế từ axit eugenoxyaxetic. Nó đã mở ra một hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp

chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế. Tuy nhiên, phản ứng này chưa ổn định, hiệu

suất còn thấp, cơ chế phản ứng chưa được làm sáng tỏ. Việc hoàn thiện phương

pháp tạo vòng quinolin mới và nghiên cứu chuyển hoá sản phẩm thu được thành các

hợp chất mới không những có ý nghĩa về mặt lý thuyết mà còn có triển vọng tìm

kiếm được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao và những phối tử cho nghiên

cứu phức chất.

Từ những lý do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và

tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu”.

2. Mục đích, nhiệm vụ nghiên cứu

– Hoàn thiện phương pháp tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi

điều chế từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu.

– Tổng hợp một số hợp chất mới thuộc loại quinolin nhiều nhóm thế và

nghiên cứu tính chất của chúng.

3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

Đề tài tập trung nghiên cứu một số vấn đề sau:

– Hoàn thiện phương pháp và nghiên cứu cơ chế của phản ứng tổng hợp vòng

quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu.

– Tổng hợp một số hợp chất mới thuộc loại quinolin nhiều nhóm thế.

– Nghiên cứu mối liên quan giữa cấu trúc của các hợp chất tổng hợp với tính

chất phổ của chúng, đồng thời cung cấp những dữ liệu về phổ của các hợp chất chứa

vòng quinolin.

– Nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của một số dẫn chất.

– Thăm dò hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được.

4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài

 Sự thành công của đề tài trong việc tổng hợp vòng quinoline từ dẫn xuất

đinitro trên cơ sở eugenol đã mở ra một phương pháp mới trong nghiên cứu tổng

hợp dị vòng quinolin.

3

 Tổng hợp một số hợp chất mới góp phần phát triển nghiên cứu khoa học cơ

bản. Nhờ qui kết chuẩn xác các tín hiệu trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) của

các hợp chất tổng hợp được, từ đó rút ra những số liệu đóng góp vào ngân hàng dữ

liệu cộng hưởng từ hạt nhân những giá trị  và J đối với một số cấu trúc phức tạp sẽ là

nguồn dữ liệu quan trọng phục vụ cho nghiên cứu khoa học và giảng dạy hoá học.

 Thử hoạt tính sinh học, khả năng kháng vi sinh vật, kháng kí sinh trùng sốt

rét của một số dẫn chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm những chất có khả năng ứng

dụng vào thực tiễn.

4

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỪ EUGENOL

1.1.1. Tinh dầu hương nhu và eugenol

Nguyên liệu đầu tiên mà chúng tôi sử dụng làm cơ sở để tạo vòng quinolin là

eugenol, thành phần chính của tinh dầu hương nhu. Vì vậy, ở mục này, chúng tôi

trình bày sơ lược về tinh dầu hương nhu và eugenol.

Cây hương nhu được biết đến như một loại cây thuốc quý, nó được sử dụng

trong các bài thuốc dân gian như thuốc trị bệnh cảm cúm, sốt, nhức đầu, hôi miệng,

đau bụng, miệng nôn, …[3]. Chưng cất lôi cuốn hơi nước thân, lá và hoa hương nhu

(phần trên mặt đất) người ta thu được tinh dầu hương nhu, một loại tinh dầu quan

trọng trong ngành công nghiệp hương liệu, mỹ phẩm và dược phẩm. Ở Việt Nam,

cây hương nhu mọc hoang hoặc được trồng khắp cả nước đặc biệt là những nơi có

độ ẩm cao. Do vậy, nguồn tinh dầu luôn sẵn có và được đảm bảo ổn định. Từ tinh

dầu hương nhu, người ta đã tách được eugenol (chiếm khoảng 40-70% khối lượng

tinh dầu [3]) để sử dụng trong công nghệ hương liệu và dược liệu.

Eugenol được gọi bằng nhiều tên khác nhau:

4-allyl-2-metoxyphenol

2-metoxy-4-(2-propenyl)phenol

1-allyl-4-hydroxy-3-metoxybenzen

2-metoxy-4-allylphenol

2-metoxy-4-(2-propen-1-yl)phenol

CTPT: C10H12O2

M = 164 g/mol

d = 1.06 g/cm3

t

0

nc = -7.50C

t

0

sôi = 2540C

pKa = 10.19

Eugenol được sử dụng để sản xuất O-metyleugenol, isoeugenol, vanilin, và

nhiều ứng dụng trong y học do eugenol có nguồn gốc thực vật, có hoạt tính sinh học

cao lại hầu như không độc với cơ thể [3],[24],[65],[66],[103],[104]. Ngay từ những

năm 1890, hỗn hợp eugenol + ZnO đã được nghiên cứu và sử dụng trong nha khoa

như là một loại “xi măng” dùng để trám răng [17],[51].

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng eugenol là hợp phần hoạt động

sinh học chính trong tác dụng chữa trị của tinh dầu hương nhu cũng như của cây

hương nhu. Để giải thích khả năng chữa trị các chứng bệnh khác nhau nhằm làm cơ

5

sở cho ứng dụng trong y học hiện đại, đã có một số công trình nghiên cứu dược lý

của eugenol và tinh dầu hương nhu đối với hệ miễn dịch, hệ thần kinh, hệ hô hấp, cơ

quan sinh sản, hoá sinh máu ở động vật thí nghiệm. Kết quả cho thấy eugenol có tác

dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đường huyết, giảm triglyxerit, giảm

cholesterol trong máu, làm giãn mạch máu [65],[66],[93],[103],[104],[105],[127].

Eugenol, một loại metoxyphenol, còn được sử dụng làm chất chống oxi hoá

quan trọng. Ngoài ra, eugenol còn được nghiên cứu về khả năng kháng khuẩn, chống

viêm và đặc biệt là khả năng ngăn cản sự phát triển của tế bào ung thư [23],[46],[50].

Ở một hướng nghiên cứu khác, E. Chaieb và cộng sự [31] đã phát hiện ra

eugenol có khả năng ức chế ăn mòn kim loại ở mức 91% tại nồng độ 0,173 g/l và

khả năng này tăng lên khi nhiệt độ tăng.

1.1.2. Chuyển hoá eugenol thành các chất đầu để tổng hợp các dị vòng

Eugenol thuộc loại phenol nên kém bền với những tác nhân khép vòng có

tính oxi hoá. Nhóm tổng hợp hữu cơ – ĐHSP Hà Nội [10] đã chuyển hoá nó thành

các dẫn xuất bền hơn (sơ đồ 1.1) để thực hiện các bước tổng hợp dị vòng tiếp theo.

Tinh dầu hương nhu được sử dụng trực tiếp để điều chế metyleugenol (1) và axit

eugenoxyaxetic (2) mà không không qua giai đoạn tách biệt eugenol từ tinh dầu.

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp một số dẫn xuất ete của eugenol

Carrasco và cộng sự [30] cũng đã chuyển hoá eugenol thành một số dẫn xuất

este và nitro đơn giản (sơ đồ 1.2) đồng thời nghiên cứu khả năng ngăn cản sự phát

triển tế bào ung thư của các chất tổng hợp được. Kết quả cho thấy, các chất đều có

khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư với IC50 < 50.10-6 mol/lít (chất chuẩn

IC50 = 9,28.10-6 mol/lít).

6

Sơ đồ 1.2. Tổng hợp một số dẫn xuất este và nitro của eugenol

J. Li và cộng sự [77] lại điều chế este của eugenol với aspirin (AEE) (sơ đồ

1.3) và nghiên cứu hoạt tính sinh học của AEE trên chuột. Kết quả cho thấy độc tính

của AEE thấp hơn 50 lần so với aspirin và 3,7 lần so với eugenol; khả năng giảm đau,

chống viêm thì tương đương với aspirin và eugenol nhưng hiệu quả kéo dài hơn.

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp este của eugenol với aspirin

1.1.3. Nghiên cứu các hợp chất dị vòng tổng hợp từ eugenol và dẫn xuất

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp dãy 1,3,4-oxadiazole từ axit veratric

Sơ đồ 1.5. Tổng hợp dãy 1,3,4-oxadiazole từ axit eugenoxyaxetic (R: CH2, CHMe)

7

Từ metyleugenol, bằng cách oxi hoá thành axit veratric (4) rồi chuyển hoá

theo sơ đồ 1.4, Nhóm tổng hợp Hữu cơ – ĐHSP Hà Nội đã tổng hợp dãy 2-aryl-1,3,4-

oxadiazole-5-thiol và dãy 2,5-diaryl-1,3,4-oxađiazole [2]. Hoặc từ axit

eugenoxyaxetic (2), theo sơ đồ 1.5, đã tổng hợp được một số oxadiazole (32)-(36) [2].

Cũng từ axit eugenoxyaxetic, nhóm tổng hợp Hữu cơ – ĐHSP Hà Nội [2] đã

tổng hợp một số các dị vòng 1,2,4-triazole qua hydrazit của axit eugenoxyaxetic

theo sơ đồ 1.6. Các hợp chất (40) và (41) ức chế một phần vi khuẩn, hợp chất (38)

ức chế hoàn toàn sự phát triển của S.typhi và B.cereus khi thử theo phương pháp

khuếch tán trong thạch ở nồng độ 500μg/ml.

Sơ đồ 1.6. Tổng hợp dãy 1,2,4-triazole từ hydrazit của axit eugenoxyaxetic (R: CH2, CHMe)

Từ axit eugenoxyaxetic nhóm tác giả [44] đã thực hiện được sự đóng vòng

quinolin theo (sơ đồ 1.7) thu được 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin

(44). Đây là một cách tạo vòng quinolin hoàn toàn mới chưa có tiền lệ, thêm nữa

hợp chất (44) là hợp chất mới chưa gặp trong các tài liệu từ trước tới nay.

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin từ eugenol

Kết quả này đã mở ra hướng tổng hợp các dẫn xuất nhiều nhóm thế của

quinolin mà bằng các phản ứng thông thường khác không thể gắn vào vòng quinolin

được. Đây là vấn đề nghiên cứu không chỉ có ý nghĩa về lý thuyết mà còn có ý

nghĩa thực tiễn. Tuy nhiên, phản ứng này còn nhiều điểm chưa được sáng tỏ, vì vậy

cần được nghiên cứu chi tiết hơn.

8

1.2. SƠ LƯỢC VỀ DỊ VÒNG QUINOLIN

1.2.1. Quinolin [4],[8]

Quinolin được phát hiện từ sản phẩm chưng cất nhựa than đá, mà hiện nay,

đây vẫn là nguồn sản xuất quinolin thương mại. Quinolin được gọi với nhiều tên

khác nhau:

Benzo[b]azin

Benzo[b]azabenzen

Benzo[b]pyridin

1-azanaphtalen

t

0

sôi = 2370C

d = 1,093 g/ml

pKa = 4,94;…

Quinolin ít tan trong nước lạnh nhưng hòa tan dễ dàng trong nước nóng, dung

dịch axit loãng và hầu hết các dung môi hữu cơ như etanol, ete, cloroform, benzen,

.... Quinolin còn là một dung môi có khả năng hoà tan nhiều chất hữu cơ.

Các dẫn xuất của quinolin cũng được tìm thấy trong tự nhiên, chúng đều có

hoạt tính sinh học mạnh và được sử dụng làm thuốc chữa bệnh như quinine (ký

ninh, thuốc chống sốt rét), camptothecin (ankaloid có tác dụng trị ung thư),

streptonigrin (một loại quinolon được dùng làm thuốc thuốc kháng sinh), …

Quinolin được sử dụng sản xuất vitamin PP; thuốc nhuộm và 8-

hydroxyquinolin để sử dụng làm phối tử trong hoá phân tích.

Phổ hồng ngoại (IR)

Vân ở 3080 cm-1

, mạnh, C–H vòng thơm; Vân ở 1500 cm-1

, mạnh C=C, C=N

vòng thơm; Vân ở 1100 cm-1

, trung bình, C–C.

Phổ khối lượng (MS) [1],[4],[8]

Phổ khối lượng của quinolin ghi theo phương pháp EI-MS thường cho pic ion

phân tử có cuờng độ lớn. Đặc trưng cho sự phân mảnh của các hợp chất chứa vòng

quinolin đó là sự mất đi một phân tử HCN:

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Các tín hiệu

1H và

13C NMR của quinolin được liệt kê ở bảng sau đây:

9

Vị trí

Proton Cacbon

 (ppm) J (Hz)  (ppm)

2 8,81 7,5/ 1,5 150,3

3 7,26 7,5/ 7,5 121,0

4 8,00 7,5/ 1,5/ 1,5 135,9

5 7,68 7,5/ 1,5/ 1,5 127,7

6 7,43 7,5/ 7,5/ 1,5 126,5

7 7,61 7,5/ 7,5/ 1,5 129,4

8 8,05 7,5/ 1,5 127,7

9 - - 148,4

10 - - 128,2

Tính bazơ

Giống với pyridin và isoquinolin, nguyên tử N của vòng quinolin đóng vai trò là

một bazơ (pKa = 4,94) có độ mạnh gần với pyridin (pKa = 5,23). Quinolin phản ứng

được với các axit mạnh, ankyl halogenua, axyl halogenua, axit Lewis và một số muối

kim loại. Sản phẩm của các phản ứng này là muối amioni bậc bốn của quinolin, thí dụ:

1.2.2. Phản ứng thế electrophin vào vòng quinolin

Các phản ứng của quinolin có những điểm tương đồng với benzen, naphtalen

và pyridin. Do khả năng phản ứng thế electronphin của pyridin kém hơn nhiều so

với benzen, vì vậy, các phản ứng thế electrophin của quinolin xảy ra ưu tiên vào

vòng benzen ngưng tụ, thường là C5 và C8 tương tự như vị trí  của naphtalen.

 Phản ứng nitro hoá

Sử dụng tác nhân nitro hoá là hỗn hợp HNO3/ H2SO4 đặc ở 0

0C, từ quinolin

thu được hỗn hợp hai đồng phân 5-nitro và 8-nitroquinolin. Trong điều kiện môi

trường axit như thế thì ion quinolini đã bị nitro hoá [4],[8].

N

CH3I

N

CH3

+

I

-

10

Nhưng khi sử dụng N2O4 trong môi trường Ac2O sẽ thu được dẫn xuất 3-

nitroquinolin với hiệu suất thấp [4],[8].

 Phản ứng sunfo hoá [4],[8]

Tùy theo điều kiện thực nghiệm, phản ứng sunfo hóa quinolin cho những sản

phẩm khác nhau, song đều là những dẫn xuất sunfonic ở phía vòng benzen.

Oleum 30% ở 90 0C sunfo hóa quinolin ở vị trí số 8, ở 170 0C có mặt HgSO4

lại cho axit quinolin-5-sunfonic:

Đáng chú ý là nếu sunfo hóa quinolin ở nhiệt độ cao (~3000C) hoặc đun nóng

các axit 5- và 8-sunfonic với axit sunfuric sẽ sinh ra axit quinolin-6-sunfonic bền về

nhiệt động học:

 Phản ứng halogen hóa [4],[8]

Phản ứng halogen hóa quinolin diễn ra khá phức tạp vì tùy theo điều kiện

thực hiện mà cơ chế phản ứng có thể khác nhau, do đó tạo thành các sản phẩm thế

khác nhau. Quinolin tác dụng với brom/ bạc sunfat trong dung dịch axit sunfuric

cho 5-bromo và 8-bromoquinolin với tỉ lệ mol gần bằng nhau và đạt hiệu suất cao.

11

Clo, iod cũng tương tự như brom. Nếu brom hóa quinolin có mặt AlCl3, phản

ứng chỉ xảy ra ở vị trí số 5. Điều này được giải thích bằng sự tạo thành phức giữa

AlCl3 và =N- cản trở sự brom hóa ở vị trí số 8.

Phản ứng clo hóa ở vị trí C3 của quinolin theo cơ chế cộng-tách chỉ xảy ra ở

nhiệt độ dưới 1000C và cho hiệu suất thấp.

1.2.3. Phản ứng thế nucleophin ở vòng quinolin

Kém phong phú hơn so với phản ứng thế electrophin, phản ứng thế nucleophin

ở quinolin ít được đề cập đến trong các tài liệu. Vòng pyridin ở phân tử quinolin có

mật độ electron thấp hơn vòng benzen ngưng tụ và thấp hơn benzen, chính vì thế

quinolin cũng tham gia phản ứng thế nucleophin giống với pyridin.

a. Phản ứng thay thế nguyên tử H ở vòng quinolin [4],[8]

Phản ứng thay thế nguyên tử H ở vòng quinolin đã được biết đến từ lâu. Tiêu

biểu nhất là amin hoá (phản ứng Chichibabin) xảy ra theo cơ chế SNAr.

Ở 2250C quinolin phản ứng với KOH nóng chảy rạo thành sản phẩm 2-

hydroxyquinolin, có dạng đồng phân tautome là 2-quinolon

Quinolin phản ứng với dẫn xuất cơ-kim (cơ magie hoặc cơ liti) sau giai đoạn

thuỷ phân và oxi hoá nhẹ tạo thành dẫn xuất 2-ankylquinolin

12

b. Phản ứng thay thế nguyên tử halogen ở vòng quinolin

Nguyên tử halogen gắn với vòng quinolin, tương tự như gắn với vòng

benzen, cũng có thể bị thế bằng tác nhân nucleophin. Hàng loạt phản ứng loại này

đã được đề cập đến trong các tài liệu như [15],[40],[47],[61],[81],[122]. Dưới đây

nêu một số kết quả mới về phản ứng thế nguyên tử halogen ở vòng quinolin.

N.Garg và cộng sự [55] trong một nghiên cứu mới đây đã thế nguyên tử clo

của dẫn xuất 2-cloroquinolin bằng hydrazin và sau đó chuyển hoá thành một dãy

các hydrazon. Các hydrazon tổng hợp được có khả năng chống co giật, hoạt tính của

một số chất gần tương đương với chất chuẩn.

Sumesh Eswaran và cộng sự [48] đã sử dụng phản ứng thế clo ở dẫn xuất 4-

cloroquinolin để tổng hợp một số hợp chất dạng 4-aminoquinolin và nghiên cứu khả

năng kháng lao của các dẫn chất tổng hợp được. Các hợp chất đều có hoạt tính, tuy

nhiên không cao và chưa thể đưa vào sử dụng được.

Paola Corona và cộng sự [35] còn cho thấy, ngoài hai vị trí 2 và 4, khi trên

vòng quinolin có nhóm thế hút electron mạnh, nguyên tử halogen ở vị trí 7 có thể

tham dự phản ứng thế nucleophin thuận lợi hơn ở vị trí khác.

Trong một nghiên cứu khác, E. Ibrahim Aly [15] và A. Kumar cùng cộng sự

[70] cho thấy, nguyên tử clo ở vị trí 4 dễ dàng bị thế bởi amin hơn ở vị trí 7.

13

P. Pitchai và cộng sự [109] trong nghiên cứu của mình cũng đã chứng minh

nguyên tử clo ở vị trí 4 dễ bị thế nucleophin hơn nguyên tử iod ở vị trí số 3

Một vài tác nhân nucleophin mạnh khi có xúc tác thích hợp có thể thay thế

tất cả các nguyên tử halogen ở các vị trí khác nhau của vòng quinolin. Điều này

được chứng minh trong công trình [121] của Ayse Sahin và cộng sự.

Trong một nghiên cứu mới đây, Otto van den Berg và cộng sự [22] cho thấy,

dẫn xuất 7-fluoroquinolini có thể bị thế bởi các tác nhân nucleophin mạnh như

amin, thiol, … cho hiệu suất cao.

Như vậy có thể thấy rằng, nguyên tử H ở vị trí 2 và 4 của quinolin (khác với

các nguyên tử H ở vòng benzen) có thể tham gia phản ứng thế nucleophin; nguyên

tử halogen ở các vị trí khác nhau của vòng quinolin cũng tham gia phản ứng thế

nucleophin nhưng dễ nhất là vị trí 2 và 4; chưa có tài liệu nào công bố về việc thế

nucleophin nhóm OR ở vòng quinolin.

14

1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG QUINOLIN

Phương pháp chính thức tổng hợp vòng quinolin lần đầu tiên được Skraup mô

tả hơn một thế kỷ trước (năm 1880). Đó là phản ứng của anilin với acrolein, được

sinh ra từ glixerol trong hỗn hợp phản ứng dưới tác dụng axit H2SO4 đặc. Ngoài ra,

một số tổng hợp khác đã được các nhà khoa học tìm ra và đã trở thành phương pháp

phổ biến cho tổng hợp vòng quinolin. Trong đó phải kể đến phản ứng Döebner-Miller

sử dụng arylamin và các hợp chất cacbonyl α,β- không no, tổng hợp Combes sử dụng

amin thơm và β-dixeton, tổng hợp Conrad-Limpach sử dụng arylamin và β-xetoeste,

phản ứng Friedländer xảy ra giữa 2-aminobenzandehit và axetandehit, …

Chung quy lại có hai hướng tổng hợp sau: hướng thứ nhất sử dụng chất đầu

là các arylamin hoặc dẫn xuất N–thế của chúng trong khi đó hướng thứ hai lại sử

dụng các dẫn xuất của o-axylanilin và các dẫn xuất, mỗi hướng lại được chia thành

ba kiểu khác nhau (sơ đồ 1.8).

Sơ đồ 1.8. Sơ đồ chung tổng hợp vòng quinolin theo hai hướng

Mặc dù các phương pháp tổng hợp truyền thống có được sự phát triển mạnh

mẽ, tổng hợp được số lượng lớn các dẫn xuất mới của quinolin; dù rất khác nhau về

sử dụng các chất đầu hay cách tiến hành, nhưng chúng cũng đều còn có một số tồn

tại cần được cải tiến như điều kiện phản ứng khắc nghiệt, phản ứng xảy ra qua nhiều

giai đoạn tạo thành hỗn hợp các chất gây khó khăn cho việc tách và tinh chế sản

phẩm, cần có chất xúc tác, chất oxi hoá và nhiều chất phụ gia khác,...