Nghiên cứu thuốc điều trị rối loạn tuần hoàn não từ các cây xuyên khung, đương quy và hy thiêm

Bé Y tÕ

___________________________________________

B¸o c¸o kÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp Bé

Tªn ®Ò tµi:

Nghiªn cøu thuèc ®iÒu trÞ rèi lo¹n tuÇn hoµn n∙o

tõ c¸c c©y: xuyªn khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm

Chñ nhiÖm ®Ò tµi: GS. §oµn ThÞ Nhu

C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: ViÖn D−îc liÖu

6324

26/3/2007

N¨m 2003

B¸o c¸o kÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp Bé

1. Tªn ®Ò tµi:

Nghiªn cøu thuèc ®iÒu trÞ rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o tõ c¸c c©y: xuyªn khung,

®−¬ng quy vµ hy thiªm

2. Chñ nhiÖm ®Ò tµi: GS. §oµn ThÞ Nhu

3. C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: ViÖn D−îc liÖu

4. C¬ quan qu¶n lý ®Ò tµi: Bé Y tÕ

5. Th− ký ®Ò tµi: DS. NguyÔn Ngäc Chi

6. Danh s¸ch nh÷ng ng−êi thùc hiÖn chÝnh:

- GS. §oµn ThÞ Nhu

- DS. NguyÔn Ngäc Chi

- PGS. TSKH §ç Trung §µm

- DS. NguyÔn Kim Ph−îng

- TS. Ph¹m Thanh Tróc

- TS. Lª Kim Loan

- DS. §inh ThÞ ThuyÕt

- DS. NguyÔn ThÞ Dung

- CN. Tr−¬ng VÜnh Phóc

- TS. Cung ThÞ Tý

- TS. TrÇn CÈm Vinh

7. Thêi gian thùc hiÖn ®Ò tµi tõ th¸ng 7 n¨m 1999 ®Õn th¸ng 12 n¨m 2003

Nh÷ng ch÷ viÕt t¾t - C¸c ký hiÖu

Cao A: Cao cån 40o

chiÕt ngÊm kiÖt ng−îc dßng ë nhiÖt ®é th−êng

Cao B: Cao cån 40o

chiÕt håi l−u nãng trong c¸ch thuû

Cao C: Cao cån 80o

chiÕt håi l−u nãng trong c¸ch thuû

§Q: §−¬ng quy

HT: Hy thiªm

XK: Xuyªn khung

APTT: Activated partial thromboplastin time

Môc lôc

PhÇn A: Tãm t¾t c¸c kÕt qu¶ næi bËt cña ®Ò tµi

1. KÕt qu¶ næi bËt cña ®Ò tµi

1.1. §ãng gãp míi cña ®Ò tµi

1.2. KÕt qu¶ cô thÓ

1.2.1. KÕt qu¶ nghiªn cøu d−îc lý

1.2.2. KÕt qu¶ nghiªn cøu ®éc tÝnh

1.2.3. KÕt qu¶ nghiªn cøu x©y dùng quy tr×nh c«ng nghÖ

1.2.4. KÕt qu¶ nghiªn cøu x©y dùng tiªu chuÈn chÊt l−îmg cña

thuèc

1.3. HiÖu qu¶ vÒ kinh tÕ x∙ héi

2. §¸nh gi¸ thùc hiÖn ®Ò tµi ®èi chiÕu víi ®Ò c−¬ng nghiªn cøu

®· ®−îc phª duyÖt

3. C¸c ý kiÕn ®Ò xuÊt

PhÇn B: néi dung b¸o c¸o chi tiÕt kÕt qu¶

nghiªn cøu

1. §Æt vÊn ®Ò

1.1. Tãm l−îc nh÷ng nghiªn cøu cã liªn quan vµ tÝnh cÊp thiÕt

cña ®Ò tµi

1.2. Môc tiªu nghiªn cøu

2. Tæng quan ®Ò tµi

2.1. T×nh h×nh nghiªn cøu ngoµi n−íc liªn quan ®Õn ®Ò tµi

2.1.1. T×nh h×nh bÖnhh rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o

2.1.2. LiÖu ph¸p kh¸ng tiÓu cÇu

2.1.3. §iÒu trÞ b»ng thuèc chèng ®«ng

2.1.4. Thuèc ®iÒu trÞ rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o nguån gèc thùc vËt

Trang

1

1

1

2

2

3

4

4

4

4

5

6

6

6

6

7

7

7

8

8

8

2.1.5. Nh÷ng kÕt qu¶ nghiªn cøu trªn ba c©y thuèc ho¹t huyÕt:

xuyªn khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm

2.2. T×nh h×nh nghiªn cøu trong n−íc liªn quan tíi ®Ò tµi

3. VËt liÖu vµ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu

3.1. VËt liÖu nghiªn cøu

3.2. C¸c ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu d−îc lý

3.2.1. Nghiªn cøu t¸c dông chèng ®«ng m¸u in vitro

3.2.2. Nghiªn cøu t¸c dông trªn huyÕt ®éng lùc

3.3. C¸c ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu ®éc tÝnh

3.3.1. §éc tÝnh cÊp tÝnh

3.3.2. §éc tÝnh b¸n tr−êng diÔn

3.3.3. Ph©n tÝch thèng kª

3.4. C¸c ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu x©y dùng quy tr×nh c«ng

nghÖ vµ tiªu chuÈn hãa

4. KÕt qu¶ nghiªn cøu

4.1. KÕt qu¶ nghiªn cøu d−îc lý

4.1.1. Nghiªn cøu t¸c dông chèng ®«ng m¸u in vitro

4.1.2. Nghiªn cøu t¸c dông trªn huyÕt ®éng lùc

4.2. KÕt qu¶ nghiªn cøu ®éc tÝnh

4.2.1. §éc tÝnh cÊp tÝnh

4.2.2. §éc tÝnh b¸n tr−êng diÔn

4.2.3. KÕt luËn vÒ nghiªn cøu d−îc lý vµ ®éc tÝnh cña ba d−îc

liÖu: xuyªn khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm

4.3. KÕt qu¶ nghiªn cøu x©y dùng quy tr×nh c«ng nghÖ

4.4. KÕt qu¶ nghiªn cøu x©y dùng tiªu chuÈn chÊt l−îng cña

thuèc

5. Bµn luËn

6. KÕt luËn – KiÕn nghÞ

6.1. KÕt luËn

6.2. KiÕn nghÞ

7. Tµi liÖu tham kh¶o

9

13

13

13

14

14

16

16

16

17

17

18

18

18

18

29

31

31

32

32

34

34

35

36

36

37

38

8. Phô lôc

Phô lôc 1: Quy tr×nh s¶n xuÊt viªn bao ®−êng Ligustan

Phô lôc 2: Tiªu chuÈn c¬ së viªn bao ®−êng Ligustan

1

PhÇn A: Tãm t¾t c¸c kÕt qu¶ næi bËt cña ®Ò tµi

Môc tiªu nghiªn cøu

Nghiªn cøu tiÒn l©m sµng trªn chÕ phÈm bµo chÕ tõ 3 c©y thuèc: xuyªn

khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm ®Ó chuÈn bÞ c¸c ®iÒu kiÖn cÇn thiÕt cho viÖc ®−a

chÕ phÈm nµy vµo thö nghiÖm trªn l©m sµng. Nghiªn cøu chøng minh mét sè

t¸c dông d−îc lý nh− t¸c dông chèng®«ng m¸u in vitro, t¸c dông chèng kÕt tËp

tiÓu cÇu in vitro, t¸c dông h¹ huyÕt ¸p vµ ®é an toµn cña thuèc, nghiªn cøu x©y

dùng quy tr×nh s¶n xuÊt vµ tiªu chuÈn chÊt l−îng cña thuèc. C¸c t¸c dông d−îc

lý ®−îc chøng minh sÏ gãp phÇn vµo viÖc ®Þnh h−íng cho viÖc thö nghiÖm

thuèc trªn l©m sµng ®Ó dù phßng vµ ®iÒu trÞ c¸c rèi lo¹n vÒ ®«ng m¸u vµ vËn

m¹ch trong c¸c bÖnh vÒ tuÇn hoµn n·o, tuÇn hoµn vµnh, ®¸i th¸o ®−êng vµ t¨ng

huyÕt ¸p.

Néi dung nghiªn cøu gåm:

a) Nghiªn cøu c¸c t¸c dông d−îc lý trªn thùc nghiÖm: chèng ®«ng m¸u, chèng

kÕt tËp tiÓu cÇu, g©y h¹ huyÕt ¸p vµ t¸c dông trªn thô thÓ nhËn adrenalin

alpha cña tõng d−îc liÖu vµ cña hçn hîp 3 d−îc liÖu: xuyªn khung, ®−¬ng

quy vµ hy thiªm.

b) Nghiªn cøu ®éc tÝnh cÊp tÝnh vµ b¸n tr−êng diÔn cña chÕ phÈm thuèc bµo

chÕ tõ hçn hîp 3 d−îc liÖu.

c) Nghiªn cøu x©y dùng quy tr×nh chiÕt xuÊt vµ bµo chÕ chÕ phÈm thuèc sÏ ®−a

vµo thö nghiÖm l©m sµng tõ 3 d−îc liÖu: xuyªn khung, ®−¬ng quy vµ hy

thiªm.

d) Nghiªn cøu x©y dùng tiªu chuÈn chÊt l−îng cña chÕ phÈm thuèc.

1. KÕt qu¶ næi bËt cña ®Ò tµi

1.1. §ãng gãp míi cña ®Ò tµi

a) §· x©y dùng mét c¸ch khoa häc c«ng thøc cña chÕ phÈm thuèc sÏ s¶n

xuÊt ®Ó ®−a thö l©m sµng dùa trªn c¬ së so s¸nh:

- Møc ®é t¸c dông chèng ®«ng m¸u vµ chèng ng−ng tËp tiÓu cÇu cña tõng

d−îc liÖu vµ cña hçn hîp 3 d−îc liÖu.

- TÝnh chÊt thuËn lîi trong viÖc x©y dùng mét quy tr×nh cã kh¶ n¨ng øng

dông vµo s¶n xuÊt c«ng nghiÖp.

b) §· x©y dùng mét c¸ch khoa häc quy tr×nh s¶n xuÊt thuèc. Khi nghiªn cøu

x¸c ®Þnh c¸c th«ng sè vÒ dung m«i, nhiÖt ®é vµ kü thuËt chiÕt xuÊt nh»m

x©y dùng mét quy tr×nh tèi −u, ®Òu dùa trªn viÖc thö nghiÖm ®Ó so s¸nh

®¸nh gi¸ ho¹t tÝnh d−îc lý cña s¶n phÈm ë mçi c¸ch thøc tiÕn hµnh.

2

1.2. KÕt qu¶ cô thÓ

1.2.1. KÕt qu¶ nghiªn cøu d−îc lý

1.2.1.1. Nghiªn cøu t¸c dông chèng ®«ng m¸u in vitro

a) T¸c dông trªn ®é ®«ng m¸u chung (Thêi gian Howell) (B¶ng 1 vµ

H×nh 1)

Nh÷ng kÕt qu¶ nghiªn cøu chøng minh:

- Cao cån 40o

chiÕt b»ng ph−¬ng ph¸p ngÊm kiÖt ng−îc dßng ë nhiÖt ®é

th−êng cña tõng d−îc liÖu xuyªn khung, ®−¬ng quy, hy thiªm vµ cña hçn

hîp 3 d−îc liÖu ®· cã t¸c dông chèng ®«ng m¸u râ rÖt trong nghiªn cøu

®¸nh gi¸ tæng qu¸t t¸c dông cña thuèc trªn toµn bé c¸c yÕu tè cña qu¸

tr×nh ®«ng m¸u.

- Cao xuyªn khung, cao ®−¬ng quy vµ cao hçn hîp 3 d−îc liÖu cã t¸c

dông gÇn t−¬ng ®−¬ng, cao hy thiªm cã t¸c dông h¬i yÕu h¬n.

b) T¸c dông trªn qu¸ tr×nh ®«ng m¸u ngo¹i sinh (thêi gian prothrombin

hay thêi gian Quick) (B¶ng 2 vµ H×nh 2)

Nh÷ng kÕt qu¶ thÝ nghiÖm cho thÊy:

- Cao cån 40o

chiÕt ngÊm kiÖt ng−îc dßng ë nhiÖt ®é th−êng cña tõng

d−îc liÖu xuyªn khung, ®−¬ng quy, hy thiªm vµ cña hçn hîp 3 d−îc liÖu

cã t¸c dông chèng ®«ng m¸u râ rÖt trong thö nghiÖm trªn toµn bé c¸c

yÕu tè cña qu¸ tr×nh ®«ng m¸u ngo¹i sinh. Cao xuyªn khung, cao ®−¬ng

quy, cao hçn hîp 3 d−îc liÖu cã t¸c dông gÇn t−¬ng ®−¬ng, cao hy thiªm

cã t¸c dông h¬i yÕu h¬n.

- Cao cån 40o

vµ cao cån 80o

chiÕt håi l−u nãng trong c¸ch thñy cña hçn

hîp 3 d−îc liÖu cã t¸c dông øc chÕ qu¸ tr×nh ®«ng m¸u ngo¹i sinh m¹nh

h¬n nhiÒu so víi cao cån 40o

chiÕt ngÊm kiÖt ë nhiÖt ®é th−êng cña hçn

hîp 3 d−îc liÖu.

c) T¸c dông trªn qu¸ tr×nh ®«ng m¸u néi sinh (thêi gian thromboplastin

mét phÇn ho¹t hãa) (APTT) (B¶ng 3 vµ H×nh 3)

Nh÷ng kÕt qu¶ thÝ nghiÖm chøng minh:

- Cao cån 40o

chiÕt ngÊm kiÖt ng−îc dßng ë nhiÖt ®é th−êng cña tõng

d−îc liÖu xuyªn khung, ®−¬ng quy, hy thiªm vµ cña hçn hîp 3 d−îc liÖu

cã t¸c dông chèng ®«ng m¸u râ rÖt do t¸c dông trªn toµn bé c¸c yÕu tè

trong qu¸ tr×nh ®«ng m¸u néi sinh. Cao xuyªn khung cã t¸c dông t−¬ng

®èi m¹nh h¬n so víi 3 chÕ phÈm kia.

- Cao cån 40o

vµ cao cån 80o

chiÕt håi l−u nãng trong c¸ch thuû cña hçn

hîp 3 d−îc liÖu cã t¸c dông øc chÕ qu¸ tr×nh ®«ng m¸u néi sinh m¹nh

h¬n nhiÒu so víi cao cån 40o

chiÕt ngÊm kiÖt ë nhiÖt ®é th−êng cña hçn

hîp 3 d−îc liÖu.

3

d) T¸c dông trªn giai ®o¹n t¹o fibrin (thêi gian thrombin) (B¶ng 4 vµ

H×nh 4)

Nh÷ng kÕt qu¶ thÝ nghiÖm cho thÊy:

- Cao cån 40o

chiÕt ngÊm kiÖt ng−îc dßng ë nhiÖt ®é th−êng cña tõng

d−îc liÖu xuyªn khung, ®−¬ng quy, hy thiªm vµ cña hçn hîp 3 d−îc liÖu

cã t¸c dông râ rÖt trªn giai ®o¹n sau cïng cña qu¸ tr×nh ®«ng m¸u lµ giai

®o¹n t¹o fibrin, lµm kÐo dµi râ rÖt thêi gian thrombin, vµ nh− vËy lµm

gi¶m tèc ®é t¹o thµnh fibrin, vµ lµm gi¶m ®«ng m¸u. Cao xuyªn khung

vµ cao ®−¬ng quy cã t¸c dông h¬i m¹nh h¬n so víi cao hy thiªm vµ cao

hçn hîp 3 d−îc liÖu.

- Cao cån 40o vµ cao cån 80o

chiÕt håi l−u nãng trong c¸ch thuû cña hçn

hîp 3 d−îc liÖu cã t¸c dông øc chÕ qu¸ tr×nh t¹o fibrin, lµm gi¶m tèc ®é

t¹o thµnh fibrin vµ do ®ã gi¶m ®«ng m¸u m¹nh h¬n nhiÒu so víi cao cån

40o

chiÕt ngÊm kiÖt ë nhiÖt ®é th−êng cña hçn hîp 3 d−îc liÖu.

e) T¸c dông trªn ®é ng−ng tËp tiÓu cÇu (B¶ng 5 vµ H×nh 5)

Nh÷ng kÕt qu¶ thÝ nghiÖm cho thÊy:

- Cao cån 40o

chiÕt håi l−u nãng trong c¸ch thuû cña tõng d−îc liÖu xuyªn

khung, ®−¬ng quy, hy thiªm, cña hçn hîp 3 d−îc liÖu, vµ cao cån 80o

chiÕt håi l−u trong c¸ch thuû cña hçn hîp 3 d−îc liÖu cã t¸c dông øc chÕ

ng−ng tËp tiÓu cÇu kh¸ m¹nh, lµm gi¶m ®¸ng kÓ ®é ng−ng tËp tiÓu cÇu.

- Cao cån 80o

cña hçn hîp 3 d−îc liÖu vµ cao cån 40o

cña xuyªn khung cã

t¸c dông øc chÕ ng−ng tËp tiÓu cÇu m¹nh nhÊt.

1.2.1.2. Nghiªn cøu t¸c dông trªn huyÕt ®éng lùc

a) KÕt qu¶ thÝ nghiÖm cho thÊy dÞch chiÕt c¸c d−îc liÖu xuyªn khung,

®−¬ng quy, hy thiªm vµ hçn hîp 3 d−îc liÖu ®Òu cã t¸c dông g©y h¹

huyÕt ¸p kÐo dµi trªn mÌo.

b) T¸c dông g©y h¹ huyÕt ¸p kh«ng do øc chÕ c¸c thô thÓ nhËn adrenalin

alpha. C¬ chÕ t¸c dông h¹ ¸p cã thÓ do t¸c dông trùc tiÕp trªn c¬ tr¬n

m¹ch m¸u g©y gi·n m¹ch vµ gi¶m søc kh¸ng cña m¹ch m¸u.

1.2.2. KÕt qu¶ nghiªn cøu ®éc tÝnh

a) LiÒu g©y chÕt 50% ®éng vËt thÝ nghiÖm (LD50) cña chÕ phÈm Ligustan

bµo chÕ tõ 3 d−îc liÖu: xuyªn khung, ®−¬ng quy, hy thiªm cho b»ng

®−êng uèng trªn chuét nh¾t tr¾ng lµ 265g/kg, chøng tá thuèc cã ®éc tÝnh

cÊp tÝnh rÊt thÊp.

b) KÕt qu¶ nghiªn cøu ®éc tÝnh b¸n tr−êng diÔn cho thÊy chÕ phÈm Ligustan

kh«ng ¶nh h−ëng ®Õn c¸c chøc n¨ng gan, thËn vµ chøc phËn t¹o m¸u cña

®éng vËt thÝ nghiÖm ®−îc cho uèng dµi ngµy, víi liÒu t−¬ng ®−¬ng 10g

d−îc liÖu/kg/ngµy (gÊp 20 lÇn liÒu dù kiÕn dïng cho ng−êi tÝnh theo 1kg

thÓ träng).

4

1.2.3. KÕt qu¶ nghiªn cøu x©y dùng quy tr×nh c«ng nghÖ

Trªn c¬ së kh¶o s¸t ho¹t tÝnh sinh häc cña chÕ phÈm thu ®−îc víi mçi kü

thuËt chiÕt xuÊt vµ dung m«i cã nång ®é kh¸c nhau, ®· x©y dùng ®−îc quy

tr×nh c«ng nghÖ ®−îc tèi −u ho¸ vÒ chiÕt xuÊt vµ bµo chÕ viªn bao ®−êng

Ligustan tõ hçn hîp 3 d−îc liÖu: xuyªn khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm sÏ

®−a vµo thö nghiÖm l©m sµng vÒ t¸c dông dù phßng vµ ®iÒu trÞ c¸c rèi lo¹n

vÒ ®«ng m¸u vµ vËn m¹ch trong c¸c bÖnh vÒ tuÇn hoµn n·o, tuÇn hoµn vµnh,

®¸i th¸o ®−êng vµ t¨ng huyÕt ¸p.

1.2.4. KÕt qu¶ nghiªn cøu x©y dùng tiªu chuÈn chÊt l−îng cña thuèc

§· nghiªn cøu x©y dùng ®−îc tiªu chuÈn chÊt l−îng cña viªn bao ®−êng

Ligustan vµ x©y dùng ®−îc tiªu chuÈn cÊp c¬ së ®· ®−îc ViÖn KiÓm nghiÖm

thÈm duyÖt.

1.3. HiÖu qu¶ vÒ kinh tÕ vµ x∙ héi

- Nh÷ng kÕt qu¶ cña ®Ò tµi sÏ t¹o ®iÒu kiÖn ®Ó chÕ phÈm Ligustan ®−îc ®−a

vµo thö nghiÖm l©m sµng vÒ t¸c dông dù phßng vµ ®iÒu trÞ c¸c rèi lo¹n vÒ

®«ng m¸u vµ vËn m¹ch trong c¸c bÖnh vÒ tuÇn hoµn n·o, tuÇn hoµn vµnh,

®¸i th¸o ®−êng vµ t¨ng huyÕt ¸p.

- V× ®ång thêi cã nh÷ng t¸c dông d−îc lý: øc chÕ ng−ng tËp tiÓu cÇu, chèng

®«ng vµ gi¶m huyÕt ¸p, sau khi ®−îc thö nghiÖm l©m sµng x¸c nhËn,

Ligustan sÏ rÊt thÝch hîp ®Ó sö dông trong liÖu ph¸p dù phßng vµ ®iÒu trÞ

c¸c rèi lo¹n vÒ ®«ng m¸u vµ vËn m¹ch trong c¸c bÖnh nªu trªn. Ligustan cã

®é an toµn cao h¬n so víi c¸c thuèc hãa d−îc.

- Ligustan ®−îc s¶n xuÊt tõ nguyªn liÖu trong n−íc nªn viÖc s¶n xuÊt ®−îc

chñ ®éng, gi¸ thuèc sÏ thÊp h¬n so víi thuèc ho¸ d−îc nhËp khÈu, mang l¹i

lîi Ých c¶ vÒ y tÕ vµ kinh tÕ cho ng−êi bÖnh, ®Æc biÖt lµ bÖnh nh©n nghÌo.

2. §¸nh gi¸ thùc hiÖn ®Ò tµi ®èi chiÕu víi ®Ò c−¬ng nghiªn cøu ®· ®−îc phª

duyÖt

a) TiÕn ®é

TiÕn ®é chËm h¬n so víi møc thêi gian dù kiÕn ban ®Çu v× hai lÝ do:

- Kinh phÝ hµng n¨m ®Õn ®Çu quÝ 3 míi ®−îc cÊp.

- Kinh phÝ cÊp trong kÕ ho¹ch 1999-2000 kh«ng ®ñ so víi dù to¸n, nªn ®· ®Ò

nghÞ vµ ph¶i chê ®−îc cÊp thªm kinh phÝ ®Ó cã thÓ thùc hiÖn ®Çy ®ñ c¸c

môc tiªu ®Ò ra trong ®Ò c−¬ng nghiªn cøu.

b) Thùc hiÖn môc tiªu nghiªn cøu

§· thùc hiÖn ®Çy ®ñ c¸c môc tiªu nghiªn cøu ®Ò ra trong ®Ò c−¬ng.

5

c) §¸nh gi¸ viÖc sö dông kinh phÝ

Víi sè kinh phÝ t−¬ng ®èi thÊp (50 triÖu ®ång) ®· chi tiªu mét c¸ch tiÕt kiÖm

®Ó ®¹t ®−îc ®Çy ®ñ c¸c môc tiªu nghiªn cøu ®Ò ra trong ®Ò c−¬ng. Sè kinh phÝ

®−îc cÊp mçi n¨m ®Òu ®−îc thanh quyÕt to¸n kÞp thêi vµo cuèi n¨m.

3. C¸c ý kiÕn ®Ò xuÊt

§Ò nghÞ cho phÐp ®Ò tµi ®−îc chuyÓn sang giai ®o¹n thö nghiÖm l©m sµng ®Ó

®¸nh gi¸ hiÖu lùc cña thuèc Ligustan bµo chÕ tõ hçn hîp 3 d−îc liÖu: xuyªn

khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm trong kÕ ho¹ch 2004-2005.

Môc tiªu thö nghiÖm l©m sµng lµ nghiªn cøu t¸c dông dù phßng vµ ®iÒu trÞ

c¸c rèi lo¹n vÒ ®«ng m¸u vµ vËn m¹ch cña thuèc Ligustan trªn nh÷ng bÖnh nh©n

cã rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o, tuÇn hoµn vµnh hoÆc cã t¨ng huyÕt ¸p, hoÆc ®¸i th¸o

®−êng.

§Ò nghÞ cho phÐp thö nghiÖm l©m sµng t¹i hai c¬ së:

a) BÖnh viÖn Y häc cæ truyÒn Trung ¦¬ng (®¬n vÞ chÞu tr¸ch nhiÖm chÝnh)

b) ViÖn Qu©n Y 103 (®¬n vÞ phèi hîp)

Trong kÕ ho¹ch 2004-2005, ®Ò nghÞ ViÖn D−îc liÖu cã nhiÖm vô:

a) S¶n xuÊt thuèc Ligustan phôc vô nhu cÇu thö l©m sµng.

b) Nghiªn cøu s©u thªm vÒ mÆt chiÕt xuÊt hãa häc ®Ó hoµn thiÖn thªm quy

tr×nh s¶n xuÊt vµ tiªu chuÈn chÊt l−îng thuèc.

6

PhÇn B: Néi dung b¸o c¸o chi tiÕt kÕt qu¶ nghiªn cøu

1. §Æt vÊn ®Ò

1.1. Tãm l−îc nh÷ng nghiªn cøu cã liªn quan vµ tÝnh cÊp thiÕt cña ®Ò tµi

HiÖn nay ë n−íc ta, ®iÒu kiÖn ®êi sèng ®−îc n©ng cao, tuæi thä trung b×nh

t¨ng lªn, do ®ã tØ lÖ ng−êi cao tuæi trong d©n c− t¨ng lªn nhiÒu. §Ó dù phßng

vµ ®iÒu trÞ rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o lµ chøng bÖnh phæ biÕn ë ng−êi cao tuæi,

viÖc nghiªn cøu chÕ t¹o nh÷ng thuèc cã hiÖu lùc vµ ®é an toµn cao trong sö

dông tõ nguån d−îc liÖu trong n−íc lµ vÊn ®Ò cÊp thiÕt, cã ý nghÜa c¶ vÒ mÆt

x· héi vµ kinh tÕ.

Xuyªn khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm lµ nh÷ng d−îc liÖu ®−îc sö dông tõ

l©u ®êi trong y häc cæ truyÒn ViÖt Nam vµ Trung Quèc ®Ó ®iÒu trÞ nh÷ng

chøng bÖnh cã mèi liªn quan víi rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o. NhiÒu c«ng tr×nh

nghiªn cøu khoa häc trong n−íc vµ trªn thÕ giíi ®· chøng minh c¸c d−îc liÖu

trªn cã c¸c t¸c dông gióp Ých cho viÖc dù phßng vµ ®iÒu trÞ rèi lo¹n tuÇn hoµn

n·o nh−: chèng t¨ng huyÕt ¸p, chèng t¨ng cholesterol m¸u, chèng ®au th¾t

ngùc, chèng ®«ng m¸u, chèng huyÕt khèi, øc chÕ ng−ng tËp tiÓu cÇu, t¨ng

chÊt l−îng l−u biÕn huyÕt, chèng co th¾t c¬ tr¬n, gi·n m¹ch, gi¶m søc kh¸ng

cña m¹ch m¸u, t¨ng kh¶ n¨ng biÕn d¹ng vµ tèc ®é ®iÖn di cña hång cÇu vµ

mét sè t¸c dông kh¸c. ChÕ phÈm thuèc bµo chÕ tõ 3 d−îc liÖu: xuyªn khung,

®−¬ng quy vµ hy thiªm cã triÓn väng lµ thuèc tèt ®Ó ®iÒu trÞ rèi lo¹n tuÇn

hoµn n·o.

1.2. Môc tiªu nghiªn cøu

Nghiªn cøu tiÒn l©m sµng trªn chÕ phÈm bµo chÕ tõ 3 c©y thuèc: xuyªn

khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm ®Ó chuÈn bÞ c¸c ®iÒu kiÖn cÇn thiÕt cho viÖc ®−a

chÕ phÈm nµy vµo thö nghiÖm trªn l©m sµng. Nghiªn cøu chøng minh mét sè

t¸c dông d−îc lý nh− t¸c dông chèng®«ng m¸u in vitro, t¸c dông chèng kÕt tËp

tiÓu cÇu in vitro, t¸c dông h¹ huyÕt ¸p vµ ®é an toµn cña thuèc, nghiªn cøu x©y

dùng quy tr×nh s¶n xuÊt vµ tiªu chuÈn chÊt l−îng cña thuèc. C¸c t¸c dông d−îc

lý ®−îc chøng minh sÏ gãp phÇn vµo viÖc ®Þnh h−íng cho viÖc thö nghiÖm

thuèc trªn l©m sµng ®Ó dù phßng vµ ®iÒu trÞ c¸c rèi lo¹n vÒ ®«ng m¸u vµ vËn

m¹ch trong c¸c bÖnh vÒ tuÇn hoµn n·o, tuÇn hoµn vµnh, ®¸i th¸o ®−êng vµ t¨ng

huyÕt ¸p.

Néi dông nghiªn cøu bao gåm:

a) Nghiªn cøu c¸c t¸c dông d−îc lý trªn thùc nghiÖm: chèng ®«ng m¸u in

vitro, chèng kÕt tËp tiÓu cÇu in vitro, g©y h¹ huyÕt ¸p vµ t¸c dông trªn

thô thÓ alpha adrenergic cña tõng d−îc liÖu vµ cña hçn hîp 3 d−îc liÖu:

xuyªn khung, ®−¬ng quy vµ hy thiªm.

7

b) Nghiªn cøu ®éc tÝnh cÊp tÝnh vµ b¸n tr−êng diÔn cña chÕ phÈm thuèc

bµo chÕ tõ hçn hîp 3 d−îc liÖu.

c) Nghiªn cøu x©y dùng quy tr×nh chiÕt xuÊt vµ bµo chÕ chÕ phÈm thuèc sÏ

®−a vµo thö nghiÖm l©m sµng tõ 3 d−îc liÖu: xuyªn khung, ®−¬ng quy

vµ hy thiªm.

d) Nghiªn cøu x©y dùng tiªu chuÈn chÊt l−îng cña chÕ phÈm thuèc.

2. Tæng quan ®Ò tµi

2.1. T×nh nghiªn cøu ngoµi n−íc liªn quan tíi ®Ò tµi

2.1.1. T×nh h×nh bÖnh rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o

Tai biÕn m¹ch m¸u n·o (TBMMN) gåm 2 lo¹i chÝnh: (a) Nhåi m¸u hoÆc

thiÕu m¸u côc bé n·o (cßn gäi lµ nhòn n·o): x¶y ra khi mét m¹ch m¸u bÞ t¾c

nghÏn; khu vùc n·o t−íi bëi m¹ch ®ã bÞ thiÕu m¸u vµ ho¹i tö; vµ (b) XuÊt

huyÕt n·o: x¶y ra khi m¸u tho¸t khái thµnh m¹ch vµo nhu m« n·o, Nguyªn

nh©n chñ yÕu cña TBMMN lµ: x¬ v÷a m¹ch ë ng−êi cã tuæi (phæ biÕn nhÊt),

vµ t¨ng huyÕt ¸p (7).

Tai biÕn m¹ch m¸u n·o lµ nguyªn nh©n g©y tö vong ®øng hµng thø ba sau

bÖnh ung th− vµ bÖnh tim m¹ch. ë Hoa Kú, mçi n¨m cã kho¶ng 500.000

tr−êng hîp tai biÕn m¹ch m¸u n·o víi 175.000 ca tö vong.

ë Ph¸p, tû lÖ tö vong 12% ë ng−êi giµ do nguyªn nh©n TBMMN, ®øng

hµng ®Çu trong c¸c nguyªn nh©n g©y tö vong ë ng−êi giµ. Mçi n¨m cã

kho¶ng 62.000 tr−êng hîp bÞ TBMMN. Ng−êi ta −íc tÝnh hiÖn nay ë Ph¸p, cã

8/1000 ng−êi d©n bÞ TBMMN trong cuéc ®êi.

ë c¸c n−íc Ch©u ¸, kÓ c¶ ë ViÖt Nam, tû lÖ m¾c bÖnh ®ang gia t¨ng ë

møc ®¸ng lo ng¹i ë c¶ hai giíi vµ c¸c løa tuæi, nhiÒu nhÊt ë ng−êi giµ vµ trung

niªn. §êi sèng kinh tÕ ®−îc n©ng cao, tuæi thä ®−îc t¨ng lªn, do ®ã tû lÖ

ng−êi m¾c bÖnh ngµy cµng t¨ng.

Trong nh÷ng thËp niªn gÇn ®©y, nhê c¸c biÖn ph¸p ®iÒu trÞ dù phßng

chèng c¸c yÕu tè nguy c¬ rÊt hiÖu qu¶, tû lÖ tr−êng hîp bÞ TBMMN ë c¸c

n−íc c«ng nghiÖp ph¸t triÓn gi¶m ®i nhiÒu, cã thÓ rót ra mét sè nhËn xÐt:

- TBMMN lµ bÖnh cã thÓ dù phßng cã kÕt qu¶.

- NÕu ®iÒu trÞ sím, cã thÓ h¹n chÕ c¸c di chøng.

ë c¸c n−íc Ch©u ¢u, tû lÖ thèng kª trong kho¶ng thêi gian 1950-1980 (ë

Anh-Ph¸p, B¾c ¢u) ®· gi¶m 50%.

ë Hoa Kú, so s¸nh thêi kú 1950-1954 víi 1975-1979: gi¶m 46%.

8

Tõ 1980 ®Õn nay, tû lÖ tö vong còng liªn tôc gi¶m nhê chÈn ®o¸n vµ ®iÒu

trÞ sím, nhÊt lµ ®iÒu trÞ dù phßng chèng c¸c yÕu tè nguy c¬. ë NhËt B¶n vµ

Hoa Kú, tû lÖ tö vong mçi n¨m gi¶m 5-7% (4).

2.1.2. LiÖu ph¸p kh¸ng tiÓu cÇu (2,10b)

TiÓu cÇu cã vai trß rÊt to lín trong c¬ chÕ sinh bÖnh huyÕt khèi. Trong

nhiÒu tr−êng hîp bÖnh lý, sù ho¹t ho¸ tiÓu cÇu, bao gåm c¸c hiÖn t−îng dÝnh,

ng−ng tËp, phãng thÝch ra c¸c yÕu tè / thµnh phÇn néi tiÓu cÇu, lµ nh÷ng c¬ së

sinh lý, sinh ho¸ vµ c¬ häc quyÕt ®Þnh cho sù h×nh thµnh huyÕt khèi. Bëi vËy,

hiÖn nay liÖu ph¸p kh¸ng tiÓu cÇu ®ang ngµy cµng ®−îc quan t©m ®óng møc

h¬n trong viÖc ®iÒu trÞ dù phßng vµ chèng sù h×nh thµnh huyÕt khèi.

HiÖn nay, aspirin lµ mét thuèc kh¸ng tiÓu cÇu ®−îc dïng phæ biÕn h¬n so

víi nh÷ng thuèc ho¸ d−îc kh¸ng tiÓu cÇu kh¸c nh−: dipyridamol, ticlopidin.

C¬ chÕ t¸c dông kh¸ng tiÓu cÇu cña aspirin lµ øc chÕ men cylooxygenase dÉn

®Õn ng¨n c¶n sù t¹o thµnh thromboxan A2, nhê ®ã mµ øc chÕ sù ng−ng tËp

tiÓu cÇu. Nh−ng nh−îc ®iÓm lín nhÊt cña aspirin lµ nguy c¬ g©y xuÊt huyÕt

tiªu ho¸.

Khi sö dông aspirin hoÆc ticlopidin cho bÖnh nh©n bÞ triÖu chøng bÖnh

m¹ch n·o hoÆc tr−íc ®ã bÞ nhåi m¸u c¬ tim th× tû lÖ bÖnh nh©n bÞ ®ét quþ

hoÆc chÕt do bÖnh lý m¹ch n·o gi¶m ®i ®¸ng kÓ.

2.1.3. §iÒu trÞ b»ng c¸c thuèc chèng ®«ng

Cã kho¶ng 15% tr−êng hîp ®ét quþ thiÕu m¸u côc bé do nghÏn m¹ch.

VÊn ®Ò khã trong tr−êng hîp ®iÒu trÞ nghÏn m¹ch n·o cÊp tÝnh lµ x¸c ®Þnh

thêi ®iÓm thÝch hîp ¸p dông thuèc chèng ®«ng. Nãi chung cã sù thèng nhÊt ý

kiÕn lµ:

- ë bÖnh nh©n kh«ng t¨ng huyÕt ¸p cã ®ét quþ nghÏn m¹ch nhÑ hoÆc võa, b¾t

®Çu cho thuèc chèng ®«ng nÕu chôp c¾t líp thùc hiÖn sau h¬n 48 giê tõ khi

x¶y ra ®ét quþ cho thÊy kh«ng cã ch¶y m¸u.

ë bÖnh nh©n cã t¨ng huyÕt ¸p, hoÆc ®ét quþ do nghÏn m¹ch nÆng h¬n, b¾t

®Çu liÖu ph¸p chèng ®«ng 5-7 ngµy sau khi x¶y ra ®ét quþ nÕu kh«ng cã

ch¶y m¸u. B¾t ®Çu cho heparin tiªm, vµ sau ®ã cho dïng warfarin uèng v«

thêi h¹n, v× cã nguy c¬ cao kÐo dµi cña nghÏn m¹ch t¸i ph¸t (16). C¸c biÕn

chøng trong ®iÒu trÞ víi heparin cÇn quan t©m lµ: ch¶y m¸u, gi¶m tiÓu cÇu

vµ lo·ng x−¬ng (10b).

2.1.4. Thuèc ®iÒu trÞ rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o nguån gèc thùc vËt

Trong nh÷ng thËp niªn gÇn ®©y, ng−êi ta ®· s¶n xuÊt ®−îc nh÷ng thuèc

cã t¸c dông tèt ®iÒu trÞ rèi lo¹n tuÇn hoµn n·o, gãp phÇn ®¸ng kÓ c¶i thiÖn

chÊt l−îng ®êi sèng vµ kÐo dµi tuæi thä cña nh÷ng ng−êi cao tuæi, trong ®ã,

bªn c¹nh nh÷ng thuèc tæng hîp ho¸ d−îc, cã nh÷ng thuèc nguån gèc thùc

vËt.