Nghiên cứu thăm dò khả năng ức chế protein gây ung thư của chất trong cây lá Đắng (Veronia amygdalina) bằng phương pháp docking phân tử

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN

HUỲNH THỊ YẾN NHI

NGHIÊN CỨU THĂM DÒ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ PROTEIN GÂY UNG

THƢ CỦA CHẤT TRONG CÂY LÁ ĐẮNG (VERONIA

AMYGDALINA) BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Chuyên ngành: Hóa lí thuyết và hóa lí

Mã số: 8440119

Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS. VŨ THỊ NGÂN

Bình Định, năm 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN

HUỲNH THỊ YẾN NHI

NGHIÊN CỨU THĂM DÒ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ PROTEIN GÂY UNG

THƢ CỦA CHẤT TRONG CÂY LÁ ĐẮNG (VERONIA

AMYGDALINA) BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Chuyên ngành: Hóa lí thuyết và hóa lí

Mã số: 8440119

Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS. VŨ THỊ NGÂN

Bình Định, năm 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình này là kết quả nghiên cứu của riêng tôi.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa đƣợc công bố

trong bất cứ một công trình nghiên cứu nào.

Học viên

Huỳnh Thị Yến Nhi

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này đƣợc thực hiện tại Phòng Thí nghiệm hóa học tính toán

và Mô phỏng(LCCM), Khoa Khoa học Tự nhiên, Trƣờng Đại học Quy Nhơn.

Lời đầu tiên, em xin phép đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS.

Vũ Thị Ngân. Cảm ơn cô đã tạo điều kiện, cho em nhiều cơ hội để hoàn thành

luận văn này. Em thực sự trân trọng và biết ơn sự giúp đỡ của cô.

Em xin cảm ơn gia đình, đã luôn bên cạnh động viên và là động lực để

em tiếp tục hoàn thành khóa học này.

Cảm ơn những ngƣời bạn đã xuất hiện và đồng hành cùng trong suốt

quãng thời gian dài dăng dẳng đó.

Cảm ơn tất cả mọi ngƣời.

Tác giả

Huỳnh Thị Yến Nhi

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1

1. TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU...................................................................1

2. LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI.............................................................................................3

3. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU........................................................................................5

4. ĐỐI TƢỢNG, PHẠM VI NGHIÊN CỨU......................................................................5

5. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................................................................5

CHƢƠNG 1. CƠ SỞ LÝ THUYẾT.........................................................................6

1.1. PHƢƠNG PHÁP TÍNH HÓA HỌC LƢỢNG TỬ BÁN KINH NGHIỆM......................6

1.2. PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ .................................................................7

1.2.1. Thuật toán docking phân tử.......................................................................8

1.2.2. Hàm đánh giá trong phƣơng pháp docking phân tử................................14

1.2.3. Các tƣơng tác thƣờng gặp giữa phối tử và protein..................................22

1.2.4. Các phần mềm docking phân tử..............................................................24

1.3. QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ...........................................................25

CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU ..................................28

2.1. GIỚI THIỆU VỀ CÂY LÁ ĐẮNG .......................................................................28

2.1.1. Phân loại khoa học ..................................................................................28

2.1.2. Sự phân bố và đặc điểm sinh thái ...........................................................29

2.1.3. Thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất trong cây Lá

đắng ...................................................................................................................29

2.2. CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN TRONG CÂY LÁ ĐẮNG ...................................31

2.3. THỤ THỂ EGFR VÀ HER2............................................................................36

2.4. THUỐC TỔNG HỢP ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH UNG THƢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN EGFR

VÀ HER2...............................................................................................................36

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .........................................................41

3.1. DOCKING PHÂN TỬ CÁC PHÂN TỬ THUỐC VÀO EGFR-TK.........................41

3.1.1. Tối ƣu hóa các phân tử thuốc ..................................................................41

3.1.2. Docking phân tử các phân tử thuốc tổng hợp .........................................41

3.1.3. Tƣơng tác với các phân tử thuốc tổng hợp..............................................42

3.2. DOCKING PHÂN TỬ CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG CÂY LÁ ĐẮNG VÀO

THỤ THỂ EGFR-TK .............................................................................................44

3.2.1. Các hợp chất flavonoid ...........................................................................44

3.2.2. Các hợp chất terpenoid............................................................................47

3.2.3. Các hợp chất khác ...................................................................................54

3.3. DOCKING PHÂN TỬ CÁC PHÂN TỬ THUỐC VÀO HER2-TK .........................57

3.3.1. Docking phân tử các phân tử thuốc tổng hợp .........................................57

3.3.2. Tƣơng tác với các phân tử thuốc tổng hợp..............................................58

3.4. DOCKING PHÂN TỬ CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN TRONG CÂY LÁ ĐẮNG

VÀO HER2-TK.....................................................................................................60

3.4.1. Các hợp chất flavonoid ...........................................................................60

3.4.2. Các hợp chất terpenoid............................................................................63

3.4.3.Các hợp chất khác ....................................................................................68

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................72

TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................74

DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

BE : Binding energy (Năng lƣợng liên kết)

CTPT : Công thức phân tử

CTCT : Công thức cấu tạo

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng

trƣởng biểu bì)

HER2 : Human epidermal growth factor receptor 2 (Thụ thể yếu tố

phát triển biểu bì 2)

EGFR￾TK

: Tyrosine Kinase domain of Epidermal Growth Factor

Receptor (Miền tyrosine kinase của thụ thể yếu tố tăng trƣởng

biểu bì)

HER2-

TK

: Tyrosine Kinase domain of Human epidermal growth factor

receptor 2 (Miền tyrosine kinase của thụ thể yếu tố phát triển

biểu bì 2)

ErbB : Erythroblastic B (Họ thụ thể Erythroblastic B)

FDA : Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực phẩm

và Thuốc Hoa Kỳ)

GA : Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền)

GS : Global search (Tìm kiếm toàn bộ)

HF : Hartree Fock

Ki

: Inhibition constant (Hằng số ức chế)

KLPT : Khối lƣợng phân tử

LGA : Lamarckian Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền

Lamarckian)

LS : Local search (Tìm kiếm cục bộ)

MC : Monte Carlo (Phƣơng pháp Monte Carlo)

MD : Molecular Dynamic (Phƣơng pháp động lực học phân tử )

PDB : Protein Data Bank (Ngân hàng dữ liệu protein)

SF : Scoring Functions (Hàm đánh giá)

VA : Vernonia amydalina

DANH MỤC BẢNG

Số hiệu

Bảng

Tên Bảng Trang

2.1

Phân loại khoa học của cây Lá đắng (Vernonia

amygdalina)

28-29

2.2

Danh sách 20 hợp chất thiên nhiên đƣợc tìm thấy

trong cây Lá đắng cùng với công thức phân tử

(CTPT) và công thức cấu tạo (CTCT) của chúng

31-34

2.3

Phân loại các hợp chất thiên nhiên đƣợc tìm thấy

trong cây Lá đắng

35-36

2.4

Một số loại thuốc tổng hợp đang đƣợc sử dụng

trong điều trị các bệnh ung thƣ có liên quan đến

các thụ thể họ ErbB

37

3.1

Kết quả docking phân tử các phân tử thuốc tổng

hợp với thụ thể EGFR-TK

42

3.2 Các hợp chất flavonoid trong cây Lá đắng 44

3.3

Kết quả docking phân tử của các hợp chất

flavonoid với EGFR-TK (mã PDB: 1M17)

45

3.4 Các hợp chất terpenoid trong cây Lá đắng 48

3.5

Kết quả docking phân tử các hợp chất terpenoid

với EGFR-TK (mã PDB: 1M17)

48-49

3.6 Các hợp chất khác trong cây Lá đắng 54