Nghiên cứu qui trình tổng hợp nhân kháng sinh fluoroquinolon etyl 1-cyclopropyl-6,7difluoro-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-quinolinecacboxylat

323

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP NHÂN KHÁNG SINH

FLUOROQUINOLON ETYL 1-CYCLOPROPYL-6,7-DIFLUORO-1,4-

DIHYDRO-8-METOXY-4-OXO-3-QUINOLINECACBOXYLAT

Lê Nguyễn Thành*, Trần Hữu Giáp, Nguyễn Thị Minh Hằng, Nguyễn Văn Hùng, Châu Văn Minh

Viện Hóa sinh biển, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Đến Tòa soạn 30-11-2011

Abstract

Fluoroquinolone is an important class of antibiotic with a broad spectrum of activity against Gram-positive, Gram￾negative and mycobacterial organisms as well as anaerobes. Particularly, moxifloxacin and gatifloxacin,

fluoroquinolone antibiotics in the fourth generation, are under clinical phase for the treatment of multidrug resistant

tuberculosis MDR-TB. In this paper, we reported the synthesis of fluoroquinolone core, the key intermediate in the

synthesis of moxifloxacin and gatifloxacin.

Keywords: Fluoroquinolone, antibiotic, moxifloxacin, gatifloxacin.

1. MỞ ĐẦU

Quinolon là một họ kháng sinh quan trọng, có

phổ tác dụng rộng với các vi khuẩn Gram (-), Gram

(+), mycobacteria và vi khuẩn yếm khí. Các kháng

sinh này có hiệu quả điều trị tốt, đặc biệt là đối với

các vi khuẩn đã kháng với các họ kháng sinh khác.

Các kháng sinh quinolon được sử dụng để điều trị

cho các nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới,

nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, các bệnh nhiễm trùng

lây lan qua đường sinh dục, nhiễm khuẩn đường

niệu, viêm màng não [1]. Ở Việt Nam, kháng sinh

quinolon được chú ý trong chương trình quốc gia,

hiện tại có 2 kháng sinh ciprofloxacin thế hệ 2 và

levofloxacin thế hệ 3 đã được nghiên cứu tổng hợp

[2]. Hiện nay, các thuốc kháng sinh thế hệ 4 được

chú ý nhiều do có độc tính thấp, sinh khả dụng cao

và có tác dụng kháng khuẩn tốt với nhiều chủng vi

khuẩn, kể cả các vi khuẩn đã kháng các thuốc kháng

sinh quinolon thế hệ trước.

Hình 1: Cấu trúc hóa học của moxifloxacin và

gatifloxacin

Đặc biệt, gatifloxacin và moxifloxacin (hình 1)

là hai kháng sinh quinolon thế hệ 4 còn được nghiên

cứu trên lâm sàng để sử dụng cho điều trị lao đa

kháng thuốc [3]. Nhân etyl 1-cyclopropyl-6,7-

difluoro-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-quinoline￾cacboxylat là hợp chất trung gian quan trọng để tổng

hợp hai kháng sinh này [4, 5]. Trong khuôn khổ bài

báo này, chúng tôi thông báo kết quả nghiên cứu quy

trình tổng hợp nhân etyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro￾1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-quinolinecacboxylat

sử dụng phương pháp Grohe-Heitzer.

2. THỰC NGHIỆM

2.1. Thiết bị, hoá chất

Sắc kí lớp mỏng thực hiện trên bản mỏng silica

gel 60F254 (Merck) và quan sát dưới đèn UV, bước

sóng 254 nm. Sắc kí cột sử dụng Merck silica gel 40

(mesh 70-230). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được

ghi trên máy Bruker Avance 500 MHz với TMS làm

chất nội chuẩn, độ dịch chuyển hóa học được báo

cáo theo số liệu ppm. Hóa chất và dung môi được

mua từ những nhà cung cấp như công ty hóa chất

Merck hay Aldrich và sử dụng không qua tinh chế.

Dịch hữu cơ được làm khô bằng natri sulfat khan và

cất cô chân không sử dụng máy cất quay chân không

Buchi.

2.2. Thực nghiệm

Metyl 3-metoxy-2,4,5-trifluorobenzoat (2):

Làm lạnh dung dịch phản ứng gồm axit 3-hydroxy￾2,4,5-trifluorobenzoic (9,6 g, 50 mmol) và

TẠP CHÍ HÓA HỌC T. 50(3) 323-326 THÁNG 6 NĂM 2012