Nghiên cứu hoạt tính chống oxi hóa của edaravon và dẫn xuất bằng phương pháp hóa tính toán

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

---------------------------------------

TRẦN THỊ YẾN

NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH CHỐNG OXY HÓA CỦA

EDARAVONE VÀ DẪN XUẤT

BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

LUẬN VĂN THẠC SĨ

HÓA LÝ- HÓA LÝ THUYẾT

Đà Nẵng – Năm 2022

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

TRẦN THỊ YẾN

NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH CHỐNG OXI HÓA CỦA

EDARAVON VÀ DẪN XUẤT

BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

Chuyên ngành: HÓA LÝ - HÓA LÝ THUYẾT

Mã số: 8440119

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS. Trần Đức Mạnh

TS. Võ Văn Quân

Đà Nẵng – 2022

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn “Nghiên cứu hoạt tính chống oxy hóa của

edaravon và dẫn xuất bằng phương pháp hóa tính toán” là công trình của riêng cá

nhân tôi dưới sự hướng dẫn của Thầy TS. Trần Đức Mạnh và TS. Võ Văn Quân.

Tất cả các số liệu cũng như kết quả nghiên cứu trong luận văn này là trung thực và

chưa được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác.

Tác giả

Trần Thị Yến

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin chân thành cảm ơn Thầy TS. Trần Đức Mạnh và TS. Võ

Văn Quân, người đã tận tình hướng dẫn, động viên tôi trong suốt quá trình học tập,

nghiên cứu và thực hiện luận văn này.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo khoa Hóa học, trường Đại học sư

phạm Đà Nẵng đã tận tình truyền đạt kiến thức trong thời gian tôi học tập. Những

kiến thức tôi đã được học ở đây không những là nền tảng cho quá trình nghiên cứu

khóa luận mà còn giúp tôi rất nhiều trong cuộc sống và trong công việc.

Cuối cùng, tôi xin gửi đến gia đình và bạn bè, những người đã luôn bên cạnh

chia sẻ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập lời cảm ơn chân thành và sâu sắc.

Tác giả

Trần Thị Yến

TÓM TẮT ĐỀ TÀI

Kết quả nghiên cứu hoạt tính chống oxi hóa của edaravon (EDV) và dẫn xuất

cho thấy EDV thể hiện hoạt động bắt gốc tự do HOO

tuyệt vời với koverall =

8,58107 M1 s

1

trong nước ở pH = 7,40 thông qua cơ chế chuyển electron của

trạng thái anion. Tuy nhiên, hợp chất này hầu như không thể hiện khả năng bắt gốc

HOO

trong môi trường lipid (koverall = 7,50102 M1 s

1

). Nghiên cứu khảo sát

được khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất chứa một nhóm thế của EDV tại tất

cả các vị trí trên nhân với 10 nhóm thế khác nhau (thế Br, CF3, Cl, COOMe, F, Me,

NMe2, NO2, OMe, Ph) thông qua đánh giá các đại lượng nhiệt động học như năng

lượng phân ly liên kết (BDE), năng lượng ion hóa (IE) dựa trên 2 cơ chế chống oxy

hóa chính là cơ chế chuyển nguyên tử hidro (FHT) và cơ chế chuyển electron

chuyển proton (SETPT) trong pha khí. Trong đó: Cơ chế chuyển nguyên tử hidro

được ưu tiên đối với dẫn xuất có giá trị BDE thấp nhất là 4-N(Me)2EDV (62,3

kcal/mol). Cơ chế chuyển electron chuyển proton được ưu tiên với các hợp chất có

giá trị IE thấp bao gồm các dẫn xuất chứa nhóm thế N(Me)2 với giá trị IE thấp nhất

là dẫn xuất 10-NMe2EDV (152,7 kcal/mol). Ngoài ra nghiên cứu chỉ ra hằng số

tốc độ phản ứng của dẫn xuất 4-N(Me)2EDV với HOO qua cơ chế FHT có tốc độ

xảy ra nhanh hơn so với EDV (keck (dẫn xuất) = 3.67×107 M1

s

1

). Từ các kết quả trên

có thể kết luận rằng hợp chất 4NMe2EDV có khả năng chống oxy hóa cao hơn rất

nhiều so với EDV. Qua đó định hướng nghiên cứu và ứng dụng hợp chất này vào

thực tiễn.

Từ khóa: edaravon (EDV), năng lượng ion hóa (IE), năng lượng phân ly liên kết

(BDE), dẫn xuất, cơ chế chuyển nguyên tử hidro (FHT).

ABSTRACT

The results showed that EDV exhibited the excellent HOO•

free radical scavenging

activity with koverall = 8,58107 M1 s

1 in water at pH = 7.40 through the single

electron transfer mechanism of the anionic state. However, this compound was

showed to have no ability to scavenge HOO•

in lipid media (koverall = 7,50102 M1

s

1

). The investigation of the antioxidant antivity of derivatives containing one

substituent of EDV at all positions with 10 different substituents (Br, CF3, Cl,

COOMe, F, Me, NMe2, NO2, OMe, Ph) indicated that the hydrogen atom transfer

mechanism is preferred for the derivative with the lowest BDE value of 4-

N(Me)2EDV (62.3 kcal/mol). The proton transfer electron transfer mechanism is

favoured for compounds with low IE values including derivatives containing the

N(Me)2 substituent i.e. 10-NMe2-EDV (152.7 kcal). /mol). The kinetic study

showed that the rate constant of the 4-N(Me)2EDV + HOO•

reaction via the FHT

mechanism was faster than that of EDV. It appears to suggest that compound 4-

N(Me)2EDV exhibits the higher antioxidant capacity than EDV.

Key words: edaravon (EDV), ionization energy (IE), bond dissociation energy

(BDE), derivative, formal hydrogen transfer (FHT).

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình Tên hình Trang

1 Cấu trúc phân tử Edaravon (EDV). 6

2.1 Các dẫn xuất chứa một nhóm thế của EDV 10

2.2 Sơ đồ phân tích các cơ chế của quá trình dập tắt gốc tự

do 23

3.1 Cấu trúc tối ưu của trạng thái chuyển tiếp (TS) theo cơ

chế FHT và RAF của phản ứng EDV + HOO•

30

3.2 Cân bằng phân ly axit của EDV ở pH = 7,40 31

3.3 Giá trị BDEs (XH) (XN, C, O) của EDV 35

3.4 Cấu trúc dẫn xuất 4-N(ME)2EDV 39

3.5 Cấu trúc phân tử trạng thái int của dẫn xuất 4-

N(ME)2EDV và HOO●

39

3.6 Cấu trúc phân tử trạng thái chuyển tiếp (TS) của dẫn

xuất 4-N(ME)2EDV và HOO●

theo cơ chế FHT 39

3.7 Cấu trúc phân tử sản phẩm (PC) của phản ứng giữa dẫn

xuất 4-N(ME)2EDV và HOO●

theo cơ chế FHT 40

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

3.1 Giá trị BDE, PA và IE của EDV trong pha khí 28

3.2 Giá trị ∆Go

(kcal/mol) của phản ứng EDV + HOO

theo

các cơ chế FHT, chuyển proton (SP), SET và RAF trong

pha khí.

29

3.3 Giá trị H (kcal/mol), ∆G≠

(kcal/mol), , hằng số tốc độ

(kEck, M1 s

1

) và tỉ lệ đóng góp (, %) của phản ứng EDV +

HOO

theo các cơ chế ưu tiên trong pha khí.

30

3.4 Giá trị ∆Go

(kcal/mol) của phản ứng EDV-ANION + HOO

theo các cơ chế FHT, SET và RAF trong dung môi nước. 31

3.5 Giá trị năng lượng tự do Gibbs hoạt hóa (∆G≠

, kcal / mol),

hiệu số hiệu chỉnh (), hệ số λ (kcal/mol), hằng số tốc độ

(kapp, kf, and koverall M1 s

1

), phần trăm  (%) đối với phản

ứng HOO• + EDV trong dung môi nước và pentyl

ethanoate.

32

3.6 Gi Giá trị ∆G≠

(kcal / mol), hệ số λ (kcal/mol), hằng số tốc độ

(kapp, kf, M1 s

1

), đối với phản ứng của EDV-ANION với

một số gốc tự do tiêu biểu theo cơ chế SET trong dung

môi nước ở pH = 7.40.

33

3.7 Giá trị BDE trong pha khí của các dẫn xuất EDV chứa một

nhóm thế. 35

3.8 Giá trị BDE (so với EDV) trong pha khí của các dẫn xuất

EDV chứa một nhóm thế. 36

3.9 Giá trị IE trong pha khí của các dẫn xuất EDV chứa một

nhóm thế. 37

3.10 Giá trị IEs (vertical, kcal/mol, so sánh với EDV) trong pha

khí của các dẫn xuất EDV chưa một nhóm thế. 37

3.11 Giá trị H (kcal/mol), ∆G≠

(kcal/mol), , và hằng số tốc độ

(kEck, M1 s

1

) của phản ứng EDV và 4-NME2-EDV với HOO

theo các cơ chế ưu tiên trong pha khí.

38

DANH MỤC KÍ HIỆU CÁC HỢP CHẤT HÓA HỌC

Số thứ tự Tên chất Kí hiệu

1 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one EDV

2 Nicotinamide adenine dinucleotide

phosphate NADPH

3 Axit valproic VPA

4 Oxidase NOX

5 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl DPPH

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tên tiếng Việt Tên tiếng Anh Kí hiệu

Lý thuyết phiếm hàm mật độ Density Functional Theory DFT

Chuyển nguyên tử hydro Formal Hydrogen transfer FHT

Chuyển electron chuyển proton Single electron transfer followed by￾proton transfer

SETPT

Mất proton chuyển electron Sequential proton loss electron

transfer

SPLET

Năng lượng ion hóa Ionization energy IE

Ái lực proton Proton affinity PA

Năng lượng phân ly proton Proton dissociation enthalpy PDE

Năng lượng phân ly liên kết Bond dissociation enthalpy BDE

Năng lượng chuyển electron Electron transfer enthalpy ETE

Axit đêôxyribônuclêic Deoxyribonucleic acid DNA

Bệnh xơ cứng teo cơ một bên Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS