Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học viên nang Helinzole ( omeprazol 20mg ) theo mô hình đơn liều kết hợp đa liều

Bé y tÕ

ViÖn kiÓm nghiÖm thuèc

B¸o c¸o tæng kÕt ®Ò tµi cÊp bé

Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc

viªn nang helinzole (omeprazol 20g)

theo m« h×nh ®¬n liÒu kÕt hîp ®a liÒu

Chñ nhiÖm ®Ò tµi: ts. phïng thÞ vinh

6724

28/01/2008

hµ néi - 2007

BỘ Y TẾ

=====O=====

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

Tên đề tài:

NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ

TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NANG

HELINZOLE (Omeprazol 20mg)

THEO MÔ HÌNH ĐƠN LIỀU KẾT HỢP ĐA LIỀU

Chủ nhiệm đề tài: TS. Phùng Thị Vinh

Đồng chủ nhiệm: PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu

Cơ quan chủ trì: Viện Kiểm nghiệm thuốc TW, Bộ Y tế

Mã số đề tài: VKN 05 TC 01

HÀ NỘI - 2007 Bản báo cáo gồm

06 trang

BỘ Y TẾ

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

Tên đề tài:

NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ

TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NANG

HELINZOLE (Omeprazol 20mg)

THEO MÔ HÌNH ĐƠN LIỀU KẾT HỢP ĐA LIỀU

Chủ nhiệm đề tài: TS. Phùng Thị Vinh

Đồng chủ nhiệm: PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu

Cơ quan chủ trì: Viện Kiểm nghiệm thuốc TW, Bộ Y tế

Cấp quản lý: Bộ Y tế

Mã số: VKN 05 TC 01

Thời gian thực hiện: Từ tháng 01/ 2005 đến tháng 12/ 2007

Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 400 triệu đồng

Trong đó: Kinh phí sự nghiệp: 350 triệu đồng

Nguồn khác: 50 triệu đồng

HÀ NỘI - 2007 Bản báo cáo gồ

BÁO CÁO KẾT QUẢ

NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

1. Tên đề tài: Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học viên nang

Helinzole (omeprazol 20mg) theo mô hình đơn liều kết hợp đa liều

2. Chủ nhiệm đề tài: TS. Phùng Thị Vinh

3. Cơ quan chủ trì đề tài: Viện Kiểm nghiệm thuốc TW, Bộ Y tế

Địa chỉ: 48 - Hai Bà Trưng, Hà Nội

Điện thoại: (84 – 4) 9 363 114 Fax: (84 – 4) 8 356 911

4. Cơ quan quản lý: Bộ Y tế

5. Thư ký đề tài: DS. Lê Thị Thu Huyền

6. Đồng chủ nhiệm: PGS.TS Trịnh Văn Lẩu

7. Danh sách những người thực hiện chính

Ths. Tạ Mạnh Hùng

DS. Lê Thị Thu Huyền

DS. Trần Hoàng

DS. Hà Thị Minh Châu

DS. Hà Minh Hiền

TS. BS. Phạm Duệ

Công ty TNHN SPM

8. Thời gian thực hiện: Từ tháng 01/ 2005 đến tháng 12/ 2007

MỤC LỤC

STT Nội dung Số

trang

PHẦN A: TÓM TẮT CÁC KẾT QUẢ TÓM TẮT CỦA ĐỀ TÀI 1

1. Kết quả nổi bật của đề tài 1

a. Đóng góp mới của đề tài 1

b, Hiệu quả cụ thể 1

c, Hiệu quả về đào tạo 2

d, Hiệu quả về kinh tế 3

e, Hiệu quả về xã hội 3

f, Các hiệu quả khác 3

2. Áp dụng vào thực tiễn sản xuất và đời sống xã hội 3

3. Đánh giá thực hiện đề tài đối chiếu với đề cương nghiên cứu đã

được phê duyệt

4

a, Tiến độ 4

b, Thực hiện mục tiêu nghiên cứu 4

c, Các sản phẩm tạo ra so với dự kiến của đề cương 4

d, Đánh giá việc sử dụng kinh phí 4

4 Các ý kiến đề xuất 4

PHẦN B: NỘI DUNG BÁO CÁO CHI TIẾT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

ĐỀ TÀI CẤP BỘ

5

1 ĐẶT VẤN ĐỀ 5

1.1 Tính cấp thiết của đề tài 5

1.2 Giả thiết nghiên cứu của đề tài 6

1.3 Mục tiêu nghiên cứu 6

2 TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 7

2.1 Tình hình nghiên cứu ngoài nước liên quan đến đề tài 7

2.1.1 Tổng quan về omeprazol 7

2.1.2 Phương pháp phân tích 8

2.1.3 Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học 11

2.2 Tình hình nghiên cứu trong nước liên quan đến đề tài 13

3 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

3.1 Thiết kế nghiên cứu 16

3.1.1 Nghiên cứu in vitro 15

3.1.2 Nghiên cứu in vivo 16

3.2 Đối tượng và điều kiện nghiên cứu 16

3.2.1 Thuốc nghiên cứu 16

3.2.2 Thiết bị, dung môi, hoá chất 17

3.3 Phương pháp nghiên cứu 17

3.3.1 Khảo sát độ hoà tan in vitro 17

3.3.2 Xây dựng phương pháp phân tích omeprazol trong huyết tương 18

3.3.3 Đánh giá tương đương sinh học in vivo 19

3.3.3.1 Tuân thủ qui định về đạo đức 19

3.3.3.2 Người tình nguyện 19

3.3.3.3 Liều dùng và cách dùng 20

3.3.3.4 Cách lấy mấu 20

3.3.3.5 Phân tích mẫu huyết tương NTN sau khi uống thuốc 21

3.3.3.6 Xác định các thông số dược động học 21

3.4 Xây dựng qui trình 22

4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

4.1 Khảo sát độ hoà tan invitro 23

4.1.1 Thử độ hòa tan trong môi trường ph 4,5 và 1,2 23

4.1.2 Thử độ hòa tan trong môi trường pH 6,8 25

4.2 Xây dựng phương pháp phân tích omeprazol trong huyết tương 26

4.2.1 Xây dựng phương pháp 26

4.2.2 Thẩm định phương pháp phân tích 28

4.3 Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học in vivo 35

4.3.1 Kết quả tuyển chọn người tình nguyện 35

4.3.2 Kết quả nghiên cứu thăm dò 37

4.3.3 Mã hóa và phân nhóm người tình nguyện 37

4.3.4 Quá trình lấy mẫu và đánh giá độ an toàn 38

4.3.5 Xác định nồng độ thuốc trong huyết tương 38

4.3.6 Phân tích dược động học và đánh giá tương đương sinh học 44

4.4 Xây dựng qui trình 50

4.4.1 Lựa chọn cỡ mẫu thử 50

4.4.2 Xây dựng qui trình thử 51

5 BÀN LUẬN 52

5.1 Thử nghiệm in vitro 52

5.2 Phương pháp phân tích 52

5.3 Thẩm định phương pháp phân tích 53

5.4 Thử nghiệm in vivo 53

6 KẾT LUẬN 58

6 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60

7 PHỤ LỤC 62

DANH MỤC CÁC BẢNG KẾT QUẢ

Bảng 2.1. Tóm tắt một số phương pháp kiểm nghiệm omeprazol trong chế phẩm.

Bảng 2.2: Tóm tắt một số phương pháp phân tích omeprazol trong dịch sinh học

Bảng 2.3. Một số chế phẩm omeprazol đang lưu hành ở Việt nam

Bảng 3.1: Kế hoạch uống thuốc và lấy mẫu

Bảng 4.1. Kết quả thử độ hoà tan viên nang Helinzole và Lomac trong môi trường pH

1,2 và pH 4,5 sau 2 giờ

Bảng 4.2. Kết quả thử độ hoà tan viên nang Helinzole trong môi trường pH 6,8

Bảng 4.3. Kết quả thử độ hoà tan viên nang Lomac trong môi trường pH 6,8

Bảng 4.4. Sự phụ thuộc giữa tỷ lệ diện tích pic của chuẩn/ chuẩn nội và nồng độ

Omeprazol chuẩn pha trong huyết tương

Bảng 4.5. Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới

Bảng 4.6. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong ngày

Bảng 4..7 Kết quả khảo sát độ lặp lại giữa các ngày

Bảng 4.8. Kết quả đánh giá hiệu suất chiết omeprazol ra khỏi huyết tương

Bảng 4.9. Kết quả đánh giá hiệu suất chiết Albendazol ra khỏi huyết tương

Bảng 4.10. Kết quả nghiên cứu độ ổn định sau 3 chu kỳ đông – rã

Bảng 4.11. Kết quả nghiên cứu độ ổn định dài ngày

Bảng 4.12: Kết quả độ ổn định của chuẩn và chuẩn nội gốc ở nhiệt độ phòng

Bảng 4.13: Kết quả nghiên cứu ổn định của chuẩn và chuẩn nội gốc trong thời gian

dài bảo quản ở 2 - 8o

C

Bảng 4.14: Kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hoá của người tình nguyện

Bảng 4.15.: Kết quả khám lâm sàng người tình nguyện

Bảng 4.16: Kết quả thăm dò thông số dược động học trên 3 NTN

Bảng 4.17: Bố trí uống thuốc và lấy mẫu máu

Bảng 4.18: Nồng độ omeprazol trong huyết tương của từng NTN sau khi uống liều

đơn thuốc thử Helinzole

Bảng 4.19: Nồng độ omeprazol trong huyết tương của từng NTN sau khi uống 6 liều

thuốc thử Helinzole

Bảng 4.20: Nồng độ omeprazol trong huyết tương của từng NTN sau khi uống liều

đơn thuốc chứng Lomac

Bảng 4.21: Nồng độ omeprazol trong huyết tương của từng NTN sau khi uống 6 liều

thuốc chứng Lomac

Bảng 4.22. Thông số dược động học Cmax của người tình nguyện sau khi uống liều

đơn và uống liên tục trong 6 ngày (n = 18)

Bảng 4.23: Phân tích phương sai giá trị logarit Cmax khi dùng liều đơn

Bảng 4.24: Phân tích phương sai giá trị logarit Cmax sau khi dùng 6 liều

Bảng 4.25. Thông số dược động học AUC0-∞ trung bình của người tình nguyện sau

khi dùng liều đơn và 6 ngày liên tục (n = 18)

Bảng 4.26: Phân tích phương sai giá trị logarit AUC0-∞ khi dùng liều đơn

Bảng 4.27: Phân tích phương sai giá trị logarit AUC0-∞ sau khi dùng 6 liều

Bảng 4.28: So sánh giá trị Tmax sau khi dùng liều đơn

Bảng 4.29: So sánh giá trị Tmax sau khi dùng thuốc liên tục 6 liều

Bảng 4.30. Phân tích phương sai Cmax khi uống 1 liều

Bảng 4.31: Phân tích phương sai Cmax khi uống 6 liều

Bảng 4.32: Phân tích phương sai AUC khi uống 1 liều

Bảng 4.33: Phân tích phương sai AUC khi uống 6 liều

Bảng 5.1: Thông số dược động học trung bình sau khi dùng 1 liều và 6 liều

Bảng 6.1: Thông số dược động học trung bình sau khi dùng viên nang omeprazol

Bảng 6.2: Kết quả đánh giá tương đương sinh học Helinzole so với Lomac