Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông

viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2011

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông

viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 62730105

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà

PGS.TS. Nguyễn Văn Long

HÀ NỘI – 2011

i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,

kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất

kỳ công trình nào khác.

Nguyễn Thị Hồng Hà

ii

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và

PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những người thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo điều

kiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm

Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.

Nguyễn Trần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,

Bộ môn Công Nghiệp Dược, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dược

Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện

thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.

Tôi xin cảm ơn các cán bộ, nhân viên công ty Dược Khoa, công ty CPDP

Sao Kim và Trung tâm tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung

Ương đã tận tình hỗ trợ tôi trong quá trình nghiên cứu.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dược

cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệp công tác tại Bệnh Viện

Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt

quá trình nghiên cứu đề tài.

Tôi cũng xin gửi tới gia đình và bạn bè lời cảm ơn chân thành vì đã dành

cho tôi thời gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lời động viên khích lệ giúp tôi

hoàn thành luận án này.

Hà Nội, ngày tháng năm 2010

Nguyễn Thị Hồng Hà

iii

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan i

Lời cảm ơn ii

Mục lục iii

Danh mục các chữ cái viết tắt vii

Danh mục các bảng viii

Danh mục các hình xii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1. Viên nén giải phóng nhanh 3

1.1.1. Khái niệm 3

1.1.2. Ưu nhược điểm của viên nén giải phóng nhanh 4

1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh 5

1.1.3.1 Một số kỹ thuật tác động vào dược chất 6

1.1.3.2. Sử dụng tá dược siêu rã 8

1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dược sủi bọt 10

1.1.3.4. Phương pháp đông khô 10

1.1.3.5. Phương pháp đổ khuôn 11

1.1.3.6. Phương pháp thăng hoa 12

1.1.3.7. Kỹ thuật rắn lỏng 13

1.1.3.8. Kỹ thuật “kẹo bông” 14

1.1.3.9. Kỹ thuật in phun ba chiều 14

1.1.3.10. Phương pháp xử lý sau khi dập viên 15

1.1.4. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh 16

1.2. Tổng quan về paracetamol 18

1.2.1. Công thức, tính chất 18

1.2.2. Tác dụng dược lý 19

1.2.3. Dược động học 20

1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn 20

1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh 21

1.2.6. Phương pháp định lượng paracetamol 23

1.2.6.1. Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm 23

1.2.6.2. Định lượng paracetamol trong dịch sinh học 27

1.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học 31

iv

1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro 31

1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học 32

Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 37

2.1.1 Nguyên vật liệu 37

2.1.2 Thiết bị, phương tiện 38

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 39

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 39

2.2. Phương pháp nghiên cứu 40

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh 40

2.2.1.1. Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa 40

2.2.1.2. Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng 41

2.2.1.3. Phương pháp bào chế viên sủi nội 42

2.2.2 Phương pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 46

2.2.2.1. Chuẩn bị trước thẩm định 46

2.2.2.2. Tiến hành thẩm định 46

2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê 47

2.2.3 Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành

phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 49

2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 51

2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 51

2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng

paracetamol trong huyêt tương 51

2.2.5.2. Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương

sinh học 52

2.2.7 Xử lý kết quả nghiên cứu 54

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55

3.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 55

3.1.1 Sử dụng kỹ thuật thăng hoa 55

3.1.2 Bào chế viên sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng 59

3.1.3 Bào chế viên sủi nội 62

3.1.3.1. Kết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức 62

3.1.3.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật

đến thời gian rã và hoà tan paracetamol từ viên 71

3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 77

3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượng 77

3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 81

3.3. Nghiên cứu độ ổn định 83

v

3.3.1 Đánh giá độ ổn định 83

3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc 88

3.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng

nhanh 90

3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng

nhanh 90

3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô 90

3.4.1.2. Công thức viên 92

3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất 93

3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất 93

3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng

nhanh. 95

3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất 95

3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định 96

3.4.2.3. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98

3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô 99

3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm 101

3.4.2.6. Giai đoạn sấy 103

3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt 104

3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất 105

3.4.2.9. Giai đoạn dập viên 106

3.4.2.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát 108

3.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 117

3.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol

trong huyết tương 117

3.5.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng 117

3.5.1.2. Thẩm định phương pháp phân tích 120

3.5.2. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng 128

Chương 4: BÀN LUẬN 134

4.1. Về lựa chọn phương pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 134

4.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên 137

4.2.1. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất 137

4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat 138

4.2.3. Lựa chọn tá dược dính 139

4.2.4. Lựa chọn tá dược rã 139

4.2.5. Lựa chọn tá dược trơn 140

4.2.6. Lựa chọn thời gian nhào ẩm 140

4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên 140

vi

4.2.8. Lựa chọn kỹ thuật tạo hạt 141

4.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng

nhanh 141

4.4. Về độ ổn định của chế phẩm 142

4.4.1. Theo dõi độ ổn định 142

4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu 143

4.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 144

4.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 146

4.6.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol

trong huyết tương 146

4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tương đương sinh học viên

nén paracetamol giải phóng nhanh trên người tình nguyện 148

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 150

DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 152

TÀI LIỆU THAM KHẢO 153

PHỤ LỤC

vii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASEAN : Hiệp hội các nước Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations)

AUC : Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

BCS : Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics Classification

System)

BP : Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

CE : Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)

Cmax : Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tương

CS : Cộng sự

DĐVN : Dược điển Việt Nam

FDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration)

FPIA : Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization

Immunoassay)

HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography)

HPMC Hydroxypropyl methylcellulose

IVIVC : Mối tương quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)

NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose

NBC Natri bicarbonat

PEG : Polyethylen glycol

PG : Propylen glycol

PVP : Polyvinyl pyrolidon

SKD : Sinh khả dụng

t1/2 : Thời gian bán thải (Time terminal half-life)

Tmax : Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tương

USP : Dược điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)

UV : Tử ngoại (Ultra violet)

Vis : Khả kiến (Visible)

viii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu 37

Bảng 2.2. Các thiết bị và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu 38

Bảng 3.3 Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng kỹ thuật

thăng hoa. 55

Bảng 3.4 Tỷ trọng và độ trơn chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế

bằng kỹ thuật thăng hoa sau khi đã trộn hoàn tất (n=5) 56

Bảng 3.5 Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượng các mẫu viên

thực nghiệm bào chế bằng phương pháp thăng hoa (giá trị

trung bình ±SD, n=6) 57

Bảng 3.6 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng kỹ

thuật thăng hoa trong môi trường HCl 0,1 N (n=6) 58

Bảng 3.7 Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ rắn

lỏng 59

Bảng 3.8 Tỷ trọng biểu kiến của hạt rắn lỏng paracetamol-PG 59

Bảng 3.9 Độ rã trung bình của các mẫu viên rắn- lỏng trong môi trường

nước và acid HCl 0,1N 60

Bảng 3.10 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên rắn lỏng trong môi

trường HCl 0,1N (n=6) 61

Bảng 3.11 Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu

(Mỗi công thức 500 g paracetamol ) 63

Bảng 3.12 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri

bicarbonat khác nhau (n=6) 65

Bảng 3.13 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược

rã khác nhau 67

Bảng 3.14 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược

rã khác nhau (n=6) 68

Bảng 3.15 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần

tá dược trơn khác nhau(n=6) 70

Bảng 3.16 Thời gian rã của các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác nhau 72

Bảng 3.17 Thời gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khác

nhau 73

Bảng 3.18 Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng

khác nhau 74

ix

Bảng 3.19 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trình

khác nhau 75

Bảng 3.20 Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol 78

Bảng 3.21 Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng viên paracetamol 79

Bảng 3.22 Kết quả định lượng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo

sát chỉ tiêu chất lượng 81

Bảng 3.23 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi

bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=6, P=0,95) 84

Bảng 3.24 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi

bảo quản ở điều kiện thường (n=6, P=0,95) 86

Bảng 3.25 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi

bảoquản ở điều kiện thường (n=3) 86

Bảng 3.26 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản

ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=3) 85

Bảng 3.27 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh

bảo quản ở điều kiện thực 87

Bảng 3.28 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh

bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 88

Bảng 3.29 Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so với ban

đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thường 89

Bảng 3.30 Phương trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượng paracetamol

theo thời gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ

thuốc. 89

Bảng 3.31 So sánh hạt paracetamol sấy tĩnh và sấy tầng sôi 91

Bảng 3.32 Công thức sản xuất lô 30.000 viên 92

Bảng 3.33 Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình sản

xuất 95

Bảng 3.34 Các thông số trọng yếu cần thẩm định 97

Bảng 3.35 Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98

Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1, giai đoạn trộn bột

khô. 99

Bảng 3.37 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3, giai

đoạn trộn bột khô. 100

x

Bảng 3.38 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn trộn

bột khô. 100

Bảng 3.39 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai

đoạn trộn bột khô. 101

Bảng 3.40 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi

nhào ẩm 102

Bảng 3.41 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3

khi nhào ẩm 103

Bảng 3.42 Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy 104

Bảng 3.43 Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy 104

Bảng 3.44 Kết quả xác định hàm lượng paracetamol (%) trong các mẫu

của lô P1 105

Bảng 3.45 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3 106

Bảng 3.46 Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu 107

Bảng 3.47 Khối lượng viên của lô P1 108

Bảng 3.48 Khối lượng viên của lô P2 109

Bảng 3.49 Khối lượng viên của lô P3 110

Bảng 3.50 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X 114

Bảng 3.51 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 114

Bảng 3.52 Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng 116

Bảng 3.53 Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký (n=6) 120

Bảng 3.54 Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamol

trong huyết tương 122

Bảng 3.55 Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp phân tích 123

Bảng 3.56 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp (n=5) 124

Bảng 3.57 Độ tìm lại của phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng

acetonitril (n = 5) 125

Bảng 3.58 Kết quả khảo sát giới hạn định lượng của phương pháp (n = 5). 126

Bảng 3.59 Độ ổn định của paracetamol trong thời gian phân tích (n=3) 126

Bảng 3.60 Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5) 127

Bảng 3.61 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình

nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg 129

X

xi

Bảng 3.62 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình

nguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg 130

Bảng 3.63 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình

nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg 131

Bảng 3.64 Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dược

động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P

(n=18) 132

Bảng 3.65 So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90% 132

xii

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén 5

Hình 2.2 Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng

phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa. 41

Hình 2.3 Sơ đồ các bước bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử

dụng hệ rắn lỏng. 43

Hình 2.4 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp

xát hạt chung paracetamol với natri bicarbonat 44

Hình 2.5 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp

tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt 45

Hình 3.6 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng kỹ thuật

thăng hoa trong môi trường HCl 0,1N 58

Hình 3.7 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng kỹ

thuật rắn lỏng trong môi trường HCl 0,1N 61

Hình 3.8 Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dược chất khác

nhau 64

Hình 3.9 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri

bicarbonat khác nhau 65

Hình 3.10 Đồ thị hoà tan dược chất từ viên sử dụng một số loại tá dược rã

khác nhau 67

Hình 3.11 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã khác

nhau 69

Hình 3.12 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược

trơn khác nhau 71

Hình 3.13 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thời gian nhào ẩm

khác nhau 72

Hình 3.14 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau 74

Hình 3.15 So s¸nh ®å thÞ ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viên có cùng công

thức nhưng với qui tr×nh t¹o h¹t chung vμ t¹o h¹t riªng 76

Hình 3.16 Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol 80

Hình 3.17 Sắc đồ định lượng 4-aminophenol trong mẫu viên 80

xiii

Hình 3.18 Đường hồi quy giá trị trung bình và cận dưới 95% để dự đoán hàm

lượng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so với ban đầu trong

điều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95). 90

Hình 3.19 Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 94

Hình 2.20 Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượng 98

Hình 3.21 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P1: (a)

Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 111

Hình 3.22 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P2: (a)

Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 112

Hình 3.23 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P3: (a)

Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 113

Hình 3.24 Biều đồ cusum lô P1 115

Hình 3.25 Biều đồ cusum lô P2 115

Hình 3.26 Biều đồ cusum lô P3 116

Hình 3.27 Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol 119

Hình 3.28 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 121

Hình 3.29 Sắc đồ mẫu huyết tương trắng thêm paracetamol 121

Hình 3.30 Sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện 15 phút sau khi uống

500 mg paracetamol 122

Hình 3.31 Đường chuẩn định lượng paracetamol trong huyết tương 123

Hình 3.32 Sự biến thiên giá trị trung bình của nồng đô paracetamol trong

huyết tương theo thời gian sau khi uống PF, PA và P 128

X

X

X

X

X

X