Thư viện tri thức trực tuyến
Kho tài liệu với 50,000+ tài liệu học thuật
© 2023 Siêu thị PDF - Kho tài liệu học thuật hàng đầu Việt Nam

Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
Nội dung xem thử
Mô tả chi tiết
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ
Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông
viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI – 2011
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ
Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông
viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 62730105
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà
PGS.TS. Nguyễn Văn Long
HÀ NỘI – 2011
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất
kỳ công trình nào khác.
Nguyễn Thị Hồng Hà
ii
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và
PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những người thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo điều
kiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm
Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.
Nguyễn Trần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,
Bộ môn Công Nghiệp Dược, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dược
Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.
Tôi xin cảm ơn các cán bộ, nhân viên công ty Dược Khoa, công ty CPDP
Sao Kim và Trung tâm tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung
Ương đã tận tình hỗ trợ tôi trong quá trình nghiên cứu.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dược
cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệp công tác tại Bệnh Viện
Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình nghiên cứu đề tài.
Tôi cũng xin gửi tới gia đình và bạn bè lời cảm ơn chân thành vì đã dành
cho tôi thời gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lời động viên khích lệ giúp tôi
hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2010
Nguyễn Thị Hồng Hà
iii
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan i
Lời cảm ơn ii
Mục lục iii
Danh mục các chữ cái viết tắt vii
Danh mục các bảng viii
Danh mục các hình xii
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Viên nén giải phóng nhanh 3
1.1.1. Khái niệm 3
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên nén giải phóng nhanh 4
1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh 5
1.1.3.1 Một số kỹ thuật tác động vào dược chất 6
1.1.3.2. Sử dụng tá dược siêu rã 8
1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dược sủi bọt 10
1.1.3.4. Phương pháp đông khô 10
1.1.3.5. Phương pháp đổ khuôn 11
1.1.3.6. Phương pháp thăng hoa 12
1.1.3.7. Kỹ thuật rắn lỏng 13
1.1.3.8. Kỹ thuật “kẹo bông” 14
1.1.3.9. Kỹ thuật in phun ba chiều 14
1.1.3.10. Phương pháp xử lý sau khi dập viên 15
1.1.4. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh 16
1.2. Tổng quan về paracetamol 18
1.2.1. Công thức, tính chất 18
1.2.2. Tác dụng dược lý 19
1.2.3. Dược động học 20
1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn 20
1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh 21
1.2.6. Phương pháp định lượng paracetamol 23
1.2.6.1. Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm 23
1.2.6.2. Định lượng paracetamol trong dịch sinh học 27
1.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học 31
iv
1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro 31
1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học 32
Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 37
2.1.1 Nguyên vật liệu 37
2.1.2 Thiết bị, phương tiện 38
2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 39
2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu 40
2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh 40
2.2.1.1. Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa 40
2.2.1.2. Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng 41
2.2.1.3. Phương pháp bào chế viên sủi nội 42
2.2.2 Phương pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 46
2.2.2.1. Chuẩn bị trước thẩm định 46
2.2.2.2. Tiến hành thẩm định 46
2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê 47
2.2.3 Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành
phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 49
2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 51
2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 51
2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
paracetamol trong huyêt tương 51
2.2.5.2. Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương
sinh học 52
2.2.7 Xử lý kết quả nghiên cứu 54
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 55
3.1.1 Sử dụng kỹ thuật thăng hoa 55
3.1.2 Bào chế viên sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng 59
3.1.3 Bào chế viên sủi nội 62
3.1.3.1. Kết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức 62
3.1.3.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật
đến thời gian rã và hoà tan paracetamol từ viên 71
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 77
3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượng 77
3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 81
3.3. Nghiên cứu độ ổn định 83
v
3.3.1 Đánh giá độ ổn định 83
3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc 88
3.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng
nhanh 90
3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh 90
3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô 90
3.4.1.2. Công thức viên 92
3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất 93
3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất 93
3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh. 95
3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất 95
3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định 96
3.4.2.3. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98
3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô 99
3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm 101
3.4.2.6. Giai đoạn sấy 103
3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt 104
3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất 105
3.4.2.9. Giai đoạn dập viên 106
3.4.2.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát 108
3.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 117
3.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương 117
3.5.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng 117
3.5.1.2. Thẩm định phương pháp phân tích 120
3.5.2. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng 128
Chương 4: BÀN LUẬN 134
4.1. Về lựa chọn phương pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 134
4.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên 137
4.2.1. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất 137
4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat 138
4.2.3. Lựa chọn tá dược dính 139
4.2.4. Lựa chọn tá dược rã 139
4.2.5. Lựa chọn tá dược trơn 140
4.2.6. Lựa chọn thời gian nhào ẩm 140
4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên 140
vi
4.2.8. Lựa chọn kỹ thuật tạo hạt 141
4.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh 141
4.4. Về độ ổn định của chế phẩm 142
4.4.1. Theo dõi độ ổn định 142
4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu 143
4.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 144
4.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 146
4.6.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương 146
4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tương đương sinh học viên
nén paracetamol giải phóng nhanh trên người tình nguyện 148
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 150
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 152
TÀI LIỆU THAM KHẢO 153
PHỤ LỤC
vii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASEAN : Hiệp hội các nước Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations)
AUC : Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)
BCS : Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics Classification
System)
BP : Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)
CE : Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)
Cmax : Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tương
CS : Cộng sự
DĐVN : Dược điển Việt Nam
FDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration)
FPIA : Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization
Immunoassay)
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography)
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
IVIVC : Mối tương quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)
NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose
NBC Natri bicarbonat
PEG : Polyethylen glycol
PG : Propylen glycol
PVP : Polyvinyl pyrolidon
SKD : Sinh khả dụng
t1/2 : Thời gian bán thải (Time terminal half-life)
Tmax : Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tương
USP : Dược điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)
UV : Tử ngoại (Ultra violet)
Vis : Khả kiến (Visible)
viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu 37
Bảng 2.2. Các thiết bị và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu 38
Bảng 3.3 Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng kỹ thuật
thăng hoa. 55
Bảng 3.4 Tỷ trọng và độ trơn chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế
bằng kỹ thuật thăng hoa sau khi đã trộn hoàn tất (n=5) 56
Bảng 3.5 Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượng các mẫu viên
thực nghiệm bào chế bằng phương pháp thăng hoa (giá trị
trung bình ±SD, n=6) 57
Bảng 3.6 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng kỹ
thuật thăng hoa trong môi trường HCl 0,1 N (n=6) 58
Bảng 3.7 Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ rắn
lỏng 59
Bảng 3.8 Tỷ trọng biểu kiến của hạt rắn lỏng paracetamol-PG 59
Bảng 3.9 Độ rã trung bình của các mẫu viên rắn- lỏng trong môi trường
nước và acid HCl 0,1N 60
Bảng 3.10 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên rắn lỏng trong môi
trường HCl 0,1N (n=6) 61
Bảng 3.11 Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu
(Mỗi công thức 500 g paracetamol ) 63
Bảng 3.12 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau (n=6) 65
Bảng 3.13 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược
rã khác nhau 67
Bảng 3.14 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược
rã khác nhau (n=6) 68
Bảng 3.15 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần
tá dược trơn khác nhau(n=6) 70
Bảng 3.16 Thời gian rã của các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác nhau 72
Bảng 3.17 Thời gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khác
nhau 73
Bảng 3.18 Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng
khác nhau 74
ix
Bảng 3.19 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trình
khác nhau 75
Bảng 3.20 Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol 78
Bảng 3.21 Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng viên paracetamol 79
Bảng 3.22 Kết quả định lượng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo
sát chỉ tiêu chất lượng 81
Bảng 3.23 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi
bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=6, P=0,95) 84
Bảng 3.24 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi
bảo quản ở điều kiện thường (n=6, P=0,95) 86
Bảng 3.25 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi
bảoquản ở điều kiện thường (n=3) 86
Bảng 3.26 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản
ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=3) 85
Bảng 3.27 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh
bảo quản ở điều kiện thực 87
Bảng 3.28 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh
bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 88
Bảng 3.29 Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so với ban
đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thường 89
Bảng 3.30 Phương trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượng paracetamol
theo thời gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ
thuốc. 89
Bảng 3.31 So sánh hạt paracetamol sấy tĩnh và sấy tầng sôi 91
Bảng 3.32 Công thức sản xuất lô 30.000 viên 92
Bảng 3.33 Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình sản
xuất 95
Bảng 3.34 Các thông số trọng yếu cần thẩm định 97
Bảng 3.35 Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98
Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1, giai đoạn trộn bột
khô. 99
Bảng 3.37 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3, giai
đoạn trộn bột khô. 100
x
Bảng 3.38 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn trộn
bột khô. 100
Bảng 3.39 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai
đoạn trộn bột khô. 101
Bảng 3.40 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi
nhào ẩm 102
Bảng 3.41 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3
khi nhào ẩm 103
Bảng 3.42 Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy 104
Bảng 3.43 Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy 104
Bảng 3.44 Kết quả xác định hàm lượng paracetamol (%) trong các mẫu
của lô P1 105
Bảng 3.45 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3 106
Bảng 3.46 Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu 107
Bảng 3.47 Khối lượng viên của lô P1 108
Bảng 3.48 Khối lượng viên của lô P2 109
Bảng 3.49 Khối lượng viên của lô P3 110
Bảng 3.50 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X 114
Bảng 3.51 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 114
Bảng 3.52 Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng 116
Bảng 3.53 Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký (n=6) 120
Bảng 3.54 Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamol
trong huyết tương 122
Bảng 3.55 Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp phân tích 123
Bảng 3.56 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp (n=5) 124
Bảng 3.57 Độ tìm lại của phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng
acetonitril (n = 5) 125
Bảng 3.58 Kết quả khảo sát giới hạn định lượng của phương pháp (n = 5). 126
Bảng 3.59 Độ ổn định của paracetamol trong thời gian phân tích (n=3) 126
Bảng 3.60 Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5) 127
Bảng 3.61 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg 129
X
xi
Bảng 3.62 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg 130
Bảng 3.63 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg 131
Bảng 3.64 Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dược
động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P
(n=18) 132
Bảng 3.65 So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90% 132
xii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén 5
Hình 2.2 Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng
phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa. 41
Hình 2.3 Sơ đồ các bước bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử
dụng hệ rắn lỏng. 43
Hình 2.4 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
xát hạt chung paracetamol với natri bicarbonat 44
Hình 2.5 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt 45
Hình 3.6 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng kỹ thuật
thăng hoa trong môi trường HCl 0,1N 58
Hình 3.7 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng kỹ
thuật rắn lỏng trong môi trường HCl 0,1N 61
Hình 3.8 Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dược chất khác
nhau 64
Hình 3.9 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau 65
Hình 3.10 Đồ thị hoà tan dược chất từ viên sử dụng một số loại tá dược rã
khác nhau 67
Hình 3.11 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã khác
nhau 69
Hình 3.12 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược
trơn khác nhau 71
Hình 3.13 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thời gian nhào ẩm
khác nhau 72
Hình 3.14 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau 74
Hình 3.15 So s¸nh ®å thÞ ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viên có cùng công
thức nhưng với qui tr×nh t¹o h¹t chung vμ t¹o h¹t riªng 76
Hình 3.16 Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol 80
Hình 3.17 Sắc đồ định lượng 4-aminophenol trong mẫu viên 80
xiii
Hình 3.18 Đường hồi quy giá trị trung bình và cận dưới 95% để dự đoán hàm
lượng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so với ban đầu trong
điều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95). 90
Hình 3.19 Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 94
Hình 2.20 Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượng 98
Hình 3.21 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P1: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 111
Hình 3.22 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P2: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 112
Hình 3.23 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P3: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 113
Hình 3.24 Biều đồ cusum lô P1 115
Hình 3.25 Biều đồ cusum lô P2 115
Hình 3.26 Biều đồ cusum lô P3 116
Hình 3.27 Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol 119
Hình 3.28 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 121
Hình 3.29 Sắc đồ mẫu huyết tương trắng thêm paracetamol 121
Hình 3.30 Sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện 15 phút sau khi uống
500 mg paracetamol 122
Hình 3.31 Đường chuẩn định lượng paracetamol trong huyết tương 123
Hình 3.32 Sự biến thiên giá trị trung bình của nồng đô paracetamol trong
huyết tương theo thời gian sau khi uống PF, PA và P 128
X
X
X
X
X
X