Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN VĂN BẠCH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN

DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN VĂN BẠCH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN

DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP

Chuyên ngành: Bào chế

Mã số: 62 73 01 05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Võ Xuân Minh

2. PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ

HÀ NỘI - 2012

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Tất cả các

số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ công trình nào.

TÁC GIẢ

Nguyễn Văn Bạch

LỜI CÁM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

GS. TS. Võ Xuân Minh

PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ

Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành

luận án này.

Tôi xin chân thành cám ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Trung

tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược, phòng Sau Đại học, Hệ sau Đại học đã cho phép và

tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án này.

Tôi xin chân thành cám ơn TS. Nguyễn Minh Chính và các đồng chí giảng viên,

kỹ thuật viên Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi

điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này.

Tôi xin chân thành cám ơn TS. Nguyễn Trần Linh, CN. Vũ Tùng Lâm cùng

toàn thể các thầy, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Phân tích-Độc chất

(Trường Đại học Dược Hà Nội) đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi

cho tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin chân thành cám ơn TS. Phùng Thị Vinh, ThS. Tạ Mạnh Hùng cùng các

kiểm nghiệm viên Trung tâm Tương đương sinh học, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung

Ương.

Cuối cùng, tôi xin cám ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ và động viên

tôi trong quá trình thực hiện luận án này.

Hà Nội, ngày 6 tháng 12 năm 2011

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Văn Bạch

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt và ký hiệu

Danh mục các bảng

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3

1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP 3

1.1.1. Bệnh học thời khắc 3

1.1.1.1. Bệnh hen 3

1.1.1.2. Bệnh viêm khớp 3

1.1.1.3. Bệnh tim mạch 4

1.1.1.4. Bệnh loét dạ dày - tá tràng 4

1.1.1.5. Một số bệnh khác 5

1.1.2. Bào chế thời khắc 5

1.1.2.1. Khái niệm và đặc điểm 5

1.1.2.2. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp 6

1.1.3. Kỹ thuật bào chế thuốc giải phóng theo nhịp 6

1.1.3.1. Hệ kiểm soát thời gian 7

1.1.3.2. Hệ kiểm soát với tác nhân gây kích thích 13

1.1.3.3. Hệ kiểm soát với tác nhân điều chỉnh từ 14

bên ngoài

1.2. Diltiazem và bào chế diltiazem giải phóng theo nhịp 15

1.2.1. Diltiazem hydroclorid 15

1.2.1.1. Công thức hoá học 15

1.2.1.2. Tính chất lý, hoá 15

1.2.1.3. Phương pháp định lượng 15

1.2.1.4. Dược động học, tác dụng dược lý và chỉ định 16

1.2.1.5. Tương tác thuốc 17

1.2.1.6. Một số biệt dược kiểm soát giải phóng 17

1.2.2. Một số nghiên cứu về kỹ thuật bào chế dạng thuốc 18

giải phóng theo nhịp của diltiazem

1.2.2.1. Dạng viên nén 18

1.2.2.2. Dạng hạt và pellet 21

1.3. Tƣơng đƣơng sinh học và một số phƣơng pháp đánh 23

giá tƣơng đƣơng sinh học của chế phẩm diltiazem

giải phóng theo nhịp

1.3.1. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 23

1.3.1.1. Đánh giá sinh khả dụng in vitro 24

1.3.1.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo 26

1.3.1.3. Đánh giá tương đương sinh học 27

1.3.2. Một số kết quả nghiên cứu sinh khả dụng và tưong 31

đương sinh học của diltiazem

1.3.2.1. Sinh khả dụng diliazem in vitro 31

1.3.2.2. Sinh khả dụng diltiazem in vivo 32

CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƢỢNG 36

VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên cứu 36

2.1.1. Nguyên liệu 36

2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 37

2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn 38

2.1.4. Động vật thí nghiệm 38

2.1.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 38

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 39

2.2.1. Phương pháp nghiên cứu bào chế 39

2.2.1.1. Bào chế viên nhân diltiazem 39

2.2.1.2. Bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 39

2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng và độ 41

ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

2.2.2.1. Đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 41

2.2.2.2. Phương pháp đánh giá độ ổn định 46

2.2.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của viên nén 47

diltiazem giải phóng theo nhịp trên chó thực nghiệm

2.2.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC- 47

MS/MS để định lượng diltiazem trong huyết tương chó

2.2.3.2. Đánh giá sinh khả dụng trên chó 52

2.2.4. Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm 55

và tối ưu hoá

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56

3.1. Kết quả nghiên cứu bào chế 56

3.1.1. Định lượng diltiazem bằng phương pháp quang 56

phổ UV và HPLC

3.1.1.1. Định lượng diltiazem trong môi trường hoà tan 56

3.1.1.2. Định lượng diltiazem trong viên nén giải phóng 57

theo nhịp

3.1.2. Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo 61

nhịp theo phương pháp bao khô

3.1.2.1. Khảo sát công thức viên nhân 61

3.1.2.2. Khảo sát công thức vỏ bao 65

3.1.2.3. Xây dựng công thức tối ưu 71

3.1.3. Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo 76

nhịp theo phương pháp bao màng mỏng

3.1.3.1. Khảo sát công thức viên nhân 76

3.1.3.2. Khảo sát ảnh hưởng công thức màng bao đến 80

thời gian tiềm tàng.

3.1.3.3. Tối ưu hoá công thức viên nén diltiazem giải 82

phóng theo nhịp.

3.1.3.4. Tóm tắt công thức và qui trình bào chế 89

3.2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ 90

ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

3.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn của viên nén diltiazem giải phóng 90

theo nhịp

3.2.1.1. Xây dựng một số chỉ tiêu chất lượng viên nén 90

diltiazem giải phóng theo nhịp

3.2.1.2. Đề xuất tiêu chuẩn chất lưọng và xây dựng tiêu 91

chuẩn cơ sở viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60 mg

3.2.2. Nghiên cứu độ ổn định của viên nén diltiazem 91

giải phóng theo nhịp

3.2.2.1. Về hình thức 91

3.2.2.2. Về độ hoà tan 91

3.2.2.3. Về hàm lượng ditltiazem 93

3.2.2.4. Tính toán dự đoán tuổi thọ của thuốc 94

3.3. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng 96

3.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng 96

diltiazem trong huyết tương chó

3.3.1.1. Xây dựng phương pháp 96

3.3.1.2. Thẩm định phương pháp 97

3.3.2. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem 108

giải phóng theo nhịp trên chó.

3.3.2.1. Xác định nồng độ diltiazem trong huyết tương 108

chó sau khi uống viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

và viên nén Tildiem.

3.3.2.2. Phân tích dược động học và so sánh sinh khả 110

dụngcủa viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp với viên

nén Tildiem đối chiếu

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 115

4.1. Về nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng 115

theo nhịp

4.1.1. Về phương pháp bao khô 115

4.1.2. Về phương pháp bao màng mỏng 117

4.2. Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn 121

định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

4.2.1. Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn của viên nén 121

diltiazem giải phóng theo nhịp.

4.2.2. Về đánh giá độ ổn định của viên nén 124

4.3. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén diltiazem giải 126

phóng theo nhịp

4.3.1. Về xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng 126

diltiazem trong huyết tương chó

4.3.2. Về nghiên cứu sinh khả dụng invivo của viên nén 130

diltiazem giải phóng theo nhịp trên chó

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 134

NHỮNG CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ

LIÊN QUAN TỚI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 AUC : Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve)

2 AUMC : Diện tích dưới đường cong nồng độ x thời gian -

thời gian (Area Under Moment Curve)

3 CA : Cellulose acetat

4 CAP : Cellulose acetat phtalat

5 Cmax : Nồng độ cực đại trong máu (Maximum Plasma

Concentration)

6 DC : Dược chất

7 DĐH : Dược động học

8 DĐVN : Dược điển Việt Nam

9 DEP : Diethyl phtalat

10 DIL : Diltiazem

11 EC : Ethyl cellulose

12 FDA : Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm (Food and

Drug Administration)

13 GPTN : Giải phóng theo nhịp

14 HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance

Liquid Chromatography)

15 HPLC-MS/MS : Sắc ký lỏng hiệu năng cao – Ghép nối khối phổ

(High Performance Liquid Chromatography

tandem Mass Spectrophotometry)

16 HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose

17 HQC : Mẫu kiểm chứng giới hạn trên (High Quality

Control sample)

18 KLMB : Khối lượng màng bao

19 L-HPC : Low hydroxy propyl cellulose

20 LLOQ : Giới hạn định lượng thấp nhất (Lower Limit Of

Quantification)

21 LQC : Mẫu kiểm chứng giới hạn dưới (Lower Quality

Control sample)

22 MQC : Mẫu kiểm chứng giữa giới hạn dưới và trên

(Middle Quality Control sample)

23 MRT : Thời gian lưu trung bình (Mean Retention Time)

24 NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose

25 PVP : Polyvinyl pyrolidon

26 RSD : Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard

deviation)

27 S/N : Tỷ lệ tín hiệu/nhiễu (Signal To Noise)

28 SD : Độ lệch chuẩn (Standard deviation)

29 SKD : Sinh khả dụng (Biological availability)

30 SSG

: Natri starch glycolat

31 TD : Tá dược 32 Tlag : Thời gian tiềm tàng (Lag time)

33

Tmax : Thời điểm đạt được nồng độ cực đại (Time

point of maximum plasma concentration)

34 USP : Dược điển Mỹ

35 WHO : Tổ chức y tế thế giới 36

X

: Giá trị trung bình

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

Bảng Tên bảng Trang

1.1. Một số biệt dược GPTN lưu hành trên thị trường 17

1.2. Thiết kế thử TĐ sinh học theo phương pháp chéo đôi 28

2.1. Các nguyên liệu , hoá chất sử dụng trong nghiên cứu 36

2.2. Các thông số của detector khối phổ dùng để định tính, 48

định lượng diltiazem và felodipin

2.3. Mô hình thử thuốc trên chó 52

3.1. Kết quả đo mật độ quang của dung dịch DIL 56

trong đệm phosphat pH = 7,2

3.2. Kết quả khảo sát độ tương thích của hệ thống sắc ký 58

3.3. Mối liên quan giữa nồng độ DIL và diện tích píc 59

3.4. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp 60

3.5. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp 60

3.6. Công thức viên nhân với TD trương nở khác nhau 62

3.7. Công thức viên nhân với tỷ lệ L–HPC khác nhau 63

3.8. Công thức viên nhân với tỷ lệ Avicel khác nhau 64

3.9. Công thức lớp vỏ bao ngoài với tỷ lệ EC/HPMC khác nhau 65

3.10. Công thức vỏ bao ngoài với tỷ lệ EC/lactose khác nhau 67

3.11. Công thức vỏ bao ngoài với dường kính viên khác nhau 69

3.12. Khoảng biến thiên của biến đầu vào 71

3.13. Các công thức màng bao thực nghiệm 72

3.14. Hàm lượng (%) DIL trong các công thức thực nghiệm (n=6) 72

3.15. Tlag và tỷ lệ (%) DIL được giải phóng từ viên bao khô (n=6) 73

3.16. Tlag và tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ công thức tối ưu (n = 6) 75

3.17. Công thức viên nhân với các loại TD trương nở 77

3.18. Công thức viên nhân với tỷ lệ L-HPC khác nhau 78

3.19. Công thức viên nhân với lực gây vỡ viên khác nhau 79

3.20. Công thức màng bao với các polyme phối hợp khác nhau 80

3.21. Công thức màng bao với khối lượng màng khác nhau 81

3.22. Biến độc lập và các mức thay đổi 82

3.23. Các công thức màng bao thực nghiệm 83

3.24. Hàm lượng DIL của các công thức thực nghiệm (n=6) 84

3.25. Tlag và tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên nén DIL GPTN (n=6) 84

3.26. Tlag và tỷ lệ (%) DIL được giải phóng từ công thức tối ưu (n=6) 88

3.27. Tỷ lệ (%) DIL được giải phóng từ viên nén DIL GPTN 90

3.28. Độ hoà tan của DIL từ viên nén DIL GPTN bảo quản ở 92

điều kiện thường

3.29. Độ hoà tan của DIL từ viên nén DIL GPTN bảo quản ở 93

điều kiện lão hoá cấp tốc

3.30. Hàm lượng (%) DIL trong viên bảo quản ở điều kiện thường 94

3.31. Hàm lượng (%) DIL trong viên bảo quản ở điều kiện lão hoá 94

cấp tốc

3.32. Kết quả đánh giá độ thích hợp của hệ thống HPLC-MS/MS 97

3.33. Ảnh hưởng của nền mẫu tại thời gian TR của DIL 99

3.34. Sự phụ thuộc giữa tỷ lệ diện tích píc của DIL/FELO và nồng 100

độ DIL chuẩn trong huyết tương

3.35. Kết quả xác định giá trị LLOQ của phương pháp 101

3.36. Kết quả thẩm định độ đúng và độ lặp lại trong ngày 102

3.37. Kết quả thẩm định độ đúng và độ lặp lại khác ngày 102

3.38. Hiệu suất chiết nội chuẩn FELO 103

3.39. Hiệu suất chiết DIL 104

3.40. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của DIL trong mẫu huyết tương 105

sau 3 chu kỳ đông - rã đông

3.41. Độ ổn định của DIL trong quá trình xử lý mẫu 106

3.42. Kết quả độ ổn định dài ngày của DIL trong huyết tương 107

3.43. Nồng độ DIL trong huyết tương chó sau khi uống viên nén 108

DIL GPTN 60mg

3.44. Nồng độ DIL trong huyết tương chó sau khi uống viên nén 109

Tildiem 60mg

3.45. Các thông số DĐH trên chó sau khi uống viên nén 110

DIL GPTN 60 mg (n = 6)

3.46. Các thông số DĐH trên chó sau khi uống 111

viên nén Tildiem 60 mg (n = 6)

3.47. So sánh giá trị Tmax của viên DIL GPTN 60mg và viên 114

Tildiem 60mg

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình Tên hình Trang

1.1. Đặc điểm giải phóng dược chất của thuốc giải phóng theo nhịp 5

1.2. Mô hình về cơ chế của phản ứng hoá lý giữa acid hữu cơ 10

và lớp màng film chứa nhóm -N(CH3)3

+

2.1. Sơ đồ các giai đoạn bao khô viên nén DIL GPTN 40

3.1. Đường chuẩn của dung dịch DIL trong môi trường đệm 57

phosphat pH=7,2

3.2. Sắc ký đồ của hỗn hợp TD (a) và của dung dịch DIL (b) 58

3.3. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính của diện tích píc 59

và nồng độ DIL

3.4. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có TDTN khác nhau 62

3.5. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có tỷ lệ L-HPC 63

khác nhau

3.6. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có tỷ lệ Avicel khác nhau 64

3.7. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có tỷ lệ EC/HPMC E15 66

khác nhau

3.8. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có tỷ lệ EC/lactose 67

khác nhau

3.9. Hình ảnh viên nén bao khô với EC/Lactose trong môi trường 68

đệm phosphat pH=7, 2 của CT15

3.10. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có khối lượng vỏ bao 68

khác nhau

3.11. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có đường kính khác nhau 69

3.12. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có lực dập khác nhau 70

3.13. Ảnh hưởng của tỷ lệ EC/lactose và lực dập đến Tlag 74

(X3=35 giây)

3.14. Ảnh hưởng của lực dập và thời gian nén đến Tlag (X1=2,5) 74

3.15. Tỷ lệ (%) DIL được giải phóng từ công thức tối ưu 75

3.16. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên với các TDTN khác nhau 77

3.17. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng khi thay đổi tỷ lệ TDTN 78

3.18. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng khi thay đổi lực gây vỡ viên 79

3.19. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng khi thay đổi polyme phối hợp 80

3.20. Tỷ lệ (%) DIL giải phóng khi thay đổi khối lượng màng bao 81

3.21. Ảnh hưởng của khối lượng màng và EC tới Tlag 86

( HPMC = 0,8%; DEP = 0,6%)

3.22. Ảnh hưởng của khối lượng màng và HPMC tới Tlag 87

(EC = 4%; DEP = 0,6%)

3.23. Ảnh hưởng của khối lượng màng và DEP tới Tlag 87

(EC = 4%; HPMC = 0,8%)

3.24. Tỷ lệ (%) DIL từ công thức viên nén GPTN tối ưu 89

3.25. Đồ thị biểu diễn sự giảm hàm lượng (%) DIL theo thời gian 95

3.26. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng 98

3.27. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương tự tạo chứa DIL và FELO 98

3.28. Đồ thị đường chuẩn của DIL trong huyết tương 100

3.29. Đường cong nồng độ DIL theo thời gian trong huyết 109

tương 6 chó sau khi uống viên nén DIL GPTN 60mg

3.30. Đường cong nồng độ DIL theo thời gian trong huyết tương 110

chó sau khi uống viên DIL GPTN và viên Tildiem 60mg

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sự ra đời của sinh dược học, dược động học đã mở ra một quan điểm mới trong

ngành dược học nói chung và khoa học bào chế nói riêng. Sinh dược học đã gắn kết ý

nghĩa ―sinh học‖ với kỹ thuật bào chế, đánh giá chất lượng và sử dụng thuốc… Vì

vậy, nhiều dạng thuốc mới có hiệu lực tốt đã ra đời và được sử dụng trong điều trị.

Trên cơ sở hiểu biết về sinh học thời khắc (chronobiology), dược lý thời khắc

(chronopharmacology), bệnh học thời khắc (chronopathology) đã tập trung nghiên cứu

về nhịp sinh học và các chu kỳ phát triển của một số bệnh (bệnh tim mạch, hen, khớp,

viêm loét dạ dày - tá tràng,…[88]). Vì vậy, muốn nâng cao hiệu quả điều trị, phải sử

dụng thuốc sát với diễn biến của bệnh. Nếu bệnh phát triển theo nhịp, thì thuốc cũng

phải được cung cấp theo nhịp cho cơ thể bệnh nhân. Xuất phát từ yêu cầu trên, bào

chế thời khắc (chronopharmaceutics) đã ra đời, phát triển ở nhiều nước tiên tiến trên

thế giới và bất đầu được các nhà khoa học Việt Nam quan tâm. Mục tiêu và nội dung

khoa học của bào chế thời khắc là nghiên cứu bào chế, sản xuất các dạng thuốc có khả

năng cung cấp dược chất cho cơ thể theo nhịp diễn biến bệnh. Bào chế thời khắc chủ

yếu dựa trên công nghệ bào chế thuốc giải phóng có kiểm soát và giải phóng theo

chương trình. Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ thống phân phối dược chất ―đúng

nơi‖, ―đúng thời điểm‖ và ―đúng liều‖. Dạng thuốc này phải phù hợp với nhịp sinh

học của cơ thể và chu kỳ của bệnh [11].

Diltiazem là dược chất có tác dụng chẹn kênh calci, làm giãn động mạch vành

và mạch ngoại vi. Trong điều trị, các chế phẩm diltiazem được sử dụng để làm chậm

nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất. Diltiazem thường

được sử dụng để dự phòng và điều trị cơn đau thắt ngực. Vì vậy, nếu uống viên

diltiazem quy ước, sẽ gặp nhiều phiền phức về thời điểm uống thuốc. Thậm chí, nếu

quên uống thuốc, thì sức khoẻ và tính mạng của bệnh nhân sẽ bị đe dọa.

Hiện nay, trên thế giới, có một số hãng dược phẩm đã sản xuất viên diltiazem

giải phóng theo nhịp và đã đưa vào điều trị. Nhưng các chế phẩm này chưa có trên thị

trường thuốc Việt Nam. Vì vậy, để nâng cao hiệu quả dự phòng và điều trị của

diltiazem đối với bệnh nhân bị cơn đau thắt ngực, luận án tiến hành đề tài: ―Nghiên

cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo

nhịp” với các mục tiêu sau:

1. Bào chế được viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60mg có thời gian

tiềm tàng từ 5-6 giờ.

2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá được độ ổn định của chế phẩm

nghiên cứu.

3. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm.

Để giải quyết 3 mục tiêu trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiên cứu

sau:

1. Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén diltiazem giải

phóng theo nhịp 60 mg bằng phương pháp bao khô và bao màng.

2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nén

diltiazem giải phóng theo nhịp ở điều kiện thường và lão hoá cấp tốc.