Luận Án Tiến Sĩ Y Học Khảo Sát Mối Liên Quan Giữa Hla-B 1502 Với Phản Ứng Da Trên Bệnh Nhân Động

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘY TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN QUANG TUYẾN

KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA HLA-B*1502 VỚI PHẢN ỨNG DA

TRÊN BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH

CHUYÊN NGÀNH: THẦN KINH

MÃ SỐ: 62 72 01 47

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS. CAO PHI PHONG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022

i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả

nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng

được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án

Trần Quang Tuyến

ii

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN ......................................................................................... i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT......................................................viii

DANH MỤC BẢNG.................................................................................... x

DANH MỤC HÌNH.................................................................................. xiv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ............................................................................. xv

MỞ ĐẦU .................................................................................................. 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................... 4

1.1 Tổng quan động kinh và thuốc chống động kinh................................. 4

Tổng quan động kinh...................................................................... 4

Tổng quan thuốc chống động kinh................................................. 5

Phân loại thuốc chống động kinh................................................... 7

Động kinh kháng thuốc .................................................................. 9

Phản ứng da do thuốc chống động kinh....................................... 11

Giả thiết cơ chế phản ứng quá nhạy cảm thuốc chống động kinh14

Phân loại mức độ phản ứng da..................................................... 16

Phản ứng da nghiêm trọng và không nghiêm trọng..................... 17

Các yếu tố nguy cơ phản ứng da .................................................. 19

Điều trị động kinh trong trường hợp phản ứng da do thuốc ........ 20

Phản ứng da đồng thời với nhiều loại thuốc chống động kinh .... 21

1.2 Đặc điểm chung kháng nguyên bạch cầu người................................. 21

Lịch sử phát triển.......................................................................... 21

Sơ lược hệ thống HLA ................................................................. 22

HLA-B*1502................................................................................ 25

Phương pháp xác định HLA-B*1502........................................... 26

Di truyền HLA-B*1502 ............................................................... 26

Liên quan giữa HLA và bệnh động kinh...................................... 27

iii

1.3 Mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động

kinh ............................................................................................................ 28

Vai trò của HLA-B*1502 trong phản ứng da do thuốc chống động

kinh ...................................................................................................... 28

Tình hình nghiên cứu về HLA-B*1502 và ADR do thuốc chống

động kinh trong và ngoài nước ................................................................. 32

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP ............................... 39

NGHIÊN CỨU............................................................................................... 39

2.1 Thiết kế nghiên cứu ............................................................................ 39

2.2 Đối tượng nghiên cứu......................................................................... 39

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu...................................................... 39

2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu ...................................................................... 39

Tiêu chí chọn mẫu........................................................................ 39

Tiêu chí loại trừ............................................................................ 39

Xác định cỡ mẫu........................................................................... 40

2.5 Xác định các biến số độc lập và biến số phụ thuộc............................ 42

Các biến số trong nghiên cứu....................................................... 42

Định nghĩa biến ............................................................................ 46

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường và thu thập số liệu....................... 51

2.7 Quy trình nghiên cứu.......................................................................... 52

Các sai số nghiên cứu và biện pháp khống chế sai số .............................. 55

2.8 Phương pháp phân tích số liệu ........................................................... 55

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 56

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................... 57

3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .............................................. 58

Phân bố theo giới tính .................................................................. 58

Phân bố theo tuổi tại thời điểm nghiên cứu ................................. 59

iv

Phân loại cơn động kinh............................................................... 59

Động kinh kháng thuốc ................................................................ 60

3.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc .............. 60

Số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng .................................. 60

Phân loại theo thế hệ thuốc chống động kinh điều trị cho bệnh

nhân ...................................................................................................... 61

Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học.............. 62

Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống phân loại sinh

dược học cho các thuốc chuyển hóa (BDDCS)........................................ 63

Số bệnh nhân phản ứng da đối với từng loại thuốc chống động

kinh ...................................................................................................... 64

Mức độ phản ứng da..................................................................... 66

Phản ứng da cùng lúc hai loại thuốc chống động kinh (phản ứng

chéo) ...................................................................................................... 66

Phản ứng da theo phân loại thế hệ thuốc chống động kinh ......... 68

Phản ứng da do thuốc phân loại theo cấu trúc thuốc chống động

kinh ...................................................................................................... 68

Phản ứng da do thuốc phân loại theo hệ thống BDDCS.............. 69

3.3 Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động

kinh ............................................................................................................ 70

HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh ......................... 70

HLA-B*1502 và giới tính, động kinh kháng thuốc ..................... 71

Bảng 3.14 Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính ...................................... 71

Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do các thuốc

chống động kinh........................................................................................ 72

Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và mức độ phản ứng da ......... 73

v

Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc

chống động kinh phân loại theo thế hệ thuốc ........................................... 74

Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc

chống động kinh phân loại theo hệ thống BDDCS .................................. 76

Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống

động kinh có cấu trúc vòng thơm (lamotrigine, carbamazepine,

oxcarbamazepine, phenytoin, phenobarbital)........................................... 79

Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống

động kinh không có cấu trúc vòng thơm (valproate, levetiracetam,

topiramate, gapapentin, pregabaline)........................................................ 80

Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do Lamotrigine..... 80

Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do cazbamazepine 83

Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da oxcarbazepine ...... 83

Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do phenytoin 84

Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do valproate . 85

Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do levetiracetam... 85

Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da đồng thời 2 thuốc

chống động kinh (phản ứng chéo) ............................................................ 86

Mối liên quan phản ứng da và HLA-B*1502 cùng yếu tố tuổi và

giới tính ..................................................................................................... 87

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN........................................................................ 88

4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .............................................. 88

Phân bố về giới............................................................................. 88

Sự phân bố theo tuổi..................................................................... 88

Phân loại cơn động kinh............................................................... 89

4.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc .............. 90

Số lượng thuốc chống động kinh đã sử dụng............................... 90

vi

Phản ứng da với từng thuốc chống động kinh ............................. 91

Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ..... 99

Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc 100

Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo BDDCS101

4.3 Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da các thuốc chống động

kinh .......................................................................................................... 102

Tỉ lệ HLA-B*1502 trên bệnh nhân động kinh ........................... 102

HLA-B*1502 và các yếu tố giới tính, động kinh kháng thuốc.. 106

Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động

kinh .................................................................................................... 108

4.4 Hạn chế của đề tài............................................................................. 123

KẾT LUẬN .............................................................................................. 125

KIẾN NGHỊ............................................................................................. 127

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN

CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1. Phiếu thu thập số liệu

Phụ lục 2. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận

nghiên cứu

Phụ lục 3. Sơ đồ phân loại động kinh

Phụ lục 4. Chỉ định và liều thuốc chống động kinh

Phụ lục 5. Bảng biến động HLA từ 1987 - 2019

Phụ lục 6. Mối liên quan HLA và bệnh lý

Phụ lục 7. HLA và phản ứng da do thuốc chống động kinh

Phụ lục 8. Phân loại phản ứng bất lợi do thuốc theo Edwards, I. R. và

Aronson

vii

Phụ lục 9. Bảng phân loại ILAE 2017 về các kiểu động kinh phiên bản

mở rộng

Phụ lục 10. Bệnh án minh hoạ

Phụ lục 11. Chấp thuận của Hội đồng đạo đức

Phụ lục 13. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

viii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH

AAD American Academy of Dermatology – Viện Hàn Lâm Da Liễu

Hoa Kỳ

AAN American Academy of Neurology – Viện Hàn Lâm Thần Kinh

Hoa Kỳ

ADR Adverse drug reaction - Phản ứng có hại của thuốc (Bộ Y Tế 2013,

2022 [2])

AED Antiepileptic drug - Thuốc chống động kinh

AEDs Antiepileptic drugs - Các thuốc chống động kinh

AES American Epilepsy Society – Hội Động Kinh Hoa Kỳ

APCs Antigen Presenting Cells - Các tế bào trình diện kháng nguyên

BDDCS Biopharmaceutics drug disposition classification system - Hệ

thống phân loại sinh dược học cho các thuốc chuyển hóa

CADR Cutaneous adverse drug reactions - Phản ứng có hại trên da do

thuốc

EDs Epileptiform discharges - Phóng điện dạng động kinh

EEG Electroencephalography - Điện não đồ

FDA Food and Drug Administration - Cục quản lý Thực phẩm và Dược

phẩm Hoa Kỳ

HLA Human Leucocyte Antigen - kháng nguyên bạch cầu người

ILAE International League Against Epilepsy - Liên đoàn chống động

kinh thế giới

MHC Major Histocompatibility Complex - Kháng nguyên phù hợp mô

NICE National Institute for Health and Care Excellence - Viện sức khỏe

và chăm sóc quốc gia xuất sắc

PET Positron Emission Tomography - Chụp cắt lớp phát xạ positron

ix

T cell Tế bào T

TCR T-cell receptor - Thụ thể tế bào T

WHO World Health Organization - Tổ chức Y Tế Thế Giới

DANH MỤC THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU

CBZ Carbamazepine

GBP Gabapentin

LEV Levetiracetam

LTG Lamotrigine

OXC Oxcarbazepine

PB Phenobarbital

PHT Phenytoin

TPM Topiramate

VPA Valproate

ZNS Zonisamide

PHT Phenytoin

VPA Valproic acid

x

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Các biến số trong nghiên cứu .......................................................... 42

Bảng 2.2 Thang đánh giá mối quan hệ giữa thuốc nghi ngờ và ADR của Bộ Y

Tế..................................................................................................................... 49

Bảng 3.1 Phân loại cơn động kinh .................................................................. 59

Bảng 3.2 Phân bố theo động kinh kháng thuốc .............................................. 60

Bảng 3.3 Phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ.................................. 61

Bảng 3.4 Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học................. 62

Bảng 3.5 Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống BDDCS ............... 63

Bảng 3.6 Phản ứng da với từng loại thuốc chống động kinh.......................... 65

Bảng 3.7 Phân loại mức độ phản ứng da ........................................................ 66

Bảng 3.8 Phân loại phản ứng da cùng lúc hai loại thuốc chống động kinh.... 66

Bảng 3.9 Phân bố phản ứng da theo giới tính................................................. 67

Bảng 3.10 Tuổi trung bình theo nhóm phản ứng da ....................................... 67

Bảng 3.11 Phân loại phản ứng da theo thế hệ thuốc chống động kinh........... 68

Bảng 3.12 Phân loại phản ứng da theo cấu trúc chống động kinh.................. 68

Bảng 3.13 Phân loại phản ứng da theo thuốc phân loại theo BDDCS ........... 69

Bảng 3.14 Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính ............................................ 71

Bảng 3.15 Phân bố HLA-B*1502 và động kinh kháng thuốc ........................ 71

Bảng 3.16 HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh ............ 72

Bảng 3.17 HLA-B*1502 và phản ứng da không nghiêm trọng .................... 73

Bảng 3.18 HLA-B*1502 và phản ứng da nghiêm trọng ............................... 73

Bảng 3.19 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh

thế hệ 1 ............................................................................................................ 74

Bảng 3.20 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh

thế hệ 2 ............................................................................................................ 75

xi

Bảng 3.21 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh

BDDCS 1......................................................................................................... 76

Bảng 3.22 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh

BDDCS 2......................................................................................................... 77

Bảng 3.23 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh

BDDCS 3......................................................................................................... 78

Bảng 3.24 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc có cấu trúc vòng

thơm................................................................................................................. 79

Bảng 3.25 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc không có cấu trúc

vòng thơm........................................................................................................ 80

Bảng 3.26 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do lamotrigine.............. 81

Bảng 3.27 HLA-B*1502 và phản ứng da không nghiêm trọng do

lamotrigine ...................................................................................................... 81

Bảng 3.28 HLA-B*1502 và phản ứng da nghiêm trọng do lamotrigine ........ 82

Bảng 3.29 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do carbamazepine ........ 83

Bảng 3.30 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do oxcarbazepine......... 83

Bảng 3.31 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do phenytoin ................ 84

Bảng 3.32 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do valproate ................. 85

Bảng 3.33 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do levetiracetam........... 85

Bảng 3.34 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da đồng thời 2 thuốc chống

động kinh......................................................................................................... 86

Bảng 3.35 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan phản ứng da do thuốc chống

động kinh......................................................................................................... 87

Bảng 4.1 So sánh phân loại cơn động kinh giữa các nghiên cứu ................... 89

Bảng 4.2 So sánh số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng giữa các nghiên

cứu................................................................................................................... 90

xii

Bảng 4.3 So sánh tỷ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh giữa các nghiên

cứu................................................................................................................... 93

Bảng 4.4 So sánh mức độ phản ứng da giữa các nghiên cứu ......................... 95

Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ phản ứng da theo giới tính giữa các nghiên cứu........ 97

Bảng 4.6 So sánh phản ứng da và thuốc chống động kinh theo thế hệ giữa các

nghiên cứu ....................................................................................................... 99

Bảng 4.7 So sánh phản ứng da và thuốc chống động kinh theo cấu trúc giữa các

nghiên cứu ..................................................................................................... 100

Bảng 4.8 So sánh phản ứng da và thuốc chống động kinh theo BDDCS giữa

các nghiên cứu............................................................................................... 101

Bảng 4.9 So sánh tỷ lệ HLA-B*1502 giữa các nghiên cứu.......................... 105

Bảng 4.10 So sánh giới tính và HLA-B*1502 giữa các nghiên cứu............. 106

Bảng 4.11 So sánh HLA-B*1502 và động kinh kháng thuốc giữa các nghiên

cứu................................................................................................................. 107

Bảng 4.12 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh

chung giữa các nghiên cứu............................................................................ 108

Bảng 4.13 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh

cấu trúc vòng thơm giữa các nghiên cứu ...................................................... 111

Bảng 4.14 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do lamotrigine giữa các

nghiên cứu ..................................................................................................... 114

Bảng 4.15 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do carbamazepine giữa các

nghiên cứu ..................................................................................................... 116

Bảng 4.16 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do oxcarbazepine giữa các

nghiên cứu ..................................................................................................... 117

Bảng 4.17 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do phenytoin giữa các nghiên

cứu................................................................................................................. 119

xiii

Bảng 4.18 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do valproate giữa các nghiên

cứu................................................................................................................. 120

Bảng 4.19 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do levetiracetam giữa các

nghiên cứu ..................................................................................................... 121

Bảng 4.20 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da đồng thời với các thuốc chống

động kinh giữa các nghiên cứu ..................................................................... 122

xiv

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Vị trí nhóm các gen HLA trên nhiễm sắc thể 6 ............................... 23

Hình 1.2 Cấu trúc phân tử HLA nhóm I và HLA nhóm II ............................. 25

Hình 1.3 Giả thiết cơ chế thuốc gây hoạt hóa phản ứng miễn dịch................ 29

Hình 2.1 Sơ đồ nội dung nghiên cứu .............................................................. 54

Hình 3.1 Lưu đồ thu nhận mẫu ....................................................................... 58