(LUẬN án TIẾN sĩ) nhiễm human papillomavirus trên bệnh nhân bị nhiễm trùng lây truyền qua đường tình

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NHIỄM HUMAN PAPILLOMAVIRUS TRÊN BỆNH

NHÂN BỊ NHIỄM TRÙNG LÂY TRUYỀN QUA

ĐƢỜNG TÌNH DỤC VÀ TÁC DỤNGCỦA

CIMETIDIN TRONG PHÒNG TÁI PHÁT

BỆNH SÙI MÀO GÀ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2015

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NHIỄM HUMAN PAPILLOMAVIRUS TRÊN BỆNH

NHÂN BỊ NHIỄM TRÙNG LÂY TRUYỀN QUA

ĐƢỜNG TÌNH DỤC VÀ TÁC DỤNGCỦA

CIMETIDIN TRONG PHÒNG TÁI PHÁT

BỆNH SÙI MÀO GÀ

Chuyên ngành: Da liễu

Mã số: 62720152

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

HÀ NỘI – 2015

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

LỜI CẢM ƠN

Sau khi hoàn thành luận án Tiến sĩ Y học, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn

chân thành và sâu sắc tới:

+ Đảng ủy, Ban Giám Hiệu và phòng Sau đại học trƣờng Đại học Y Hà Nội

+ Bộ môn Da liễu trƣờng Đại học Y Hà Nội

+ Bệnh viện Da liễu Trung ƣơng

+ Bệnh viện Da liễu Đà Nẵng

+ Tất cả những bệnh nhân tham gia nghiên cứu này

Đặc biệt với lòng kính trọng và biết ơn vô cùng sâu sắc, tôi xin trân

trọng gởi lời cảm ơn chân thành tới :

GS. TS. BS. TRẦN HẬU KHANG

Ngƣời thầy đầu tiên hƣớng dẫn tôi theo học Nghiên cứu sinh đồng thời

trực tiếp hƣớng dẫn và tận tâm dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin trân trọng và gởi lời cảm

ơn chân thành tới:

PGS. TS. BS. NGUYỄN DUY HƢNG

Ngƣời thầy trực tiếp hƣớng dẫn, hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo và động viên

tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận án.

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS. TS. PHẠM VĂN HIỂN,

PGS. TS. TRẦN LAN ANH, PGS. TS. ĐẶNG VĂN EM, PGS. TS.

NGUYỄN VĂN THƢỜNG, PGS. TS. NGUYỄN HỮU SÁU, PGS. TS.

PHẠM THỊ LAN, PGS. TS. NGUYỄN TRẦN THỊ GIÁNG HƢƠNG là

những thầy cô đã tận tình giúp đỡ, đóng góp, hƣớng dẫn cho tôi những kiến

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

thức và kinh nghiệm quý báu trong chuyên ngành Da liễu và Dƣợc lí, động

viên tôi cố gắng học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Đà Nẵng

nơi tôi đang công tác, bạn bè và đồng nghiệp chuyên ngành Da liễu đã luôn

động viên, hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học

tập và thực hiện đề tài này.

Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ sự biết ơn từ tận đáy lòng đến ba mẹ, ba

má chồng, chồng, con và những ngƣời thân gia đình, đã luôn bên tôi, giúp đỡ

tôi về tinh thần và vật chất để tôi vƣợt qua những khó khăn trong học tập và

nghiên cứu.

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn của:

- PGS.TS Trần Hậu Khang

- PGS.TS Nguyễn Duy Hƣng

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác

đãđƣợc công bố tại Việt Nam

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,

trung thực và khách quan, đãđƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi

nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 18 tháng 8 năm 2014

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

MỤC LỤC

Mục Trang

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh - Việt

Danh mục các bảng, biểu đồ, sơ đồ, hình

ĐẶT VẤN ĐỀ…...………………………………………………….. 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU………………………….. 4

1.1. Lịch sử phát hiện HPV………………………………………….. 4

1.2. Virus sinh u nhú ở ngƣời – HPV (Human Papilloma virus)…… 4

1.2.1 Phân loại ………………………………………………………. 5

1.2.2. Cấu trúc HPV…………………………………………………. 6

1.2.3. Sự lây truyền…………………………………………………. 8

1.2.4. Sự đào thải HPV……………………………………………… 9

1.2.5. HPV nguy cơ thấp-HPV nguy cơ cao và khả năng gây ung thƣ 10

1.3. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ nhiễm HPV …………………….. 11

1.4. Các biểu hiện lâm sàng do HPV ……………………………….. 13

1.4.1 Biểu hiện da…………………………………………………… 14

1.4.2 Biểu hiện niêm mạc…………………………………………… 17

1.5. Phƣơng pháp điều trị các bệnh da do HPV gây ra……………… 20

1.5.1 Phƣơng pháp phá hủy tổn thƣơng tại chỗ…………………….. 20

1.5.2 Các thuốc diệt virus……………………………………………. 21

1.5.3 Các thuốc ức chế phân bào……………………………………. 21

1.5.4 Các thuốc điều hòa miễn dịch…………………………………. 21

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

1.6 Các nhiễm trùng lây truyền qua đƣờng tình dục………………… 22

1.6.1 Các hội chứng thƣờng gặp của NTLTQĐTD…………………. 22

1.6.2 Một số bệnh lây truyền qua đƣờng tình dục thƣờng gặp……… 23

1.7 Vai trò của cimetidin trong chuyên khoa da liễu……………….. 25

1.7.1 Đặc tính dƣợc lí học của Cimetidin……………………………. 25

1.7.2 Ứng dụng của cimetidin trong chuyên khoa da liễu………….. 31

1.8 Các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam………………………. 34

1.8.1 Trên thế giới…………………………………………………… 34

1.8.2 Ở Việt Nam……………………………………………………. 35

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG, VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

36

2.1 Đối tƣợng nghiên cứu……………………………………………. 36

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán………………………………………….. 36

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ……………………………….. 36

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ…………………………………………….. 36

2.2 Trang thiết bị, vật liệu nghiên cứu ……………………………… 37

2.2.1 Thiết bị………………………………………………………… 37

2.2.2 Hóa chất……………………………………………………….. 38

2.2.3 Thuốc………………………………………………………….. 40

2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu………………………………………… 40

2.3.1 Thiết kế, cỡ mẫu nghiên cứu ………………………………….. 40

2.3.2 Các bƣớc tiến hành…... …..…………………………………… 41

2.3.3 Xử lí và phân tích số liệu…….………………………………... 54

2.3.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu……………………………... 55

2.3.5 Đạo đức nghiên cứu y học…...………………………………… 55

2.3.6 Hạn chế đề tài………………………………………………….. 56

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ…………………..………………………... 57

3.1 Tỉ lệ nhiễm và các týp HPV…………...………………………… 57

3.1.1 Đặc điểm cá nhân của nhóm nghiên cứu ……………………… 57

3.1.2 Tỉ lệ nhiễm HPV……………………………………………… 65

3.2 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với các yếu tố nguy cơ………… 69

3.2.1 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với tuổi QHTD lần đầu……... 69

3.2.2 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với số bạn tình …………….. 70

3.2.3 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với thuốc lá ………………… 71

3.2.4 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với việc dùng bao cao su …... 72

3.2.5 Mối liên quan giữa nhiễm HPV và thuốc ngừa thai …………. 73

3.2.6 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với số lần mang thai ……….. 74

3.2.7 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với kiểu QHTD……………... 75

3.2.8 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với tiền sử STIs…………….. 76

3.2.9 Mối liên quan giữa nhiễm HPV với nhiễm CT và HSV……. 77

3.3 Hiệu quả của Cimetidin trong phòng ngừa tái phát sùi mào gà…. 78

3.3.1 Đặc điểm xã hội học của nhóm nghiên cứu…………………… 78

3.3.2 Các vị trí tổn thƣơng…………………………………………... 79

3.3.3 Mức độ tổn thƣơng theo diện tích…………………………… 80

3.3.4 Mức độ tổn thƣơng theo vị trí giải phẫu…………………….. 81

3.3.5 Hội chứng tiết dịch kèm theo………………………………….. 81

3.3.6 Các bệnh STDs kèm theo……………………………………… 82

3.3.7 Số lần điều trị bằng laser CO2………………………………… 83

3.3.8 Tác dụng phụ khi uống cimetidin…………………………….. 83

3.3.9 Kết quả điều trị sau 3 tháng…………………………………… 84

3.3.10 Kết quả điều trị sau 6 tháng…………………………………. 84

3.3.11 Kết quả điều trị sau 12 tháng………………………………… 85

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN…...…………………………………….. 86

4.1Tỉ lệ nhiễm HPV và những týp HPV trên bệnh nhân nghiên cứu 86

4.1.1 Đặc điểm cá nhân của nhóm nghiên cứu ……………………… 86

4.1.2 Tỉ lệ nhiễm HPV………………………………………………. 92

4.2 Mối liên quan giữa tỉ lệ nhiễm HPV và các yếu tố liên quan…… 102

4.2.1 Tuổi và mối liên quan với nhiễm HPV……………………….. 102

4.2.2 Tuổi quan hệ tình dục lần đầu và mối liên quan với HPV…… 103

4.2.3 Số lƣợng bạn tình và mối liên quan với HPV………………… 105

4.2.4 Mối liên quan giữa việc hút thuốc lá và nhiễm HPV………….. 107

4.2.5 Mối liên quan giữa thói quen dùng bao cao su và nhiễm HPV 108

4.2.6 Mối liên quan giữa thuốc ngừa thai và nhiễm HPV………….. 110

4.2.7 Mối liên quan giữa số lần mang thai và nhiễm HPV………….. 111

4.2.8 Mối liên quan giữa kiểu QHTD, tiền sử STIs, nhiễm

Chlamydia Trachomatis và Herpes simplex 2 với nhiễm HPV

112

4.3 Hiệu quả của cimetidin trong phòng tái phát bệnh sùi mào gà

sinh dục

115

4.3.1 Đặc điểm xã hội học của đối tƣợng nghiên cứu……………….. 116

4.3.2 Vai trò của laser CO2 trong điều trị bệnh sùi mào gà………… 118

4.3.3 Hiệu quả của cimetidin trong phòng tái phát bệnh sùi mào gà

sinh dục

120

KẾT LUẬN 123

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 125

KIẾN NGHỊ 126

NHỮNG CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN

LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

AIDS Acquired immuno-deficiency syndrome

Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

AK Actinic keratosis

Dày sừng quang hóa

BCC Basal cell carcinoma

Ung thƣ tế bào đáy

CDC Centers forDisease Control and Prevention

Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh

CIN Cervical intraepithelial neoplasia

Loạn sản tế bào biểu mô cổ tử cung

CT Chlamydia Trachomatis

DNA Deoxyribonucleotic acid

EV Epidermodysplasia verruciforme

Loạn sản thƣợng bì dạng hạt cơm

FDA Food and Drugs Aministration

Cơ quan quản lí dƣợc và thực phẩm

HSIL High-grade squamous intraepithelial lesions

Tổn thƣơng nội biểu mô gai bậc cao

HIV Human immuno-deficiency virus

Virus gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời

HPV Human papilloma virus

Virus sinh u nhú ở ngƣời

HR High risk

Nguy cơ cao

IFN Interferon

LCR Long control region

Vùng kiểm soát dài

LR Low risk

Nguy cơ thấp

NMSC Non-melanoma skin cancer

Ung thƣ da không hắc tố

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

ORF Open reading frames

Khung đọc mở

PV Papilloma virus

Virus sinh u nhú

PCR Polymerase chain reaction

Phản ứng chuỗi Polyme

PRB Protein retinoblastoma

Protein nguyên bào võng mạc

RNA Ribonucleotid acid

RRP Recurrent respiratory papillomatosis

U nhú đƣờng hô hấp hay tái phát

STDs Sexually transmitted diseases

Các bệnh lây truyền qua đƣờng tình dục

STIs

Sexually transmitted infections

Các nhiễm trùng lây truyền qua đƣờng tình

dục

SCC Squamous cell carcinoma

Ung thƣ tế bào gai

SMG Sùi mào gà

URR

Upstream regulatory region

Vùng điều hòa thƣợng nguồn

UV Ultra violet

Tia cực tím

VIN Vulvar intraepithelial neoplasia

Loạn sản nội mô âm hộ

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC BIỂU ĐỒ, CÁC SƠ ĐỒ, CÁC ẢNH

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi 55

Bảng 3.2: Phân bố theo giới 56

Bảng 3.3: Phân bố theo điạ dư 56

Bảng 3.4: Phân bố theo nghề nghiệp 57

Bảng 3.5: Phân bố theo trình độ học vấn 57

Bảng 3.6: Phân bố theo tình trạng hôn nhân 58

Bảng 3.7: Nguồn lây 58

Bảng 3.8: Số lượng bạn tình 59

Bảng 3.9: Thói quen dùng bao cao su 59

Bảng 3.10: Thói quen ngừa thai bằng thuốc 60

Bảng 3.11: Số lần mang thai 60

Bảng 3.12: Thói quen hút thuốc 61

Bảng 3.13: Tiền sử STIs 61

Bảng 3.14: Phân bố bệnh lây truyền qua đường tình dục theo xét nghiệm 62

Bảng 3.15: Tỉ lệ nhiễm HPV theo giới 63

Bảng 3.16: Các týp HPV định danh được theo nghiên cứu 64

Bảng 3.17: Sự phối hợp nhiễm các nhóm HPV trên một người 65

Bảng 3.18: Phân bố tỉ lệ nhiễm HPV theo nguy cơ 65

Bảng 3.19: Phân bố tỉ lệ nhiễm HPV theo nguy cơ và theo giới 66

Bảng 3.20 Tỉ lệ nhiễm HPV theo nhóm tuổi 67

Bảng 3.21: Mối liên quan giữa nhiễm HPV với tuổi QHTD lần đầu 68

Bảng 3.22: Mối liên quan giữa nhiễm HPV với số bạn tình 69

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

Bảng 3.23: Mối liên quan giữa nhiễm HPV với thói quen hút thuốc lá 70

Bảng 3.24: Mối liên quan giữa nhiễm HPV với việc dùng bao cao su 71

Bảng 3.25: Mối liên quan giữa nhiễm HPV và thuốc ngừa thai 72

Bảng 3.26: Mối liên quan giữa nhiễm HPV với số lần mang thai 73

Bảng 3.27: Mối liên quan giữa nhiễm HPV với kiểu QHTD 74

Bảng 3.28: Mối liên quan giữa nhiễm HPV với tiền sử STIs 75

Bảng 3.29: Mối liên quan giữa nhiễm HPV với nhiễm CT và HSV 76

Bảng 3.30: Đặc điểm xã hội học của nhóm nghiên cứu 77

Bảng 3.31: Các vị trí tổn thương 78

Bảng 3.32: Mức độ tổn thương theo diện tích 79

Bảng 3.33: Mức độ tổn thương theo vị trí giải phẫu 80

Bảng 3.34: Hội chứng tiết dịch kèm theo 80

Bảng 3.35: Các bệnh STDs kèm theo 81

Bảng 3.36: Số lần điều trị bằng laser CO2 82

Bảng 3.37: Kết quả điều trị sau 3 tháng 83

Bảng 3.38: Kết quả điều trị sau 6 tháng 83

Bảng 3.39: Kết quả điều trị sau 12 tháng 84

Bảng 4.1: Một số yếu tố nguy cơ nhiễm HPV 90

Bảng 4.2: Tỉ lệ nhiễm HPV theo các tác giả 93

Bảng 4.3: Sự phân bố týp HPV theo các tác giả 101

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tỉ lệ nhiễm HPV 63

Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ nhiễm HPV theo nhóm tuổi 66

DANH MỤC CÁC HÌNH, ẢNH

Hình 1.1: Những týp HPV thuộc chi alpha 6

Hình 1.2: Cấu trúc HPV 7

Hình 1.3: Bộ gen của HPV 8

Hình 1.4: Cấu trúc của cimetidin 25

Ảnh 4.1: Hạt cơm thường ở bàn và ngón tay 13

Ảnh 4.2: Hạt cơm lòng bàn chân 14

Ảnh 4.3: Hạt cơm phẳng ở mặt và mu tay 14

Ảnh 4.4: Thương tổn dạng hạt cơm phẳng trong EV 15

Ảnh 4.5:Ung thư biểu mô tế bào vảy 15

Ảnh 4.6: Ung thư biểu mô tế bào gai ở ngón tay 16

Ảnh 4.7: Hình ảnh sùi mào gà sinh dục 16

Ảnh 4.8: Bệnh Bowen sinh dục 18

Ảnh 4.9: Sẩn dạng Bowen 18

Ảnh 4.10: Loạn sản biểu mô âm hộ 18

Ảnh 4.11: Hồng sản Queyrat 18

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm HPV (Human Papillomavirus - virus gây u nhú ở ngƣời) hiện

nay là một trong những vấn đề thời sự y học do mối liên quan đến bệnh sùi

mào gà sinh dục, ung thƣ cổ tử cung - một căn bệnh gây tử vong hàng thứ

hai ở phụ nữ và các loại ung thƣ đƣờng hậu môn - sinh dục khác [1], [2],

[3]. Ngoài ra, một số týp HPV còn liên quan đến các bệnh ung thƣ da không

hắc tố [4], [5], [6].

Virus gây u nhú ở ngƣời có gần 200 týp, tuy nhiên, không phải tất cả

đều gây triệu chứng lâm sàng. Có khoảng 30-40 týp HPV lây nhiễm qua

quan hệ tình dục, trong đó một số týp HPV có thể dẫn đến ung thƣ cổ tử

cung, âm hộ, âm đạo, hậu môn ở nữ giới và ung thƣ dƣơng vật, hậu môn ở

nam giới [4], [7], [8].Về khả năng gây ung thƣ, HPV đƣợc chia thành 2

nhóm: nhóm nguy cơ cao (HR) và nhóm nguy cơ thấp (LR) [7].

Nhiễm HPV nguy cơ cao nhƣ HPV 16, 18 liên tục có thể tiến triển

thành các thƣơng tổn tiền ung thƣ và ung thƣ xâm lấn. Theo thống kê từ

nhiều nghiên cứu trên thế giới ở phụ nữ, hơn 90% các trƣờng hợp ung thƣ

cổ tử cung đều có sự hiện diện của HPV nguy cơ cao [9], [10], [11]. Đối với

nam giới, nguyên nhân gây ung thƣ dƣơng vật chính xác hiện nay chƣa đƣợc

biết rõ, nhƣng nhiễm HPV đƣợc xem là yếu tố cảnh báo đầu tiên [12], [13].

Nhiều nghiên cứu ở Mỹ từ năm 1973 đến 2000 cho thấy tần suất mắc ung

thƣ hậu môn gia tăng ở nam (16%) và nữ (78%) và nhiễm HPV là một

nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh lí này [12], [14].

Các nghiên cứu tìm hiểu tình hình nhiễm HPV trên thế giới hiện nay

tập trung chủ yếu trên nữ giới vì mối liên quan của nó đến ung thƣ cổ tử

cung. Tỉ lệ nhiễm HPV ở nữ từ một phân tích tổng hợp của 78 nghiên cứu

trên toàn thế giới nói chung là 10% và týp thƣờng gặp nhất là 16 và 18. Bên

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [email protected]