(Luận Án Tiến Sĩ) Nghiên Cứu Tổng Hợp Các Hợp Chất Dị Vòng 1,3-Benzazole Sử Dụng Lưu Huỳnh.pdf

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

Nguyễn Lê Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG

1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

Hà Nội – 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

Nguyễn Lê Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG

1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã sỗ: 9 44 01 14

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. Ngô Quốc Anh

2. TS. Nguyễn Thanh Bình

Hà Nội – 2021

LỜI CAM ĐOAN

Luận án Tiến sỹ khoa học chuyên nghành Hóa học với đề tài ‘‘Nghiên cứu

tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ được hoàn thành

dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học – Viện

Hàn Lâm KHCN Việt Nam, TS. Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên

– CNRS – Cộng hòa Pháp. Tôi xin cam đoan các số liệu, những kết luận nghiên cứu

được trình bày trong luận án này là trung thực và không sao chép nội dung từ bất kỳ

một luận án hay nghiên cứu nào khác.

Học viên

Nguyễn Lê Anh

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian làm luận án tôi đã được sự hướng dẫn chỉ bảo tận tình của

PGS.TS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ

Việt Nam, TS. Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng

hòa Pháp người đã trực tiếp giao đề tài, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành

luận án này.

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Phòng Công nghệ và Phát triển Dược phẩm -

Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, Viện Hóa hợp

chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình

học tập cũng như làm luận án này.

Nhân dịp này, tôi xin cảm ơn tới Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện

Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam và các thầy giáo, cô giáo đặc biệt là

các thầy cô thuộc Khoa Hóa Học thuộc Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện

Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã truyền đạt những kiến thức bổ ích

cho tôi.

Tôi cũng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, và người thân đã

giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập và thời gian làm luận án.

Luận án được thực hiện với sự tài trợ kinh phí từ Viện Hàn Lâm KHCN Việt

Nam: KHCBHH.01/18-20 và Viện Hóa Học: VHH.2017.1.03. Nhóm nghiên cứu

chân thành Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam và Viện Hóa Học.

Hà nội, ngày tháng năm 202

Học viên

Nguyễn Lê Anh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN……………………..i

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN ...................ii

ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................……………………….. v

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................2

1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole ...................................................... 2

1.2.Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên. ......................... 2

1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng

Streptomyce..........................................................................................................2

1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật

biển....................................................................................................................3

1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp………………...9

1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh ...... 6

1.4.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole..................................................6

1.4.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde

hoặc diketone........................................................................................................6

1.4.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc

este………………………………………………………………………………………..8

1.4.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene..............9

1.4.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide.............................10

1.4.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne..........................................11

1.4.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff ............................................11

1.4.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole.............12

1.4.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole. ............................................13

1.4.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid

carboxylic và acyl chloride ................................................................................13

1.4.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2………………..16

1.5. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh ................ 17

1.5.5. Tổng hợp benzoxazole .............................................................................23

1.5.5.1. Từ o-nitrophenol...................................................................................23

1.5.5.2. Từ o-aminophenol ................................................................................24

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM...........................................................................26

2.1. Hóa chất và thiết bị................................................................................. 26

2.1.1. Hóa chất...................................................................................................26

2.1.2. Thiết bị .....................................................................................................28

2.2. Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản

phẩm................................................................................................................28

2.2.1. Sắc ký bản mỏng......................................................................................28

2.2.2. Sắc ký cột .................................................................................................29

2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc .............................................................29

2.3. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole .................................. 29

2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole .................. 39

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................39

3.1. Tổng hợp benzothiazole ......................................................................... 45

3.2. Tổng hợp benzoxazole ............................................................................ 63

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN....................................................................................73

TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................75

i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

1H -NMR 1H-Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân proton

13C -NMR 13C- Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân carbon

δ (ppm) parts per million Độ dịch chuyển hóa học

J (Hz) Hertz Hằng số tương tác

s singlet

d doublet

dd double doublet

t triplet

br broad singlet

TLC Thin layer chromatography Sắc ký bản mỏng

EDG Electron donating group Nhóm cho điện tử

r.t. room temperature Nhiệt độ phòng

EtOAc Ethyl acetate

NMM N-methylmorpholine

DMEDA 1,2-Dimethylethylenediamine

PCC Pyridinium chlorochromate

DMSO Dimethyl sulfoxide

DMAc Dimethylacetamide

DMF Dimethylformamide

TBAI Tetra-n-butylammonium iodide

TBHP Tert-butyl hydroperoxide

HMPA Hexamethylphosphoric Triamide

NMP N-methylpiperidine

DIPEA Diisopropylamine

UV ultraviolet

HR MS High Resolution Mass Spectrometry Phổ khối phân giải cao

ii

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình Nội dung Trang

Hình 1.1 Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 2

Hình 1.2 Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) 2

Hình 1.3 Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) 3

Hình 1.4 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen

(7)

3

Hình 1.5 Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8) 3

Hình 1.6 Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và

secopseudopteroxazole (9)

4

Hình 1.7 Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13 5

Hình 1.8 Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15 5

Hình 1.9 Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17) 5

Hình 1.10 Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 6

Hình 1.11 Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 6

Hình 1.12 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde 7

Hình 1.13 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone 7

Hình 1.14 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 8

Hình 1.15 Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và

orthoeste

9

Hình 1.16 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9

Hình 1.17 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10

Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10

Hình 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10

Hình 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff 12

Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần sử dụng xúc tác

PdCl2

12

iii

Hình 1.22 Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole sử dụng xúc tác HOTf 13

Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde 13

Hình 1.24 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2

16

Hình 1.25 Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine 21

Hình 1.26 Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp của Deng 21

Hình 1.27 Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất của styrene, phenylaxetylen với

amine

22

Hình 1.28 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone 22

Hình 1.29 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với ete 22

Hình 1.30 Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol 23

Hình 1.31 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol 23

Hình 1.32 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic 23

Hình 1.33 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone 24

Hình 1.34 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril 24

Hình 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine 24

Hình 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone 24

Hình 1.37 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3-

trifluoropropene

25

Hình 3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 46

Hình 3.2 Vai trò của lưu huỳnh trong việc bù e￾47

Hình 3.3 Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 48

Hình 3.4 Phổ

1H của hợp chất 111aa 49

Hình 3.5 Phổ

13C của hợp chất 111aa

50

Hình 3.6 Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s 51

Hình 3.7 Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp 52

iv

Hình 3.8 Phổ

1H NMR của hợp chất 111al 53

Hình 3.9 Phổ

13C NMR hợp chất 111al

54

Hình 3.10 Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian imine 55

Hình 3.11 Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao và 111ap 55

Hình 3.12 Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as được tổng hợp 55

Hình 3.13 Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t 56

Hình 3.14 Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp 56

Hình 3.15 Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp 56

Hình 3.16 Cấu tạo hợp chất 111ah 57

Hình 3.17 Cấu tạo hợp chất PMX 610 57

Hình 3.18 Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc

phenylmethine

57

Hình 3.19 Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol 58

Hình 3.20 Phổ

1H NMR của hợp chất 111av 59

Hình 3.21 Phổ

13C NMR của hợp chất 111av 60

Hình 3.22 Phổ HR-MS của hợp chất 111av 60

Hình 3.23 Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole 61

Hình 3.24 Cấu trúc X-ray của hợp chất X 62

Hình 3.25 Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole 62

Hình 3.26 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 64

Hình 3.27 Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 65

Hình 3.28 Phổ 1H- NMR của chất 114aa 67

Hình 3.29 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la 68

v

Hình 3.30 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa 69

Hình 3.31 Cấu tạo hợp chất 114ma 69

Hình 3.32 Cấu tạo hợp chất 114pa 69

Hình 3.33 Cấu tạo các hợp chất từ 114ab đến 114af 70

Hình 3.34 Phổ

1H NMR của hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa 70

Hình 3.35 Phản ứng giữa DMSO và H2S 72

Hình 3.36 Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole 72

Bảng 1.1 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid

carboxylic

8

Bảng 1.2 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne 11

Bảng 1.3 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone,

acid carboxylic và acyl chloride

14

Bảng 1.4 Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline 18

Bảng 1.5 Tổng hợp benzothiazole từ aniline 19

Bảng 2.1 Công thức hóa học, danh pháp, xuất xứ hóa chất thực nghiệm 26

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp

2-Phenylbenzo[d]thiazole

46

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng

hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole

47

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng

hợp benzoxazole

58

Bảng 3.4 So sánh dữ kiện phổ

1H, của hợp chất 114aa với 2-phenyl￾benzoxazole

67

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm

các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole

đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong

những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất

của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới.

Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa

trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với

các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt

hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi

đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp. Việc thao tác với oxy

dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao.

Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng

oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy

hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không

độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là

điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao. Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể

được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt,

molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp

với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường.

Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân

thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên

‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’.

Luận án có các mục tiêu chính như sau:

- Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử

dụng tác nhân lưu huỳnh.

- Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu

huỳnh.

2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole

Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một

vòng azole. Vòng azole là dị vòng thơm với ít nhất một nguyên tử nitơ. Trong khuôn

khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và

benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.1).

Hình 1.1. Cấu tạo chung của hợp chất benzazole

1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên

1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng

Streptomyces

Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis.

Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt

động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.2) [1, 2].

Hình 1.2. Cấu tạo hợp chất Calmycin (1)

Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ

Streptomyces sp 517-02 [3]. UK-1 (2) được chứng minh có hoạt tính chống ung thư

như gây độc tế bào mạnh chống lại bệnh bạch cầu, ung thư hạch, và một số dòng tế

bào có nguồn gốc khối u rắn, với Giá trị IC50 trong phạm vi 20 μM [4]. Ngoài ra, môt

số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dòng tế bào ung thư như tế

bào B16, HeLa và P388. Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi

khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm (Hình 1.3) [5].

3

Hình 1.3. Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4)

Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn

như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ

Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.4).

Hình 1.4. Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6)

và salvianen (7)

1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển

Năm 1995, Kobayashi và công sự lần đầu tiên tìm thấy cấu trúc

benzoxazole Nakijinol (8) trong tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1.5)

[10].

Hình 1.5. Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8)

4

Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9), được phân

lập từ Pseudopterogorgia elisabethae (Hình 1.6) [11].

Hình 1.6. Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và

secopseudopteroxazole (9)

Hợp chất pseudopteroxazole cho thấy hoạt tính chống ung thư chống lại bảng tế

bào NCI60. Trong khi secopseudopteroxazole được chứng minh có hoạt tính chống vi

khuẩn.

1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp

Trong những thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học của các loại thuốc

benzothiazole, benzoxazole là tác nhân chống ung thư đã được ghi nhận rõ ràng. Hợp

chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) đã được tổng hợp và

chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể hiện tính chọn lọc chống

lại một nhóm các dòng tế bào ung thư vú ở người [12]. Dẫn chất fluoride 5F203 (11)

cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 trong khi hợp

chất 12 đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13]. Ngoài ra, các dẫn

xuất của benzothiazole và benzoxazole acetamide 13 là các chất chống ung thư mạnh

trên các dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231 [14].