Luận án tiến sĩ hóa học nghiên cứu tổng hợp, biến tính bề mặt hệ nano dendrimer polyamidoamin mang

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

NGUYỄN THỊ THỊNH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, BIẾN TÍNH

BỀ MẶT HỆ NANO DENDRIMER POLYAMIDOAMIN

MANG THUỐC KHÁNG VIRUS HIV

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, BIẾN TÍNH

BỀ MẶT HỆ NANO DENDRIMER POLYAMIDOAMIN

MANG THUỐC KHÁNG VIRUS HIV

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 9 44 01 14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

1. GS.TS. NGUYỄN CỬU KHOA

2. TS. HỒ VIỆT ANH

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2022

LỜI CAM ĐOAN

Công trình được thực hiện tại Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng – Viện Hàn lâm

Khoa học và Công nghệ Việt Nam tại Thành phố Hồ Chí Minh và Viện Kiểm nghiệm

thuốc Thành phố Hồ Chí Minh

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi và được sự hướng dẫn khoa

học của GS. TS. Nguyễn Cửu Khoa và TS. Hồ Việt Anh. Các nội dung nghiên cứu, kết

quả trong đề tài này là trung thực, được hoàn thành dựa trên các kết quả nghiên cứu của

tôi và các kết quả của nghiên cứu này chưa được dùng cho bất cứ luận án cùng cấp nào

khác.

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Thị Thịnh

i

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Cửu Khoa và

TS. Hồ Việt Anh đã định hướng khoa học, sự giúp đỡ tận tình và động viên trong suốt

quá trình thực hiện luận án. Xin gửi đến Thầy và Cô những lời biết ơn chân thành nhất

Tôi xin cảm ơn đến Học Viện Khoa học và Công nghệ đã tạo điều kiện cho tôi

trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Tôi xin cảm ơn sự hỗ trợ của các Anh Chị và các Em trong Viện Khoa học Vật liệu

ứng dụng - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong quá trình thực hiện

luận án.

Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ, hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi của PGS.TS. Trần Việt

Hùng cùng toàn thể các Anh Chị, các Em đồng nghiệp của Viện Kiểm nghiệm thuốc

Thành phố Hồ Chí Minh

Sau cùng, tôi xin cảm ơn và thực sự không thể quên được sự giúp đỡ tận tình của

gia đình, bạn bè, anh em xa gần đã động viên, tạo điều kiện trong suốt quá trình tôi hoàn

thành luận án này.

Tác giả

Nguyễn Thị Thịnh

ii

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN.................................................................................................................. 3

LỜI CẢM ƠN.........................................................................................................................i

MỤC LỤC.............................................................................................................................ii

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT.................................................................... v

DANH MỤC CÁC BẢNG..................................................................................................vii

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ................................................................................... x

DANH MỤC PHỤ LỤC ......................................................................................................xii

MỞ ĐẦU............................................................................................................................... 1

1. Đặt vấn đề...........................................................................................................................1

2. Mục tiêu nghiên cứu ...........................................................................................................2

3. Các nội dung nghiên cứu chính của luận án.......................................................................2

4. Đóng góp mới của luận án..................................................................................................3

5. Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn ...............................................................................3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................................. 4

1.1. Virus HIV/AIDS và thuốc điều trị ...........................................................................4

1.1.1. Virus HIV/AIDS ....................................................................................................4

1.1.2. Lịch sử phát triển liệu pháp điều trị HIV/AIDS....................................................5

1.1.3. Cơ chế tác động của thuốc điều trị HIV...............................................................6

1.1.3.1. Lamivudin .........................................................................................................8

1.1.3.2. Zidovudin ..........................................................................................................9

1.1.3.3. Tenofovir disoproxil fumarat............................................................................9

1.1.3.4. Ritonavir ...........................................................................................................9

1.1.4. Liệu pháp điều trị ARV kết hợp ..........................................................................10

1.1.5. Những tồn tại của liệu pháp kháng HIV thông thường ......................................12

1.2. Giải pháp thuốc phóng thích kéo dài .........................................................................15

1.2.1. Ưu điểm của phóng thích kéo dài.......................................................................17

1.2.2. Nhược điểm của phóng thích kéo dài .................................................................17

1.3. Các chiến lược điều trị HIV hướng đến hiện nay ..................................................17

1.3.1 Thuốc hướng đích....................................................................................................17

1.3.2 Thuốc có tác dụng kéo dài.......................................................................................20

1.3.3 Vacccin điều trị........................................................................................................24

1.4. Dendrimer PAMAM biến tính và tiềm năng mang thuốc..........................................24

1.5. Các tác nhân biến tính................................................................................................26

1.5.1. Poly(ethylen glycol), PEG và dẫn xuất methoxy poly(ethylen glycol), mPEG...26

1.5.2. Pluronic ..............................................................................................................30

iii

1.6. Tình hình nghiên cứu về thuốc ARV sử dụng chất mang nano.................................32

1.6.1. Thế giới...............................................................................................................32

1.6.2. Trong nước .........................................................................................................33

2.1. Phương pháp nghiên cứu ...........................................................................................35

2.2. Nguyên liệu - hóa chất, dụng cụ - thiết bị..................................................................37

2.1.1. Nguyên liệu - hóa chất........................................................................................37

2.1.2. Dụng cụ - thiết bị................................................................................................38

2.3. Tổng hợp dendrimer PAMAM ..................................................................................39

2.3.1. Tổng hợp dendrimer PAMAM từ G-0.5 đến G3.0..............................................39

2.3.1.1. Tổng hợp dendrimer PAMAM G-0.5, G0.5, G1.5 và G2.5.............................40

..........................................................................................................................................41

2.3.1.2. Tổng hợp dendrimer PAMAM G0.0, G1.0, G2.0 và G3.0 ..............................41

2.3.2. Biến tính PAMAM dendrimer.............................................................................43

2.3.2.1. Chuẩn bị tác nhân biến tính............................................................................43

2.3.2.2. Tổng hợp PAMAM dendrimer biến tính .........................................................47

2.4. Xây dựng và thẩm định phương pháp xác định các ARV .........................................49

2.4.1. Xây dựng phương pháp xác định AZT, 3TC, TDF VÀ RTV ...............................50

2.4.1.1. Xác định AZT, 3TC và xác định đồng thời AZT, 3TC.....................................50

2.4.1.2. Xác định TDF, RTV và xác định đồng thời TDF và RTV ...............................51

2.4.2. Thẩm định phương pháp xác định AZT, 3TC, TDF và RTV...............................52

2.4.2.1. Tính tương thích hệ thống HPLC....................................................................53

2.4.2.2. Tính đặc hiệu, LOD và LOQ...........................................................................53

2.4.2.3. Tính tuyến tính ................................................................................................54

2.4.2.4. Độ đúng...........................................................................................................54

2.4.2.5. Độ chính xác ...................................................................................................54

2.4.2.6. Khoảng xác định .............................................................................................55

2.5. Tạo hệ dẫn truyền thuốc nano....................................................................................55

2.5.1. Chuẩn bị dung dịch hoạt chất ............................................................................56

2.5.2. Chuẩn bị dung dịch hệ G3.0@mPEG và [email protected]

2.5.3. Dẫn truyền hoạt chất ..........................................................................................56

2.5.4. Loại hoạt chất tự do............................................................................................57

2.5.5. Đông khô ............................................................................................................57

2.6. Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất in vitro và thử hoạt tính sinh học...............57

2.6.1. Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất ...........................................................57

2.6.2. Thử hoạt tính sinh học........................................................................................58

2.6.2.1. Thử độc tính tế bào .........................................................................................58

2.6.2.2. Thử hoạt tính ức chế pepsin............................................................................59

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ............................................... 62

iv

3.1. TỔNG HỢP DENDRIMER PAMAM THẾ HỆ G-0.5 - G3.0..................................62

3.1.1. Phổ hồng ngoại FTIR .........................................................................................62

3.1.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR ...................................................................63

3.1.3. Phổ khối lượng MS và sắc ký lọc gel GPC.............................................................65

3.1.4. Tính toán khối lượng phân tử dendrimer PAMAM bằng phổ

1H-NMR .................67

3.1.5. Hiệu suất phản ứng tổng hợp dendrimer PAMAM.................................................69

3.2. BIẾN TÍNH PAMAM DENDRIMER G3.0 VỚI mPEG VÀ PLURONIC F127 .....69

3.2.1. Hình thái, kích thước ..........................................................................................69

3.2.2. Phổ hồng ngoại FTIR .........................................................................................71

3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR ...............................................................72

3.3. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP .............................................................75

3.3.1. Tính tương thích của hệ thống sắc ký.................................................................75

3.3.2. Tính đặc hiệu ......................................................................................................75

3.3.3. Tính tuyến tính....................................................................................................76

3.3.4. Độ chính xác.......................................................................................................77

3.3.4.1. Độ lặp .............................................................................................................77

3.3.4.2. Độ chính xác trung gian .................................................................................78

3.3.5. Độ đúng ..............................................................................................................78

3.4. KẾT QUẢ DẪN TRUYỀN HÓA HOẠT CHẤT .....................................................80

3.4.1. Kết quả dẫn truyền hóa hoạt chất tạo hệ dẫn truyền thuốc đơn ........................80

3.4.1.1. Hình thái, kích thước ......................................................................................80

3.4.1.2. Phổ hồng ngoại FTIR ....................................................................................82

3.4.1.3. Kết quả dẫn truyền hoạt chất đơn...................................................................85

3.4.2. Kết quả dẫn truyền hóa hoạt chất kết hợp.........................................................88

3.5. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG HOẠT CHẤT.......................90

3.5.1. Kết quả giải phóng hoạt chất trên hệ dẫn truyền thuốc đơn..............................90

3.5.2. Kết quả giải phóng hoạt chất trên hệ dẫn truyền thuốc kết hợp ........................94

3.6. KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC..............................................................99

3.6.1. Kết quả thử độc tính tế bào ................................................................................99

3.6.2. Kết quả thử hoạt tính ức chế pepsin .................................................................102

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ........................................................................................... 107

KẾT LUẬN ........................................................................................................................107

KIẾN NGHỊ........................................................................................................................108

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ..........................................................109

TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................................. 110

PHỤ LỤC.......................................................................................................................... 122

v

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Ý nghĩa

ART Anti-retroviral therapy, Liệu pháp kháng virus

3TC Lamivudin, thuốc điều trị HIV

AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrome, Hội chứng suy giảm miễn

dịch mắc phải

ARV Antiretroviral, Thuốc kháng HIV

AZT Zidovudin, thuốc điều trị HIV

CM Chất mang

d4T Stavudine, Thuốc điều trị HIV

DMEM Dulbecco’s modified Eagle’s medium, môi trường DMEM

DLS Dynamic Light Scattering

EDA Ethylene diamin

EI&FI Entry/fusion inhibitor, Nhóm ức chế hòa màng/xâm nhập

FDA Food and Drug Administration, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược

phẩm Mỹ

FTIR Fourier transform infared spectroscopy, Phổ hồng ngoại biến đổi

Fourier

GHO Global Health Observatory, Đài Quan sát sức khỏe toàn cầu

GPC Gel permeation chromatography, Sắc ký lọc gel

HIV Human Immunodeficiency Virus, Virus suy giảm miễn dịch ở người

HIV-1 Human immunodeficiency virus type 1, Virus suy giảm miễn dịch ở

người loại 1

HPLC High-performance liquid chromatography, sắc ký lỏng hiệu năng cao

IC50 Half maximal inhibitory concentration, Nồng độ ức chế 50 %

INSTI Integrase inhibitor resistance, Nhóm ức chế enzyme tích hợp

MA Methylacrylat

mPEG Methoxy poly(ethylen glycol)

NMR Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy, Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân

vi

NNRTI Tenofovir disoproxil fumarat, thuốc điều trị HIV

NPC p-nitrophenyl cloroformat

NRTI Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors, Nhóm ức chế enzym sao

chép ngược tương tự nucleotid

PAMAM Polyamidoamin

PEG Polyethylen glycol

PI Protease inhibitor, Nhóm ức chế men protease

PR Protease, Enzyme protease

RT Reverse transcriptase, Men sao chép ngược

RTV Ritonavir, thuốc điều trị HIV

T-BĐ Thuốc ban đầu

TDF Tenofovir disoproxil fumarate, thuốc điều trị HIV

TGA Thermal Gravimetry Analysis

T-NH Thuốc được dẫn truyền hóa

T-TD Thuốc tự do

USP United State Pharmacopeia, Dược điển Mỹ

WHO World Health Organization, Tổ chức Y tế Thế giới

vii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Danh sách các loại thuốc PEG hóa được FDA chấp thuận..........................28

Bảng 1.2. Đặc tính của chất đồng trùng hợp khối pluronic...........................................31

Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu - hóa chất....................................................................37

Bảng 2.2. Danh mục dụng cụ - thiết bị.............................................................................38

Bảng 2.3. Tổng hợp dendrimer PAMAM thế hệ lẻ (G-0.5, G0.5, G1.5, G2.5)..........40

Bảng 2 4. Tổng hợp dendrimer PAMAM thế hệ lẻ (G0.0, G1.0, G2.0, G3.0)............41

Bảng 2.5. Thành phần và khối lượng các chất tham gia phản ứng trong tổng hợp

G3.0-PEG...........................................................................................................49

Bảng 2.6. Thành phần và khối lượng các chất tham gia phản ứng trong tổng hợp

G3.0@F127........................................................................................................49

Bảng 2.7. Trình tự thực hiện thử hoạt tính ức chế pepsin..............................................61

Bảng 3.1. Tần số hấp thụ phổ FTIR của dendrimer PAMAM từ thế hệ G-0.5 đến

G3.0.....................................................................................................................62

Bảng 3. 2. Dữ liệu phổ 1H-NMR của dendrimer PAMAM từ thế hệ G-0.5 đến G3.0 .64

Bảng 3.3. Khối lượng phân tử của PAMAM theo MS...................................................66

Bảng 3.4. Khối lượng phân tử của PAMAM theo GPC ................................................66

Bảng 3.5. Khối lượng phân tử của PAMAM tính theo 1H-NMR ................................67

Bảng 3 6. Khối lượng phân tử của PAMAM tổng hợp so với cấu trúc PAMAM theo

lý thuyết..............................................................................................................68

Bảng 3.7. Hiệu suất phản ứng tổng hợp dendrimer PAMAM từ G-0.5 đến G3.0......69

Bảng 3.8. Tần số hấp thụ phổ FTIR của dendrimer PAMAM G3.0, mPEG-NPC,

G3.0@mPEG, NPC-F127-OH và [email protected]

Bảng 3.9. Tính tương thích hệ thống sắc ký xác định AZT, 3TC.................................75

Bảng 3.10. Kết quả khảo sát tính tuyến tính AZT ............................................................76

Bảng 3.11. Kết quả khảo sát tính tuyến tính 3TC.............................................................77

Bảng 3.12. Kết quả khảo sát độ lặp AZT, 3TC.................................................................77

Bảng 3.13. Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian AZT, 3TC...................................78

Bảng 3.14. Kết quả khảo sát độ đúng của AZT ................................................................78

viii

Bảng 3.15. Kết quả khảo sát độ đúng của 3TC.................................................................79

Bảng 3.16. Báo cáo tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp xác định hàm lượng AZT,

3TC .....................................................................................................................79

Bảng 3.17. Kết quả xác định kích thước của hệ dẫn truyền thuốc bằng DLS...............81

Bảng 3.18. Tần số hấp thụ phổ FTIR của hệ dẫn truyền thuốc [email protected]@mPEG,

[email protected]@mPEG.........................................................................................83

Bảng 3.19. Tần số hấp thụ phổ FTIR của hệ dẫn truyền thuốc [email protected]@mPEG,

[email protected]@mPEG ........................................................................................83

Bảng 3.20. Tần số hấp thụ phổ FTIR của hệ dẫn truyền thuốc [email protected]@F127,

[email protected]@F127 ...........................................................................................84

Bảng 3.21. Tần số hấp thụ phổ FTIR của hệ dẫn truyền thuốc [email protected]@F127,

[email protected]@F127 ...........................................................................................84

Bảng 3.22. Sự dịch chuyển quang phổ FTIR một số tín hiệu..........................................84

Bảng 3.23. Kết quả dẫn truyền hóa AZT ...........................................................................85

Bảng 3.24. Kết quả dẫn truyền hóa 3TC............................................................................85

Bảng 3.25. Kết quả dẫn truyền hóa TDF ...........................................................................85

Bảng 3.26. Kết quả dẫn truyền hóa RTV...........................................................................85

Bảng 3.27. Kết quả dẫn truyền kết hợp AZT, 3TC...........................................................88

Bảng 3.28. Kết quả dẫn truyền kết hợp TDF, RTV..........................................................88

Bảng 3.29. Kết quả giải phóng hoạt chất AZT, 3TC trong hệ dẫn truyền đơn thuốc

[email protected]@mPEG........................................................................................90

Bảng 3.30. Kết quả giải phóng hoạt chất TDF, RTV trong hệ dẫn truyền đơn

[email protected]@mPEG........................................................................................90

Bảng 3.31. Kết quả giải phóng hoạt chất AZT, 3TC trong hệ dẫn truyền thuốc đơn

[email protected]@F127...........................................................................................91

Bảng 3.32. Kết quả giải phóng hoạt chất TDF, RTV trong hệ dẫn truyền thuốc đơn

[email protected]@F127...........................................................................................91

Bảng 3.33. Kết quả giải phóng AZT, 3TC trong hệ dẫn truyền thuốc kết hợp AZT,

[email protected]@mPEG .........................................................................................94

Bảng 3.34. Kết quả giải phóng TDF, RTV trong hệ dẫn truyền thuốc kết hợp TDF,

[email protected]@mPEG ........................................................................................94

ix

Bảng 3.35. Kết quả giải phóng AZT, 3TC trong hệ dẫn truyền thuốc kết hợp AZT,

[email protected]@F127 ............................................................................................95

Bảng 3.36. Kết quả giải phóng TDF, RTV trong hệ dẫn truyền thuốc kết hợp TDF,

[email protected]@F127 ...........................................................................................96

Bảng 3.37. Thời gian phóng thích hệ dẫn truyền đơn và hệ dẫn truyền kết hợp ..........98

Bảng 3.38. Kết quả tỷ lệ tế bào sống trên hệ G3.0, G3.0@mPEG và G3.0@F127 .....99

Bảng 3.39. Kết quả tỷ lệ tế bào sống trên các hệ dẫn truyền thuốc đơn và phối hợp.100

Bảng 3.40. Kết quả thử hoạt tính ức chế của ARV chuẩn đối với pepsin ...................102

Bảng 3.41. Kết quả thử hoạt tính ức chế của [email protected]@mPEG đối với pepsin...103

x

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Chu trình nhân bản HIV .............................................................................................4

Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc ARV lên chu trình nhân bản HIV [8]..............................7

Hình 1.3. Đồ thị nồng độ thuốc theo thời gian ở các dạng thuốc khác nhau............................17

Hình 1.4. Cấu trúc dendrimer điển hình ...................................................................................25

Hình 1.5. Một số kiểu kết hợp giữa dendrimer và thuốc..........................................................26

Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp G3.0 từ lõi là ethylendiamin [4], [70], [87] ....................................39

Hình 2.2. Cơ chế phản ứng alkyl hóa .......................................................................................39

Hình 2.3. Cơ chế phản ứng amid hóa .......................................................................................40

Hình 2.6. Phản ứng tổng hợp PEG-NPC [79] ..........................................................................43

Hình 2.7. Quy trình tổng hợp mPEG-NP .................................................................................44

Hình 2.8. Phản ứng tổng hợp NPC-F127-NPC ........................................................................45

Hình 2.9. Phản ứng tổng hợp HO-F127-NPC ..........................................................................46

Hình 2.11. Phản ứng tổng hợp (A) G3.0@mPEG và (B) G3.0@F127 ....................................48

Hình 2.42. Sơ đồ dẫn truyền hoạt chất ARV vào hệ G3.0@mPEG và G3.0@F127 ...............57

Hình 3.1. Phổ FTIR của dendrimer PAMAM từ thế hệ G-0.5 đến G3.0 .................................62

Hình 3.2. Phổ

1H-NMR các dendrimer PAMAM G-0.5-G3.0.................................................64

Hình 3.3. Phổ

1H-NMR dendrimer PAMAM G-0.5 (bên trái) và G0.0 (bên phải)..................65

Hình 3.4. Phổ

1H-NMR dendrimer PAMAM G0.5 (bên trái) và GPC G3.0 (bên phải) ..........66

Hình 3.5. Xác định khối lượng phân tử của PAMAM G 1.0 đến G 2.5 bằng 1H-NMR ..........67

Hình 3.6. Hình thái, kích thước hạt của G3.0, [email protected]

Hình 3.7. Hình thái, kích thước hạt của G3.0@F127...............................................................70

Hình 3.8. Phổ FTIR của G3.0; mPEG-NPC và [email protected]

Hình 3.9. Phổ FTIR của G3.0; NPC-F127-OH và [email protected]

Hình 3.10. Phổ

1H-NMR của G3.0, PEG-NPC và G3.0@mPEG ............................................72

..................................................................................................................................................73

Hình 3.11. Phổ 1H-NMR của G3.0, NPC-F127-OH và G3.0@F127 ......................................73

Hình 3.12. Tính đặc hiệu của phương pháp xác định AZT, 3TC và xác định đồng thời AZT,

3TC...........................................................................................................................................76

Hình 3.13. Hình thái, kích thước hạt của [email protected]@mPEG...............................................81

Hình 3.14. Hình thái, kích thước hạt của [email protected]@F127 .................................................81

Hình 3.15. Phổ FTIR của hệ dẫn truyền thuốc [email protected]@mPEG và [email protected]@mPEG82

Hình 3.16. Phổ FTIR của hệ dẫn truyền thuốc [email protected]@mPEG và [email protected]@mPEG

..................................................................................................................................................82

Hình 3.17. Phổ FTIR của hệ dẫn truyền thuốc [email protected]@F127 và [email protected]@F127 ....83

Hình 3.18. Phổ FTIR của hệ dẫn truyền thuốc [email protected]@F127 và [email protected]@F127....83

Hình 3.19. Phần trăm hiệu suất dẫn truyền (% DLE) của ARV...............................................86

Hình 3.20. Phần trăm khả năng dẫn truyền (% DLC) của ARV ..............................................86

Hình 3.21. Phần trăm hiệu suất dẫn truyền kết hợp (% DLE) của ARV..................................88

Hình 3.22. Phần trăm khả năng dẫn truyền kết hợp (% DLE) của ARV..................................89

Hình 3.23. Đồ thị biểu diễn % 3TC (A), % AZT (B), % TDF (C) và % RTV (D) giải phóng

trong hệ dẫn truyền thuốc đơn [email protected]@mPEG...............................................................91

Hình 3.24. Đồ thị biểu diễn % 3TC (E), % AZT (F), % TDF (G) và % RTV (H) giải phóng

trong hệ dẫn truyền thuốc đơn [email protected]@F127 .................................................................92

Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn % AZT (I), % 3TC (J), % TDF (K) và % RTV (L) giải phóng

trong hệ dẫn truyền thuốc kết hợp [email protected]@PEG............................................................95

Hình 3.26. Đồ thị biểu diễn % AZT (M), % 3TC (N), % TDF (O) và % RTV (P) giải phóng

trong hệ dẫn truyền thuốc kết hợp [email protected]@F127 ...........................................................96

xi

Hình 3.28. Kết quả về cảm ứng chết của tế bào trên hệ dẫn truyền thuốc đơn và kết hợp

[email protected]@F127, [email protected]@mPEG............................................................................101

Hình 3.29. Đồ thị biểu diễn hoạt tính ức chế của ARV đối với pepsin..................................104

xii

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC PHỤ LỤC

Phụ lục 1. Phổ cấu trúc sản phẩm dendrimer PAMAM G-0.5, G0.0, G0.5, G1.0, G1.5,

G2.0, G2.5, G3.0

Phụ lục 2. Phổ cấu trúc sản phẩm dendrimer PAMAM biến tính với PEG và Pluronic

Phụ lục 3. Kết quả thẩm định phương pháp xác định TDF, RTV và xác định đồng thời

TDF, RTV

Phụ lục 4. Sắc ký đồ dẫn truyền AZT trên hệ G3.0@mPEG và G3.0@F127

Phụ lục 5. Sắc ký đồ dẫn truyền 3TC trên hệ G3.0@mPEG và G3.0@F127

Phụ lục 6. Sắc ký đồ dẫn truyền TDF trên hệ G3.0@mPEG và G3.0@F127

Phụ lục 7. Sắc ký đồ dẫn truyền RTV trên hê G3.0@mPEG và G3.0@F127