(Luận Án Tiến Sĩ) Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Chức Năng Thông Khí Phổi Trên Bệnh Nhân Xơ Cứng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LƯU PHƯƠNG LAN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ

CHỨC NĂNG THÔNG KHÍ PHỔI

TRÊN BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LƯU PHƯƠNG LAN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ

CHỨC NĂNG THÔNG KHÍ PHỔI

TRÊN BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG

Chuyên ngành: Dị ứng và Miễn dịch

Mã số: 62720109

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn

HÀ NỘI – 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lưu Phương Lan, nghiên cứu sinh khóa 31, Trường Đại học Y Hà

Nội, chuyên ngành Dị ứng và Miễn dịch, xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy

Nguyễn Văn Đoàn.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công

bố tại Việt Nam.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 8 tháng 12 năm 2015.

Nghiên cứu sinh

Lưu Phương Lan

MỤC LỤC

Lời cam đoan

Các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình, biểu đồ

Đặt vấn đề ........................................................................................................ 1

Nội dung

Chương 1: Tổng quan..................................................................................... 4

1.1. Tổng quan về bệnh xơ cứng bì hệ thống....................... . .......................... 4

1.1.1. Lịch sử bệnh............................................................... ............................ 4

1.1.2. Dịch tễ học ................................................................. ............................ 5

1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ............................... ............................ 7

1.2.1. Nguyên nhân .............................................................. ............................ 7

1.2.1.1.Yếu tố gen ................................................................ ............................ 7

1.2.1.2.Ảnh hưởng của môi trường và nhiễm trùng ............ ............................ 8

1.2.2. Cơ chế bệnh sinh ..................................................................................... 9

1.2.2.2.Tổn thương mạch máu ........................................................................ 10

1.2.2.3. Xơ hóa................................................................................................ 14

1.2.2.4. Rối loạn về miễn dịch ........................................................................ 15

1.3. Các biểu hiện lâm sàng ............................................................................ 24

1.3.1.Biểu hiện ở da, đầu chi ........................................................................... 25

1.3.1. Tổn thương nội tạng.............................................................................. 27

1.4. Các biểu hiện tổn thương phổi và rối loạn thông khí phổi ……………...28

1.4.1. Tăng áp động mạch phổi ....................................................................... 29

1.4.2. Tổn thương phổi kẽ............................................................................... 34

1.4.3. Rối loạn thông khí phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì.................................. 37

1.5. Các nghiên cứu tổn thương phổi ở bệnh nhân XCBHT .......................... 39

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu ................................... 43

2.1. Đối tượng ................................................................................................. 43

2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 45

2.3. Phương pháp tiến hành............................................................................. 46

2.3.1. Đánh giá các biểu hiện toàn thân .......................................................... 46

2.3.2. Đánh giá tổn thương da, đầu chi .......................................................... 47

2.3.3. Tổn thương cơ, xương, khớp................................................................. 48

2.3.4. Tổn thương tiêu hóa .............................................................................. 48

2.3.5. Tổn thương thận .................................................................................... 49

2.3.6. Tổn thương huyết học ........................................................................... 50

2.3.7. Đánh giá rối loạn chuyển hóa và nội tiết .............................................. 50

2.3.8. Rối loạn miễn dịch ................................................................................ 51

2.3.9. Tổn thương tim...................................................................................... 53

2.3.10. Tổn thương phổi.................................................................................. 57

2.3.11. Thăm dò chức năng thông khí phổi .................................................... 58

2.3.12. Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh................................................. 65

2.3.13. Đánh giá kết quả.................................................................................. 66

2.4. Xử lý số liệu ............................................................................................. 66

2.5. Đạo đức của nghiên cứu........................................................................... 67

Chương 3: Kết quả nghiên cứu.................................................................... 70

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................. 70

3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới........................................................................... 70

3.1.2. Thời gian mắc bệnh............................................................................... 71

3.1.3. Các bệnh đồng mắc và một số yếu tố nguy cơ...................................... 71

3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sang ........................................................ 72

3.2.1. Biểu hiện toàn thân................................................................................ 72

3.2.2. Tổn thương da ....................................................................................... 73

3.2.3. Tổn thương đầu chi ............................................................................... 74

3.2.4. Tổn thương cơ, xương khớp.................................................................. 75

3.2.5. Tổn thương tiêu hóa .............................................................................. 76

3.2.6. Tổn thương thận ................................................................................... 77

3.2.7. Tổn thương huyết học ........................................................................... 77

3.2.8. Rối loạn miễn dịch ................................................................................ 77

3.2.9. Tổn thương tim...................................................................................... 79

3.2.10 Tổn thương phổi................................................................................... 80

3.3. Kết quả thăm dò chức năng thông khí phổi ............................................. 82

3.4. Đánh giá mức độ nặng của bệnh và mối tương quan giữa các chỉ số...... 85

3.4.1. Đánh giá mức độ nặng của bệnh........................................................... 85

3.4.2. Tương quan giữa chức năng thông khí phổi và mức độ nặng của bệnh,

mức độ dày da ................................................................................................. 86

3.4.3. Tương quan giữa RLTKHC và các chỉ số ............................................ 91

3.4.4. Tương quan giữa kháng thể kháng Scl-70 và các chỉ số ...................... 91

3.4.5. Tương quan của áp lực động mạch phổi............................................... 92

Chương 4: Bàn luận...................................................................................... 97

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................. 97

4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới, thời gian mắc bệnh .......................................... 97

4.1.2. Các bệnh đồng mắc và một số yếu tố nguy cơ...................................... 100

4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ........................................................ 103

4.2.1. Biểu hiện toàn thân................................................................................ 103

4.2.2. Tổn thương da ....................................................................................... 107

4.2.3. Tổn thương đầu chi ............................................................................... 109

4.2.4. Tổn thương cơ, xương khớp.................................................................. 112

4.2.5. Tổn thương tiêu hóa .............................................................................. 113

4.2.6. Tổn thương thận .................................................................................... 116

4.2.7. Tổn thương huyết học ........................................................................... 118

4.2.8. Các rối loạn miễn dịch .......................................................................... 120

4.2.9. Tổn thương tim...................................................................................... 123

4.2.10. Tổn thương phổi.................................................................................. 127

4.3. Đánh giá kết quả chức năng thông khí phổi............................................. 130

4.3.1. Đánh giá chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân có TTPK.................. 134

4.3.2. Đánh giá chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân có TAĐMP.............. 135

4.3.3. Rối loạn chức năng thông khí phổi và mức độ nặng của bệnh, mức độ

dày da .............................................................................................................. 139

Kết luận .......................................................................................................... 140

Kiến nghị ........................................................................................................ 142

Các công trình khoa học liên quan đến luận án

Tài liệu tham khảo

Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu

Phụ lục 2: Một số hình ảnh của bệnh nhân

Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

ACA Anti-centromere antibodies Kháng thể kháng

centromere

AFA Antifibrillarin/anti-U3-RNP Kháng thể kháng fibrillarin

ALĐMP Áp lực động mạch phổi

ANA Anti-nuclear antibodies Kháng thể kháng nhân

ANoA Anti-nucleolar antibodies Kháng thể kháng thành

phần của nhân

Anti-RNAP Anti-RNA-polymerase

antibodies

Kháng thể kháng chuỗi

RNA

ATA Anti topoisomerase I antibodies Kháng thể kháng

topoisomerase I

BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể

CK Creatine Kinase Men cơ

CREST Cacinosis, Raynaud

phenomenon, Esophageal

dysmotility, Sclerodactyly,

Telangiectasia

Calci hóa, hiện tượng

Raynaud, rối loạn nhu động

thực quản, xơ cứng đầu chi,

giãn mạch dưới da

CRP C-reactive protein Protein C phản ứng

CT Computer tomography Chụp cắt lớp vi tính theo tỷ

trọng

DLCO Diffusing capacity for carbon

monoxide

Khả năng khuyếch tán của

khí CO

dsDNA The anti-double stranded DNA

EF Ejection fraction Phân số tống máu

ERV Expiratory Reseve Volume Thể tích khí dự trữ thở ra

ET Endothelin Tế bào nội mô

AECA Anti- endothelial cell antibodies Kháng thể kháng tế bào nội

mô

FEV1 Forced expiratory volume in the

first second

Thể tích thở ra tối đa ở giây

đầu tiên

FEF25-75 Forced Expiratory Flow between

25-75%

Lưu lượng thở ra quãng

giữa

FEV1/FVC Chỉ số Gaensler

FRC Funtional Residual Capacity Dung tích cặn chức năng

FVC Forced vital capacity Dung tích sống thở mạnh

HDL-C High Density Lipoprotein

Cholesterol

Cholesterol tỷ trọng cao

HLA Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu

người

IC Inspiratory Capacity Dung tích hít vào

LDL–C Low Density Lipoprotein

Cholesterol

Cholesterol tỷ trọng thấp

MHC Major histocompatibility

complex

Phức hợp hòa hợp mô chủ

yếu

MLCT Mức lọc cầu thận

NT-proBNP N-terminal prohormone brain

natriuretic peptide

NT-proBNP

NYHA New York heart association Hội tim mạch Hoa Kỳ

OR Odds Ratio Nguy cơ tương đối

PaO2 Partial pressure of oxygen Áp lực riêng phần oxy máu

PaCO2 Partial pressure of carbon

dioxide

Áp lực riêng phần khí

carbonic

PEF Peak Expiratory Flow Lưu lượng đỉnh

RLTKHC Rối loạn thông khí hạn chế

RNA Ribonucleic acid axit ribonucleic

RNP Ribonucleoprotein

RV Residual volume Thể tích khí cặn

SaO2 Arterial oxygen saturation Độ bão hòa oxy máu

SVC Slow vital capacity Dung tích sống thở chậm

TLC Total lung capacity Dung tích toàn phổi

TAĐMP Tăng áp động mạch phổi

TTPK Tổn thương phổi kẽ

VA Ventilation Alveolar Thông khí phế nang

VC Vital capacity Dung tích sống

XCBHT Xơ cứng bì hệ thống

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán XCBHT ...................................................... 43

Bảng 2.2: Định nghĩa các triệu chứng............................................................. 44

Bảng 2.3: Tổng hợp tổn thương tim................................................................ 57

Bảng 2.4: Các lỗi kỹ thuật và nguyên nhân thường gặp khi đo FVC............. 62

Bảng 2.5: Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh ............................................ 65

Bảng 3.1: Một số yếu tố nguy cơ của bệnh..................................................... 72

Bảng 3.2: Đánh giá các yếu tố gây viêm......................................................... 73

Bảng 3.3: Điểm dày da theo Rodnan sửa đổi.................................................. 74

Bảng 3.4: Giá trị của men cơ Creatine Kinase................................................ 75

Bảng 3.5: Tổn thương đường tiêu hóa qua soi dạ dày .................................... 76

Bảng 3.6: Các biểu hiện tổn thương thận........................................................ 77

Bảng 3.7: Đánh giá về đông máu cơ bản ........................................................ 78

Bảng 3.8: Giá trị của các tự kháng thể và bổ thể ............................................ 78

Bảng 3.9: Các bất thường trên điện tim, siêu âm tim ..................................... 79

Bảng 3.10: Tổng hợp các biểu hiện tổn thương tim ....................................... 79

Bảng 3.11: Các biểu hiện tổn thương phổi ..................................................... 80

Bảng 3.12: Tổn thương phổi trên chụp cắt lớp vi tính lồng ngực................... 80

Bảng 3.13: Tổn thương phổi trên chụp Xquang tim phổi............................... 81

Bảng 3.14: Đánh giá tăng áp động mạch phổi trên siêu âm tim..................... 81

Bảng 3.15: Phân độ TAĐMP theo Tổ chức y tế thế giới................................ 81

Bảng 3.16: Kết quả thăm dò thông khí phổi bằng phế dung kế...................... 82

Bảng 3.17: Kết quả thăm dò thông khí phổi toàn thân ................................... 82

Bảng 3.18: Đo khả năng khuyếch tán của khí CO.......................................... 83

Bảng 3.19: Đánh giá mức độ rối loạn thông khí hạn chế theo FVC............... 84

Bảng 3.20: Đánh giá về khí máu động mạch .................................................. 85

Bảng 3.21: Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh qua chỉ số Medsger.......... 85

Bảng 3.22: So sánh điểm Medsger, điểm Rodnan ở bệnh nhân có FVC, TLC

giảm ................................................................................................................. 90

Bảng 3.23: Tương quan giữa RLTKHC và các chỉ số.................................... 91

Bảng 3.24: Tương quan giữa kháng thể Scl-70 và các chỉ số......................... 91

Bảng 3.25: Tổng các chỉ số giữa bệnh nhân TAĐMP .................................... 93

Bảng 3.26: Tổng hợp các chỉ số giữa bệnh nhân TTPK................................. 94

Bảng 3.27: Tổng hợp các tổn thương phổi ở bệnh nhân XCBHT .................. 95

Bảng 4.1: Tổng hợp các nghiên cứu về tuổi, giới, thời gian mắc bệnh .......... 98

Bảng 4.2: Tổng hợp các nghiên cứu về tổn thương phổi ở bệnh nhân

XCBHT.130

Bảng 4.3: Tổng hợp các nghiên cứu về thăm dò chức năng thông khí phổi ở

bệnh nhân XCBHT.......................................................................................... 133

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của XCBHT........................................................ 10

Hình 1.2: Các biểu hiện của tổn thương mạch máu........................................ 13

Hình 1.3: Soi mao mạch đầu chi..................................................................... 14

Hình 1.4: Kháng thể kháng nhân .................................................................... 17

Hình 1.5: Kháng thể kháng Scl-70.................................................................. 19

Hình 1.6: Kháng thể centromere ..................................................................... 21

Hình 1.7: Hiện tượng Raynaud, loét, hoại tử đầu chi ..................................... 25

Hình 1.8: Sẹo lõm đầu chi............................................................................... 26

Hình 1.9: Cơ chế gây TAĐMP ở bệnh nhân XCBHT.................................... 30

Hình 1.10: Tổn thương của tế bào nội mô ...................................................... 31

Hình 1.11: Sơ đồ chẩn đoán TAĐMP dựa vào siêu âm tim ........................... 33

Hình 1.12: Chụp CLVT lồng ngực và thăm dò CN phổi để theo dõi TTPK.. 37

Hình 2.1: Điểm dày da theo Rodnan sửa đổi .................................................. 47

Hình 2.2: Cách xác định trục điện tim ............................................................ 53

Hình 2.3: Máy thăm dò dung tích phổi HDpft 4000 ....................................... 64

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới ................................................................ 70

Biểu đồ 3.2: Thời gian mắc bệnh .................................................................... 71

Biểu đồ 3.3: Các bệnh đồng mắc của bệnh nhân ............................................ 71

Biểu đồ 3.4: Biểu hiện toàn thân..................................................................... 72

Biểu đồ 3.5: Các biểu hiện tổn thương da....................................................... 73

Biểu đồ 3.6: Các dạng tổn thương đầu chi...................................................... 74

Biểu đồ 3.7: Tổn thương cơ xương khớp........................................................ 75

Biểu đồ 3.8: Các biểu hiện tổn thương đường tiêu hóa .................................. 76

Biểu đồ 3.9: Phân loại tổn thương theo các dòng tế bào máu ngoại vi .......... 77

Biểu đồ 3.10: Đánh giá các mức độ của DLCO.............................................. 83

Biểu đồ 3.11: Các hội chứng rối loạn thông khí ............................................. 84

Biểu đồ 3.12: Tương quan giữa DLCO và điểm Medsger .............................. 86

Biểu đồ 3.13: Tương quan giữa DLCO và điểm Rodnan ............................... 87

Biểu đồ 3.14: Tương quan giữa TLC và điểm Medsger ................................. 87

Biểu đồ 3.15: Tương quan giữa TLC và điểm Rodnan................................... 88

Biểu đồ 3.16: Tương quan giữa FVC và điểm Medsger ................................. 89

Biểu đồ 3.17: Tương quan giữa FVC và điểm Rodnan .................................. 90

Biểu đồ 3.18: Tương quan giữa ALĐMP và tỷ số FVC/DLCO..................... 92

Biểu đồ 3.19: Tương quan giữa NT-proBNP và điểm tổn thương tim........... 92

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT) là bệnh mô liên kết không rõ nguyên

nhân, với 3 đặc trưng: bệnh lý các mạch máu nhỏ, tăng sản xuất tự kháng thể, rối

loạn chức năng của nguyên bào sợi và lắng đọng quá mức ở tổ chức ngoại bào

[1],[2].

Các biểu hiện lâm sàng của bệnh không đồng nhất, thường có dày da, hiện

tượng Raynaud, loét đầu chi, trào ngược dạ dày thực quản, bệnh phổi kẽ và rối

loạn chức năng của tim [3].

Nguyên nhân gây bệnh còn chưa rõ ràng, nhưng hầu hết các nghiên cứu

đã tìm ra mối liên hệ giữa khuynh hướng di truyền và các yếu tố môi trường. Tỷ

lệ hiện mắc của XCBHT là 7 - 489/triệu dân và tỷ lệ mới mắc là 0,6 – 122/triệu

dân/năm, tỷ lệ này khác nhau theo dân tộc, vùng địa lý và phương pháp nghiên

cứu. Bệnh chủ yếu gặp ở phụ nữ trong độ tuổi từ 30 đến 50 [3],[4], gây ra tình

trạng tàn tật đáng kể, gia tăng tỷ lệ tử vong và gánh nặng về mặt kinh tế, xã hội

[5].

Theo mức độ tổn thương của da, XCBHT thường được phân thành hai

nhóm riêng biệt: XCBHT khu trú và XCBHT lan tỏa. Hai loại khác nhau chủ

yếu về mức độ tổn thương da, tự kháng thể và tổn thương của các cơ quan. Ở

bệnh nhân XCBHT khu trú tổn thương da không vượt quá khuỷu tay và đầu gối.

Có thể có tổn thương ở mặt, nhưng ít gặp ở thân mình, bệnh liên quan tới kháng

thể kháng centromere và thường gặp tăng áp động mạch phổi. Ngược lại, ở bệnh

nhân XCBHT lan tỏa, tổn thương da lan tỏa ở đùi, cánh tay và thân mình,

thường gặp xơ hóa phổi và gắn liền với kháng thể kháng topoisomerase I (Scl￾70). Bệnh nhân XCBHT lan tỏa thường tiến triển nhanh chóng và có nguy cơ

cao tổn thương tim, thận và tổn thương phổi kẽ nghiêm trọng hơn XCBHT khu

trú [6].

Tổn thương phổi trong XCBHT rất thường gặp và là biểu hiện lâm sàng

quan trọng, liên quan đến tiên lượng của bệnh. Những tiến bộ về chẩn đoán, điều