Đánh giá kết quả điều trị bước 1 với các thuốc tki thế hệ thứ 1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN PHÚC NGUYÊN

Đ H GI ĐI Ƣ C V I CÁC

THUỐC I H HỆ H Ệ H H G

HƢ HỔI H G HỎ GI I Đ Ạ I

DI C Đ I EGFR DE 5

LUẬ CHUYÊN KHOA CẤP II

TP. HỒ CHÍ MI H, M 2022

.

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN PHÚC NGUYÊN

Đ H GI ĐI Ƣ C V I CÁC

THUỐC I H HỆ H Ệ H H G

HƢ HỔI H G HỎ GI I Đ Ạ I

DI C Đ I EGFR DE 5

G H: G HƢ

MÃ SỐ: 62.72.23.01

LUẬ CHUYÊN KHOA CẤP II

GƢỜI HƢ NG DẪN KHOA HỌC

BS. CKII. NGUYỄN TUẤN KHÔI

TP. HỒ CHÍ MI H, M 2022

.

.

ỜI C M Đ

T i xin m o n y l ng tr nh nghi n u ri ng t i, kết

qu nghi n u tr nh y trong lu n v n l trung th , kh h qu n v

h t ng ng ở t k n i n o

Tác gi lu n v n

Nguyễn Phú Nguy n

.

.

i

MỤC LỤC

ỜI C M Đ ..................................................................................................... i

MỤC LỤC................................................................................................................ ii

DANH MỤC HÌNH................................................................................................ iv

DANH MỤC BIỂ ĐỒ........................................................................................... v

DANH MỤC B NG.............................................................................................. vii

DANH MỤC CHỮ VI T TẮT............................................................................. ix

B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH VIỆT ................................................. xi

MỞ ĐẦU .................................................................................................................. 1

MỤC I GHI C ................................................................................... 3

CHƢƠ G : ỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................ 4

1.1. Tổng qu n iều trị to n th n gi i oạn tiến x /di n trong UTPKTBN

....................................................................................................................... 4

1.2. Thụ thể t ng tr ởng biểu (EGFR) v ột biến EGFR........................ 5

1 3 Đột biến EGFR và UTPKTBN .............................................................. 7

1.4. Xét nghiệm ột biến EGFR.................................................................. 10

1.5. Các thu c c chế EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI)........................ 13

1.6. Các nghiên c u then ch t c a các thu c EGFR-TKI trong iều trị ớc

1................................................................................................................... 15

1.7. Chọn l a thu c EGFR - TKI................................................................ 21

1.8. Hiệu qu khác nhau giữ ph n nhóm ột biến EGFR................... 23

1.9. Thời gi n iều trị với EGFR-TKI........................................................ 24

1.10. Kháng EGFR TKI .............................................................................. 25

1 11 Độc tính EGFR TKIs ......................................................................... 28

CHƢƠ G 2: ĐỐI ƢỢ G HƢƠ G H GHI C U................. 32

2 1 Đ i t ng nghiên c u .......................................................................... 32

.

.

i

2.2. Tiêu chuẩn l a chọn............................................................................. 32

2.3. Tiêu chuẩn loại tr ............................................................................... 32

2.4. Ph ng ph p nghi n u...................................................................... 33

2.5. Cách th c tiến hành.............................................................................. 33

2.6. C ớc tiến hành............................................................................... 34

2 7 Đ nh gi t lệ kiểm so t ệnh.............................................................. 38

2 8 Đ nh gi kết cục................................................................................... 38

2 9 Đ nh gi ộ t nh ................................................................................. 39

2.10. Theo dõi ............................................................................................. 39

2.11. Ph n t h v x l s liệu ................................................................... 40

2 12 Đạo c trong nghiên c u:................................................................. 40

CHƢƠ G 3: T QU ....................................................................................... 41

3.1. Đặ iểm c a nhóm nghiên c u........................................................... 41

3 2 Đ nh gi p ng ................................................................................. 49

3.3. Đ nh giá s ng còn................................................................................ 54

3.4. Tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị ................................... 65

CHƢƠ G 4: ẬN .................................................................................... 67

4 1 Đặ iểm lâm sàng............................................................................... 67

4 2 Đ nh gi p ng khách quan.............................................................. 70

4.3. Thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và s ng còn toàn bộ .......... 72

4.4. Thời gi n ến khi ng ng iều trị.......................................................... 76

4.5. Tác dụng ngoại ý nghiêm trọng ( ộ ≥ 3) ............................................. 77

K T LUẬN............................................................................................................ 81

KI N NGH ........................................................................................................... 82

TÀI LIỆU THAM KH O

PHỤ LỤC

.

.

v

DANH MỤC HÌNH

H nh 1 1: L u ồ iều trị UTPKTBN ó ột biến ặc hiệu.............................. 5

Hình 1.2: EGFR thuộc gi nh họ HER . ........................................................ 5

Hình 1.3: Mô hình c u trúc và hoạt ộng c a thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu

mô...................................................................................................................... 6

H nh 1 4: C ột biến EGFR nhạy gefitinib và erlotinib ............................. 10

Hình 1.5: Tổn th ng vi m d do EGFR TKIs .............................................. 29

H nh 2 1: S ồ tiến hành nghiên c u............................................................. 33

H nh 3 1: Ph n nhóm iều trị theo thu c nghiên c u ..................................... 48

.

.

DANH MỤC BIỂ ĐỒ

Biểu ồ 1.1: T lệ ột biến EGFR tại Việt Nam [18]....................................... 9

Biểu ồ 1.2: So sánh PFS giữa EGFR-TKI thế hệ 1, 2 và hóa trị ớc 1 trong

các nghiên c u................................................................................................. 20

Biểu ồ 1.3: Tần su t hế ột biến thụ ắc EGFR TKI thế hệ 1 và 2 [70].27

Biểu ồ 3.1: Phân b s ca theo tuổi............................................................... 42

Biểu ồ 3 2: C gi i oạn lâm sàng............................................................... 43

Biểu ồ 3.3: Tần su t triệu ch ng khởi phát................................................... 44

Biểu ồ 3.4: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến khi nh p viện ................... 45

Biểu ồ 3.5: Tần su t vị tr di n lúc chẩn o n............................................ 47

Biểu ồ 3 6: Theo dõi iều trị ......................................................................... 49

Biểu ồ 3.7: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị...... 51

Biểu ồ 3.8: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT s n theo thu iều trị

......................................................................................................................... 51

Biểu ồ 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến ....... 52

Biểu ồ 3.10: T lệ s ng còn không bệnh tiến triển ....................................... 54

Biểu ồ 3.11: Biểu ồ Kaplan Meier PFS theo ECOG................................... 55

Biểu ồ 3.12: Biểu ồ Kaplan Meier PFS theo thu iều trị ........................ 56

Biểu ồ 3.13: Biểu ồ Kaplan Meier so sánh PFS theo tình trạng ột biến ... 57

Biểu ồ 3.14: T lệ iều trị ớc 2 ................................................................. 58

Biểu ồ 3.15: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị .......... 59

Biểu ồ 3.16: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị theo

thu iều trị.................................................................................................... 59

Biểu ồ 3.17: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị theo

loại ột biến..................................................................................................... 60

Biểu ồ 3.18: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ.................................. 61

.

.

i

Biểu ồ 3.19: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ theo ECOG.............. 62

Biểu ồ 3.20: Biểu ồ Kaplan Meier biểu diễn OS theo thu iều trị.......... 62

Biểu ồ 3.21: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ theo loại ột biến..... 63

Biểu ồ 3.22: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ ở nhóm tiếp tục TKI

khi bệnh tiến triển và d ng iều trị................................................................. 64

.

.

i

DANH MỤC B NG

B ng 1 1: Ưu iểm v nh iểm c ph ng ph p xét nghiệm ột biến

gen ................................................................................................................... 11

B ng 1 2: Độ nhạy, ộ chuyên và giá trị ti n o n d ng a xét nghiệm PCR

kỹ thu t s (digital polymerase chain reaction) trên giọt huyết t ng .......... 12

B ng 1.3: Các thế hệ thu c c chế tyrosin kinase EGFR-TKI....................... 14

B ng 1.4: Tóm tắt các nghiên c u EGFR-TKI thế hệ 1 so với hoá trị ........... 18

B ng 1.5: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) c a TKI và

hóa trị theo ph n nhóm ột biến...................................................................... 23

B ng 1.6: So sánh thời gian s ng còn toàn bộ (OS) c a TKI và hóa trị theo

ph n nhóm ột biến......................................................................................... 23

B ng 2 1: Định nghĩ ph n loại các tổn th ng theo ti u huẩn RECIST 1.136

B ng 2.2: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổn th ng h theo RECIST 1 1

......................................................................................................................... 37

B ng 2.3: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổn th ng kh ng ph i h...... 37

B ng 2.4: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổng thể theo RECIST 1 1............... 38

B ng 3.1: Đặ iểm nhóm nghiên c u............................................................ 41

B ng 3.2: : Triệu ch ng khởi bệnh ................................................................. 43

B ng 3.3: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến khi nh p viện ....................... 45

B ng 3.4 S qu n di n............................................................................. 46

B ng 3.5: Tần su t vị tr di n lú hẩn o n................................................ 46

B ng 3 6: Đặ iểm iều trị ............................................................................ 47

B ng 3.7: T lệ p ng ch quan .................................................................. 50

B ng 3.8: T lệ p ng iều trị ..................................................................... 50

B ng 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị .......... 50

B ng 3.10: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến.......... 52

.

.

ii

B ng 3.11: T lệ p ng chung và t lệ kiểm soát bệnh theo thu iều trị 53

B ng 3.12: T lệ p ng chung và t lệ kiểm soát bệnh theo loại ột biến.. 53

B ng 3.13: M i t ng qu n giữ p ng iều trị với các yếu t ti n l ng. 54

B ng 3.14: S ng còn không bệnh tiến triển theo vị tr di n......................... 55

B ng 3.15: T lệ BN iều trị ớc 2............................................................... 57

B ng 3.16: S ng còn toàn bộ theo vị tr di n............................................... 61

B ng 3.17: T lệ tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị theo thu c.. 65

B ng 3.18: Tần su t tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị .............. 65

B ng 4.1: Phân b theo giới tính..................................................................... 67

B ng 4.2: Phân b theo tuổi............................................................................ 67

B ng 4.3 So sánh tình trạng hút thu c ............................................................ 68

B ng 4 4: So s nh gi i oạn bệnh với các tác gi khác .................................. 68

B ng 4.5: Triệu ch ng và tần su t khởi phát .................................................. 69

B ng 4.6: Vị tr di n ..................................................................................... 69

B ng 4.7: So sánh t lệ p ng khách quan .................................................. 70

B ng 4.8: T lệ p ng theo tình trạng ột biến ........................................... 71

B ng 4.9: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) và thời

gian s ng còn toàn bộ (OS)............................................................................. 72

B ng 4.10: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian

s ng còn theo vị tr di n ............................................................................... 73

B ng 4.11: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng

còn toàn bộ theo loại ột biến ......................................................................... 74

B ng 4.12: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng

còn toàn bộ theo thu iều trị........................................................................ 76

B ng 4.13: So sánh tác dụng phụ trên gan...................................................... 77

B ng 4.14: So sánh tác dụng phụ trên da niêm............................................... 78

B ng 4.15: So sánh tác dụng phụ c a gefitinib và erlotinib ........................... 79

.

.

x

DANH MỤC CHỮ VI T TẮT

Chữ viết tắt Chữ ầy

Tiếng Việt

BN Bệnh nhân

BOĐ Bệnh ổn ịnh

BTT Bệnh tiến triển

CSGN Ch m só gi m nhẹ

ĐƯHT Đ p ng hoàn toàn

ĐƯMP Đ p ng một phần

GPB Gi i phẫu bệnh

HMMD Hóa mô miễn dịch

KTC Kho ng tin c y

SCKBTT S ng còn không bệnh tiến triển

UTPKTBN Ung th phổi không tế bào nhỏ

Tiếng Anh

ASCO American Society of Clinical Oncology

BMJ British Medical Journal

CEA Carcino-Embryonic Antigen

CR Complete Response

CT Computerized Tomography

DCR Disease control rate

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

EORTC European Organization for research and Treatment of Cancer

ESMO European Society for Medical Oncology

FDA U.S Food and Drug Administration

.

.