Các thuốc chống dị ứng

PGS. TSKH. VŨ MINH THỤC

PGS. TS. PHẠM VĂN THỨC ■

AA

Tương tác

KN-KT

Llpococto

Ribosome

ọ .

Coctỉcoid

Bào tương

Nhân tế bào

N H À X U Ấ T BẢN Y HOC

■

PGS. TSKH. VŨ MINH THỤC

PGS. ĨS. PHẠM VAN thúc

CÁC THUỐC CHỐNG DỊ ÚNG

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

HÀ NỘI - 2005

MỤC LỤC ■ •

Chương 1

CÁC THUỐC ADRENERGIC 9

Các thụ thể adrenergic

Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị bằng p - adrenergic 54

Các tác động không gây giãn phế quản của các thuốc 60

đổng vận p-adrenergic

Giảm tính mẫn cảm với thuốc 62

Ảnh hưởng của corticosteroid lên phản ứng đối với 65

các thuốc giãn phế quản p-adrenergic

9

Cấu trúc và các tính chất dược lý chính 14

của các thụ thể adrenergic

Sự kích hoạt thụ thể adrenergic của các hệ tác động 20

Xác định các vùng chức năng trong các thụ thể adrenergic 21

Cơ sở phân tử của sự điều tiết thụ thể adrenergic 23

Tóm tắt và kết luận t

Điều trị p - adrenergic

25

26

Các biến đối cấu trúc và chức năng 26

Các thuốc giãn phế quản đặc hiệu p-adrenergỉc 30

Các đường sử dụng 37

Những cân nhắc đặc biệt trong sử dụng các thuốc 47

giãn phế quản p-adrenergic

3

sử dụng đều đặn các đồng vận p-adrenergic khí dung 66

và kiêm soát bênh hen

Các chất đối kháng a - adrenergic 69

Sự mất cân bằng thần kinh tự trị trong bệnh hen 70

Các thụ thể a- adrenergic và chức năng đường hô hấp 72

Sự gây mẫn cảm miễn dịch và các thụ thể adrenergic 74

Các nghiên cứu thực nghiệm 74

Kinh nghiệm lâm sàng 77

Các tác động sinh lý

Chương 2

THEOPHYLLINE

Hóa dược học

Dược lý học

Pharmacodynamics

Sự hiệu quả

Độc tính

Sự hấp thụ

Sự phát tán

Sự chuyển hóa

81

Độc tính: các chỉ định và chống chỉ định 83

85

86

89

93

93

101

Sinh dược học (Bỉopharmaceutics) và 110

dược động học (pharmacokinetics)

110

114

115

Sự loại thải ^

Các yếu tố sinh lý liên quan với thay đổi sự 120

phân bố của theophylline

4

Các thuốc làm thay đổi sự phân bô của theophylline 123

Sử dụng lâm sàng 133

Lựa chọn thuốc 133

Liều lượng để gây giãn phế quản cấp 143

Liều lượng để điều tri liên tục bệnh hen mạn tính 143

Nhiễm độc theophylin do dùng thuốc 149

Xử lý nhiễm độc do theophylline 151

Các phương pháp đo nồng độ theophylline trong huyết thanh 155

Chương 3

CÁC THUỐC KHÁNG HISTAMINE 158

Histamine, thụ thể histamine và các thuốc kháng 159

thụ thể histamine

Cơ sở phân tử của tác động 162

Các chất đối kháng thụ thể H, 163

Cơ chế tác động 163

Hấp thụ, phát tán, chuyển hóa và bài tiết 179

Các tế bào mục tiêu: sử dụng lâm sàng trong các bệnh dị ứng 194

Các tác dụng có hại 207

Các chế phẩm đã có 214

Các chất đối kháng thụ thể H2 216

Các cơ chế tác động 216

Sự hấp thụ, phát tán, chuyển hóa và bài tiết 218

Các tế bào mục tiêu: sử dụng lâm sàng trong các bệnh dị ứng 223

Các tác dụng phụ 228

Các chế phẩm đã có 229

5

Chương 4

GLUCOCORTICOSTEROID 231

CẢC Cơ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CHÚNG VÀ sự sử DỤNG • • •

TRONG CÁC BỆNH DỊ ỨNG

Lịch sử 232

Dược học 233

Pharmacodynamics 233

Các tác động chuyển hóa 246

Ảnh hưởng của glucocorticoid lên việc sản xuất các tế bào viêm 247

Stress, glucocorticoid và hội chứng thích nghi chung 252

Nhiễm độc 252

Các tác động kháng viêm 254

Các tác động lên chức năng của các tế bào viêm 254

Các mạch máu 265

Các quá trình sửa chữa mô 268

Hệ adrenergic 269

Sự chuyển hóa arachidonic acid 270

Các cơ chế tác động của steroid trong các bệnh dị ứng 272

Viêm mũi 272

Hen 276

Chương 5

CROMOLYN VÀ NEDOCROMIL 292

Phổ hoạt tính của cromolyn và nedecromil 292

Các cơ chế tác động của cromolyn và nedecromil: 296

các mẫu động vật in vivo.

Phản vệ da thụ động (PCA) 296

9

6

Phản vệ phúc mạc thụ động ở chuột 298

Các phản ứng kháng nguyên đường hô hấp 299

Các cơ chế tác động của cromolyn và nedecromil: 301

dược học tế bào

Sự ức chế giải phóng histamine từ dưỡng bào 301

Tachyphylaxis 306

Sự ức chế các tế bào viêm khác 307 m

Các cơ chế sinh hóa của tác động 309

Các cơ chế tác động của cromolyn và nedecromil 314

trong bệnh lý học của người. 314

Hen gây ra bởi gắng sức 314

Sự co thắt phế quản bởi các kích thích không đặc hiệu 317

Chương 6

CẢC THUỐC KHÁNG CHOLINERGIC 321

Định nghĩa 323

Các đặc điểm chung của dược học cholinergic. 323

Atropin và các belladonna alkaloids 324

Hóa học 324

Sinh hóa học các thụ thể muscarinic cholinergic 327

Cơ chế tác động 329

Hấp thụ, phát tán, chuyển hóa, bài tiết ra ngoài và đo 330

Sự dung nạp, tác dụng phụ và nhiễm độc 332

Các tác động lên các hệ cơ quan không phải hô hấp 335

Các tác động lên hệ hô hấp 337

Sự điều chỉnh cholinergic lên chức năng nhầy lông chuyển 338

7

Sự điều chỉnh cholinergic co thắt cơ trơn đường hô hấp 341

Sự điều chỉnh cholinergic đường kính đường hô hấp 342

khỏe mạnh và bị bệnh. • m m

Vị trí tác động trong đường hô hấp 343

Các phản ứng liều lượng 343

Sự bắt đầu và thời gian tác động 344

Sự co thắt phế quản gây ra bỏi kháng nguyên 344

Các thuốc phong bế p 350

Co thắt phế quản do tâm lý: 351

Sử dụng lâm sàng: bênh hen. 351

Status asthmaticus

Tóm tắt.

356

Sử dụng lâm sàng: viêm phế quản mạn tính, 358

khí phế thũng và bệnh bít tắc phổi mạn tính (COPD)

Sự hiệu quả trong bệnh hen so với COPD. 361

Sử dụng lâm sàng: các thuốc kháng cholinergic tại chỗ trong mũi 365

Những áp dụng lảm sàng của các thuốc kháng cholinergic 366

Các tác dụng phụ và chống chỉ định 368

369

Tài liệu tham khảo 371

8

Chương 1

CÁC THUỐC ADRENERGIC

Các thụ thể adrenergic

Cấu trúc và các tính chất dược lý chính của các thụ thể

adrenergic

Thụ thể a 1A adrenergic

Thụ thể a 1B adrenergic

Thụ thể a ic adrenergic

Thụ thể (X2A adrenergic

Thụ thể a2B adrenergic

Thụ thể a2C adrenergic

Thụ thể a2D adrenergic

Thụ thể Px adrenergic

Thụ thể p2 adrenergic

Thụ thể Ị33 adrenergic

Sự kích hoạt thụ thể adrenergic của các hệ tác động

Xác định các vùng chức năng trong các thụ thể adrenergic

Các vùng đi qua màng tế bào

Các vùng trong bào tương.

Cơ sở phân tử của sự điểu tiết thụ thể adrenergic

Tóm tắt và kết luận9

9

Điểu trị p-adrenergic

Các biến đổi cấu trúc và chức năng

Các thuốc giãn phế quản đặc hiệu p-adrenergic

Ephedrine

Sự kết hợp của ephedrine và theophylline

Epinephrine

Isoproterenol

Isoetharine

Metaproterenol

Các chất giãn phế quản chọn lọc p2 không phải cathechol

t

Các đường sử dụng

Sử dụng qua miệng

Sử dụng không qua miệng

Điểu trị khí dung

Điều trị toàn thân so với khí dung

Điều trị kết hợp bằng các chất giãn phế quản p và

theophylline.

Những cân nhắc đặc biệt trong sử dụng các thuốc giãn phế

quản p-adrenergic

Điều trị bệnh hen cấp tính nặng

Các thông sô" của bệnh nhân và thiết bị trong điều trị

bằng khí dung

Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị p-adrenergic

Các phản ứng có hại đối vói điều trị bằng các thuốc giãn

phế quản p

10

ề

Các tác động không giãn phế quản của các thuốc đồng vận

p-adrenergic

Giảm tính mẫn cảm với thuốc

Ảnh hưỏng của corticosteroid lên phản ứng đối với các thuốc

giãn phế quản P-adrenergic

Sử dụng đểu đặn các đồng vận p-adrenergic khí dung và

kiểm soát bệnh hen é

Các chất đối kháng a - adrenergic

Sự mất cân bằng thần kinh tự trị trong bệnh nhân hen

Các thụ thể a- adrenergic và chức năng đưòng hô hấp

Sự gây mẫn cảm miễn dịch và các thụ thể adrenergic

Các nghiên cứu thực nghiệm

Kinh nghiệm lâm sàng

Các ảnh hưỏng sinh lý

Độc tính : các chỉ định và chống chỉ định

I. CÁC THỤ THỂ ADRENERGIC

Các catecholamine epinephrine và norepinephrine, và nhiều

dẫn xuất tổng hợp của chúng được sử dụng như là các thuốic

điều trị, tương tác với các thụ thể adrenergic nằm trong màng

bào tương của hầu hết các cơ quan và các loại tế bào của cơ thể.

Các thụ thể adrenergic, cũng như các thụ thể của nhiều chất

dẫn truyền thần kinh, các hormon, các chất điều tiết thần kinh

và các tác nhân autocrine, paracrine, gây ra những thay đổi

trong quá trình chuyển hóa tế bào bằng cách tương tác với các

thụ thể màng tế bào, các thụ thể màng tế bào này liên kết với

các men tác động bên trong tế bào bồi các protein gắn kết

guanine nucleotide (protein G) (hình -1).

11

Aceiy-chciine Ncepmephme Aceiyjtf.cime

é t ò Ẳ Ĩ *

Norepoephnne

ATP-*cAMP

tpK A

Hình 1 : Sơ đồ màng tế bào mô tả các thụ thể adrenergic và

muscarinic cholinergic và các hệ tác động của chúng. Màng kép (hai

lớp) lipid được minh họa bằng vùng tối. Các thụ thể được thể hiện bao

gồm các loại M1( M2, OL-ị (adrenergic), a2, và p. Một số protein G được

minh họa như là các protein gồm 3 thành phần a, p và y; các protein G

bao gồm Gs (liên quan với sự kích thích adenylate cyclase), Gi (liên

quan đến ức chế adenylate cyclase), các Gk (liên quan đến sự kích

hoạt các kênh kali) và Gp (liên quan đến sự kích hoạt phospholipase

C). Một số men tác động đã được nghiên cứu kỹ cũng được thể hiện

trong hình vẽ và bao gồm phospholipase c (PLC), adenylate cyclase

(AC), phospholipase A2(PLA2), và các kênh cho k+ hoặc Ca2+ đi qua.

Sự kích hoạt adenylate cyeỉase xúc tác cho sự chuyển đổi ATP trong

tế bào thành cAMP, cAMP làm tăng hoạt tính của protein kinase A

(PKA). Sự kích hoạt của phospholipase c tạo ra hai chất truyền tín

hiệu thứ hai bên trong tế bào là: inositol triphosphate (IP3) - có vai ừò

đối với sự giải phóng Ca2+ từ các nguồn lưu trữ trong tế bào, và

diacylglycerol (DG) - làm tăng’hoạt tính của PKC. Các mũi tên chỉ các

tương tác thụ thể - protein G - chất tác động. Ký hiệu + và - chỉ sự

kích hoạt và ức chế của hệ men tác động.

12

Sự truyền tín hiệu qua trung gian protein G đã thu hút sự

quan tâm lớn của các nhà nghiên cứu bởi vì có rất nhiều quá

trình sinh lý và dược lý phụ thuộc vào cơ chế này. Protein G là

các protein cấu thành từ 3 thành phần không giông nhau gọi là

a, ß và y, và các protein G là thành viên của một đại gia đình

gen lón (large gene superfamily). Ở trạng thái bình thường,

oligomer protein G tồn tại trong một phức hợp với GDP; tỷ lệ

phân ly của GDP khỏi protein G là rất thấp. Sau khi gắn kết với

các thuôc đồng vận, các thụ thể gắn với protein G trải qua một

hoặc nhiều thay đổi cấu trúc, gây kích thích tương tác thụ thể -

protein G, tạo dễ dàng cho sự thay thế GDP bằng GTP tại một

vị trí bên trong thành phần a. Sự gắn kết với GTP kích thích sự

phân ly a khỏi ß và Ỵ. Thành phần a gắn với GTP có vai trò gây

ra sự thay đổi hoạt tính của các hệ men tác động riêng biệt, bao

gồm cả adenylate cyclase, phospholipase, cGMP phosphoesterase

và các kênh ion, dẫn đến những thay đổi chuyển hóa và/ hoặc

ion bên trong tế bào. Phản ứng này kết thúc bằng sự thuỷ phân

GTP gắn trên a bằng GTPase thành phần a, dẫn đến sự tái kết

hợp Ga với Gßy. Vai trò của thụ thể trong hệ thống tạo tín hiệu

này như là một chết xúc tác cho sự kích hoạt các protein G.

Giống như vối hầu hết các thụ thể, một sô" loại thụ thể

adrenergic đã được xác định dựa trên các tính đặc hiệu dược lý w • 9 m • t • V

của chúng, cách thức truyền tín hiệu của chúng và các tác động

sinh lý của chúng. Trước đây ngưòi ta đã sử dụng một sô"

phương pháp để phân loại các thụ thể adrenergic. Đầu tiên,

phần lớn các nghiên cứu này là các nghiên cứu chức năng, sử

dụng các chất đồng vận và đối kháng để xét nghiệm các tác

động sinh học lên một sei mô. Năm 1948 Ahlquist đã cho rằng có

tồn tại hai loại thụ thể adrenergic và tác giả đặt tên là thụ thể a

và ß. Các thụ thể chủ yếu gây ra các phản ứng kích thích được

ký hiệu là a và được đặc trưng bởi một thứ tự tác động tiềm

năng của các đồng vận : epinephrine > norepinephrine > a￾methylnorepinephrine > a-methylepinephrine > isoproterenol.

13

Các thụ thể chủ yếu gây ra các phản ứng ức chế được ký

hiệu là p và đặc trưng bỏi một thứ tự :

isoproterenol > epinephrine > a-methylepinephrine > a￾methylnorepinephrine > norepinephrine

Với việc sản xuất được các chất phong bế có chọn lọc lên thụ

thể adrenergic trong những năm 1960 và 1970, người ta mới

hiểu rõ rằng giả thuyết về thụ thể kép của Ahlquist còn quá đơn

giản và các thụ thể a, p còn có thể phân loại tiếp tục.

Trong vòng 5 năm gần đây, ngưòi ta đã làm được một bước

tiến lớn trong việc làm sáng tỏ những đặc điểm cấu trúc của các

thụ thể adrenergic và các thụ thể gắn kết vói protein G khác

bằng cách nhân bản phân tử và phân tích trật tự sắp xếp các

gen mã hóa các protein thụ thể này. Sự tiến bộ nhanh chóng

này đã dựa phần lớn vào mức độ bảo tồn cao cấu trúc ban đầu

của các thụ thể gắn kết với protein G, cho phép phân lập cADN

mới và nhân bản gen bằng sự lai ghép chéo. Ngày nay ngưồi ta

đã phân lập được và mô tả được các gen và/ hoặc cADN mã hóa

hơn 100 thụ thể gắn kết vói protein G và các thụ thể này đã

được chứng minh là các thành viên của một đại gia đình gen.

Phương pháp này đã phát hiện được nhiểu loại thụ thể riêng

bao gồm cả một sô" thụ thể adrenergic mà ngưòi ta đã không xác

định được bằng các kỹ thuật dược học và hóa sinh, và thông tin

này cung cấp các câu trả lòi quan trọng về sự liên quan cấu trúc

và chức năng của các thụ thể protein G (gắn với protein G).

1. Câu trúc và các tính chất dược lý chính của các thụ thể

adrenergic

Đặc điểm nổi bật nhất của tất cả các thụ thể gắn với protein

G là mỗi thụ thể có chứa 7 đoạn gồm 20 — 28 amino acid kỵ nưốc,

đây là các đoạn xoắn a đi qua màng. Bên trong các đoạn này trật

tự sắp xếp các amino acid giống nhau. Các đoạn nằm giữa 7 đoạn

này ưa nước hơn đáng kể và có trật tự amino acid khác nhau

14

nhiều hơn và người ta cho rằng những đoạn xen kẽ này tạo thành

những vùng bộc lộ ra ngoài tế bào và vào trong tế bào. Hình 2 giới

thiệu sơ đồ sắp xếp các thụ thể trong màng bào tương

Hình 2: Sơ đồ minh họa cấu trúc của các thụ thể liên kết với protein G

và màng kép lipid. Các vùng đi qua màng kỵ nước được thể hiện bằng

các hình trụ tối màu, các đoạn qua màng này được nối kết với nhau

bởi các đoạn amino acid ưa nước nằm ngoài màng tế bào (phía trên

của màng) và nằm trong tế bào (nằm dưới màng).

Chuỗi tận cùng amino của hầu hết các thụ thể gắn với

protein G có chứa các vị trí glycosyl hóa gắn kết với N (N-linked

glycosylation), và các nghiên cứu hóa sinh đã chứng tỏ rằng hầu

hết các thụ thể adrenergic là các glycoprotein. Ngày nay có đủ

15