Áp dụng bảng phân loại gleason cải tiến trong chẩn đoán carcinôm tuyến của tuyến tiền liệt

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

---OOO---

PHẠM QUỐC THẮNG

ÁP DỤNG PHÂN LOẠI GLEASON CẢI TIẾN

TRONG CHẨN ĐOÁN CARCINÔM TUYẾN

CỦA TUYẾN TIỀN LIỆT

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

CHUYÊN NGÀNH Y HỌC HÌNH THÁI (GIẢI PHẪU BỆNH)

TP. HỒ CHÍ MINH 09/2016

.

.

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

---OOO---

PHẠM QUỐC THẮNG

ÁP DỤNG PHÂN LOẠI GLEASON CẢI TIẾN

TRONG CHẨN ĐOÁN CARCINÔM TUYẾN

CỦA TUYẾN TIỀN LIỆT

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

CHUYÊN NGÀNH Y HỌC HÌNH THÁI (GIẢI PHẪU BỆNH)

MÃ SỐ: 60 72 01 02

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. NGÔ QUỐC ĐẠT

TP. HỒ CHÍ MINH 09/2016

.

.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2012, ung thư tuyến tiền liệt (TTL)

là loại ung thư được chẩn đoán nhiều thứ 2 ở nam giới (khoảng 1,1 triệu trường hợp

được chẩn đoán) và xếp thứ 4 trong tất cả các loại ung thư thường gặp nhất, hơn

70% xảy ra ở các nước phát triển [39]. Xuất độ ung thư TTL thay đổi ở các khu vực

khác nhau, xuất độ cao nhất ở các nước Úc, New Zealand và Bắc Mỹ. Các khu vực

đang phát triển như vùng Caribbean, Nam Phi và Nam Mỹ hiện có xuất độ khá cao

do chương trình tầm soát bằng PSA/HTh và sinh thiết TTL được mở rộng. Xuất độ

thấp ở khu vực Đông Á và Nam Trung Á (tỉ suất chuẩn hóa theo tuổi: 10,5 –

4,2/100.000 dân). Với 307.000 ca tử vong, năm 2012, ung thư TTL là nguyên nhân

thứ 6 trong các ung thư gây tử vong nhiều nhất ở nam giới [39].

Tại Việt Nam theo điều tra dịch tễ về ung thư năm 1998 thì ung thư TTL tính

theo xuất độ chuẩn hóa theo tuổi ở TP.Hồ Chí Minh và Hà Nội lần

lượt là 4,8/100.000 dân và 1,5/100.000 dân. Theo Nguyễn Chấn Hùng và CS,

tại TP.Hồ Chí Minh, năm 1997 ung thư TTL là một trong 10 loại ung thư có xuất độ

cao nhất [1], [12]. Năm 2012, thống kê của GLOBOCAN cho thấy ung thư TTL

xếp thứ 10 trong các loại ung thư thường gặp ở nam giới [39]. Ung thư TTL ở nước

ta có chiều hướng gia tăng. Tỉ suất chung của cả nước tăng dần qua các giai đoạn

1995-1996: 1,3 - 1,5/100.000 dân; năm 2002: 2,3 - 2,5/100.000 dân [5]; năm 2008:

3,2/100.000 dân; năm 2012: 3,4/100.000 dân [39]. Có thể thấy cùng với sự phát

triển về kinh tế của đất nước, đời sống nhân dân được nâng cao, tuổi thọ gia tăng, sự

phát triển của các công cụ giúp hỗ trợ phát hiện, chẩn đoán sớm nhiều loại ung thư

trong đó có ung thư TTL (cụ thể là tầm soát bằng PSA/HTh và sinh thiết TTL), thì

tỉ suất ung thư TTL cũng tăng dần theo thời gian.

Hiện nay ở Việt Nam việc chẩn đoán và phát hiện sớm ung thư TTL bằng

nồng độ PSA/HTh, kết hợp thăm khám trực tràng, siêu âm TTL qua ngã trực tràng

đã được áp dụng phổ biến [8], cụ thể là ở tại Trung tâm Chẩn đoán Y khoa Medic,

.

.

2

một trong những nơi đầu tiên thực hiện chương trình phát hiện sớm ung thư TTL.

Tại Trung tâm chẩn đoán y khoa Medic, với những trường hợp nghi ngờ ung thư

TTL, bệnh nhân (BN) sẽ được sinh thiết TTL qua ngã đáy chậu.

Mặt khác, đối với ung thư TTL, phương pháp điều trị, kết quả điều trị và tiên

lượng của ung thư TTL phụ thuộc vào giai đoạn lâm sàng, độ mô học của khối u

[1], [31], [33], [45], [68].

Đối với phân loại mô học của ung thư TTL, bảng phân loại Gleason được sử

dụng như là tiêu chuẩn trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị. Tuy nhiên kể từ khi

ra đời 1967 và được cập nhật vào năm 1977, cùng với sự phát hiện và ứng dụng

PSA/HTh làm công cụ tầm soát, cũng như sự phát triển của kỹ thuật hóa mô miễn

dịch thì hệ thống phân độ Gleason kinh điển thể hiện nhiều thiếu sót cần phải khắc

phục [32], [33], [68]. Qua các năm 2005, 2010, 2014 đồng thuận ISUP đưa ra bảng

cập nhật phân loại Gleason cải tiến có nhiều thay đổi so với trước [32], [68]. Đặc

biệt, đồng thuận ISUP 2014 được WHO sử dụng làm bảng phân độ mô học ung thư

TTL năm 2016 [45].

Ở nước ta, bệnh lý ung thư TTL đã được đề cập từ nhiều thập niên đầu của thế

kỷ 20. Các nghiên cứu (NC) bệnh lý TTL có nhiều nhưng đa số cũng chỉ tập trung

vào lĩnh vực niệu khoa, chủ yếu là chẩn đoán và điều trị. Chỉ có một số ít công trình

NC về giải phẫu bệnh TTL dựa trên bảng phân loại Gleason kinh điển. Hiện chưa

có NC nào đánh giá sự thay đổi của bảng phân loại Gleason cải tiến so với bảng

phân loại Gleason kinh điển. Chúng tôi thực hiện NC này nhằm áp dụng bảng phân

loại Gleason cải tiến trong thực hành chẩn đoán carcinôm tuyến của TTL trên mẫu

sinh thiết.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Khảo sát một số đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tuyến tiền liệt

2. Xác định điểm Gleason theo phân độ Gleason cải tiến

3. Đánh giá tỉ lệ vùng mô học thứ ba (< 5% tổng u) có độ Gleason là 5

.

.

3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Phôi thai học và giải phẫu học TTL

1.1.1 Phôi thai học TTL

TTL xuất nguồn từ xoang niệu dục và có thể thấy rõ từ tuần 9 – 10 thai kỳ.

Testosterol từ tinh hoàn kích thích sự phát triển của nụ nội bì phôi vào trung mô

xoang niệu dục. Sự tương tác qua lại giữa biểu mô và trung mô trong suốt quá trình

phát triển, thông qua tác động androgen từ trung mô xoang niệu dục thúc đẩy biểu

mô xoang niệu dục biệt hóa thành cấu trúc ống tuyến TTL. Sự biệt hóa của biểu mô

tuyến TTL kích thích trung mô xoang niệu dục biệt hóa thành các tế bào cơ trơn,

các tế bào này bao quanh các ống tuyến. Ở tuần thứ 13 thai kỳ, khoảng 70% cấu

trúc ống tuyến nguyên thủy được hình thành [31], [56].

Có 3 giai đoạn phát triển của TTL từ tuần thứ 20 thai kỳ cho đến 1 tuổi. Giai

đoạn nụ, từ tuần 20 – 30, nụ đặc tế bào ở phần cuối của ống, bao gồm tế bào hình

thoi ở giữa và tế bào trụ ở ngoại biên. Giai đoan nụ-ống từ tuần 30 – 36, tập hợp các

nụ đặc và cấu trúc túi tuyến. Giai đoạn 3 đặc trưng bởi sự tạo thùy của các phức hợp

ống – túi tuyến [31], [56].

Sau sinh, TTL ở giai đoạn nghỉ cho đến 10 – 12 tuổi, giai đoạn trưởng thành

tuổi dậy thì cho đến 19 tuổi. Trong giai đoạn nghỉ, kích thước TTL không thay đổi,

nhưng sự hình thành ống, nụ đặc ở vùng ngoại biên và sự phân nhánh vẫn tiếp diễn.

Trong giai đoạn dậy thì, dưới tác động androgen, kích thước TTL tăng và biểu mô

tuyến thành tế bào đáy và tế bào chế tiết [31], [56].

1.1.2 Giải phẫu học TTL

TTL có hình nón, đáy ở trên, đỉnh ở dưới; có bốn mặt, mặt trước, mặt sau, và

hai mặt dưới bên (dưới bên phải và dưới bên trái). Theo Wilson, đáy TTL nằm trên

khớp mu trong 99,3% trường hợp. TTL rộng 4 cm, cao 3 cm và dày 2,5 cm. Trung

.

.

4

bình ở người lớn TTL nặng 15 – 25 g, ở người già TTL có thể to gấp đôi, thường

phát triển to ra ở phần sau gây bí tiểu (Phụ lục hình 1.1) [2], [13].

Về phương diện giải phẫu cơ bản, TTL được chia làm ba thùy: thùy phải và

thùy trái, ngăn cách nhau bởi một rãnh ở mặt sau. Thùy thứ ba gọi là eo TTL hay

thùy giữa, eo TTL nằm giữa niệu đạo và ống phóng tinh [2], [13]. Về phương diện

thực hành giải phẫu học ứng dụng, tác giả McNeal phân chia TTL thành 4 vùng:

vùng chuyển tiếp, vùng ngoại biên, vùng trung tâm và vùng mô đệm sợi cơ trước.

Mỗi vùng đều có cấu trúc mô học, cũng như xu hướng mắc bệnh khác nhau (Phụ

lục hình 1.2). Cách chia này dựa trên vị trí niệu đạo TTL và ống phóng tinh

(Bảng 1.1) [33], [44], [56], [68]. Mặc dù vậy, nhiều chuyên gia cho rằng rất khó

để phân biệt vùng trung tâm và vùng ngoại biên, do đó, trong chẩn đoán bệnh lý

TTL 2 vùng này thường được gộp thành một vùng. Từ cách tiếp cận này, TTL

được chia thành 2 vùng: vùng trong (vùng chuyển tiếp) và vùng ngoài (vùng

trung tâm và vùng ngoại biên) [33], [44], [56], [68].

Bảng 1.1: Giải phẫu học và xuất độ bệnh 3 vùng của TTL [68].

Vùng ngoại biên Vùng trung tâm

Vùng

chuyển tiếp

Vị trí giải phẫu học

Bao lấy vùng chuyển

tiếp và vùng trung tâm

tại phần đáy của tuyến

và phần TTL xung

quanh đoạn niệu đạo

xa

Hình nón đảo

ngược, ôm lấy hai

ống phóng tinh.

Đáy ở cổ bàng

quang, đỉnh ở ụ

nhô

Nằm phía

trước bên

niệu đạo

TTL

Xuất độ bệnh

Teo Thường gặp Không thường gặp Thay đổi

Tăng sản TTL

lành tính

Không thường gặp Hiếm Thường gặp

.

.

5

Vùng ngoại biên Vùng trung tâm

Vùng

chuyển tiếp

Viêm Thường gặp Không thường gặp Thay đổi

Carcinôm TTL 70% 10% 20%

Kỹ thuật lấy mẫu mô

Sinh thiết qua

ngã trực tràng

Nhiều Nhiều Kém

Cắt TTL qua

ngã niệu đạo

Kém Kém Nhiều

Vỏ bao TTL

Vỏ bao TTL không phải là một cấu trúc giải phẫu rõ ràng với các đặc điểm cố

định. Vỏ bao TTL gồm lớp cơ trơn ở trong và lớp mô sợi collagen ở phía ngoài và

thay đổi ở các vùng khác nhau. Ở vùng đỉnh, vỏ bao khó xác định bao gồm mô sợi,

mô cơ trơn và cơ vân, ít các nang tuyến. Trong sinh thiết và phẫu thuật TTL, vỏ bao

ở vùng đỉnh khó xác định, vì vậy khó xác định ung thư đã xâm lấn ra ngoài TTL

hay chưa [80]. Ở mặt bên TTL, vỏ bao dính với mạc Denonvillier hay mạc chậu

bên. Mạc chậu bên hòa vào vùng mô đệm sợi cơ trước bao lấy hầu hết mặt bên và

mặt trước TTL. Vỏ bao TTL là một mốc quan trọng để đánh giá sự lan rộng của ung

thư [1], [80].

Mạch máu

Động mạch: TTL được cấp máu bởi động mạch bàng quang dưới và động

mạch trực tràng giữa [2], [13], [20]. Tĩnh mạch: tạo thành đám rối tĩnh mạch TTL

[2], [13], [20].

Mạch limphô: mạng lưới mạch limphô chủ yếu tập trung ở lớp vỏ bao và vùng

mô liên kết xung quanh TTL. Mạng lưới này chủ yếu đổ vào các mạch limphô chậu

trong. Do đó, các hạch này thường là vị trí di căn đầu tiên của carcinôm tuyến TTL

[1], [2], [13], [20].

.

.

6

Thần kinh

TTL có hệ thống đám rối thần kinh rất phong phú tách ra từ đám rối hạ vị,

thường tập trung nhiều ở vùng vỏ và phần trên – bên [2]. Có nhiều tế bào hạch thần

kinh nằm gần vỏ bao và trong những bó mạch thần kinh, các tế bào hạch này có thể

lầm với tế bào ung thư [31]. Những nhánh thần kinh nhỏ đi xuyên qua vỏ bao để

vào vùng tuyến, do đó các nhánh thần kinh này tiếp xúc rất mật thiết với thành ống

dẫn và các nang tuyến bình thường, do đó cần phân biệt với ung thư xâm lấn thần

kinh [1], [20], [80].

1.2 Mô học TTL

Mô học TTL gồm mô tuyến và mô đệm. Biểu mô tuyến TTL có cấu trúc dạng

phức hợp ống tuyến (Phụ lục hình 1.3), giữa 3 vùng có các đặc điểm khác nhau

[31]. Các đơn vị nang tuyến đổ vào những ống phân nhánh, sau đó các ống phân

nhánh này đổ vào ống dẫn chính lớn. Các ống dẫn chính lớn sẽ đổ vào niệu đạo

TTL, các ống dẫn chính này thường được lót bởi biểu mô chuyển tiếp ở vị trí gần

chỗ đổ vào niệu đạo. Các ống dẫn lớn dễ dàng phân biệt với các nang tuyến ở độ

phóng đại nhỏ. Các ống dẫn nhỏ cắt ngang không thể phân biệt được với các nang

tuyến, bao gồm hai lớp tế bào, lớp tế bào chế tiết và lớp tế bào đáy (Phụ lục hình

1.4) [1], [31], [56].

Không giống như tuyến nước bọt và các tuyến ngoại tiết khác, TTL không có

lớp tế bào cơ biểu mô, mà chỉ có lớp tế bào đáy bên ngoài. Lớp tế bào chế tiết bên

trong sản xuất kháng nguyên đặc hiệu của TTL: PSA, PSAP [20], [33], [80].

Lớp tế bào chế tiết gồm các tế bào hình vuông hoặc hình trụ, nhân đồng dạng

nằm ở cực đáy, bào tương nhiều, bọng, có hạt, hiếm khi có không bào. Bào tương

của tế bào chế tiết của vùng trung tâm thường có hạt nhiều hơn, đậm màu hơn [33].

Các tế bào chế tiết âm tính với nhuộm hóa mô miễn dịch cytokeratin (CK) trọng

lượng phân tử cao [31], [33], [80]. Các tế bào chế tiết này nằm trên lớp tế bào đáy là

những tế bào dẹt, đôi khi có hình vuông, bào tương ít, chỉ số nhân bào tương cao,

.

.

7

nhân tròn hoặc bầu dục giống với nguyên bào sợi, đôi khi có hạt nhân nhỏ ưa kiềm,

bình thường lớp tế bào đáy chỉ có một lớp tế bào nằm song song với màng đáy [62].

Trong nhiều trường hợp, lớp tế bào đáy khó nhìn thấy bằng phương pháp nhuộm

H&E thông thường [31], [33], [62], [80]. Các tế bào đáy biểu hiện dương tính khi

nhuộm HMMD với CK trọng lượng phân tử cao [31], [33], [62].

Chức năng của tế bào đáy chưa biết rõ, nhiều tác giả cho rằng các tế bào này

giống như tế bào mầm, có thể biệt hóa theo hướng tế bào chế tiết để phát triển thay

thế những tế bào chế tiết bên trên, hoặc biệt hóa theo hướng tế bào thần kinh nội tiết

[33]. Tế bào đáy không cùng kiểu hình, không có siêu cấu trúc của tế bào cơ biểu

mô, âm tính khi nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) với protein S-100 và sợi actin

tế bào cơ trơn [31], [33], [62], [80].

Sản phẩm chế tiết của TTL thường hiện diện trong lòng của các nang tuyến,

bắt màu acid nhẹ khi nhuộm PAS, nhưng lại kháng với diastase. Điều này chứng tỏ

trong chất tiết có chứa chất mucopolysaccharide trung tính. Chất nhầy trung tính

cũng có thể gặp trong carcinôm tuyến của TTL và không đặc trưng cho các tuyến

lành tính. Chất nhầy acid (dương tính khi nhuộm alcian blue, bắt màu xanh) thường

gặp trong carcinôm tuyến của TTL bình thường và tăng sản [31].

Các thể amylacea có dạng phiến xếp đồng tâm thường có trong nang tuyến

bình thường và gia tăng theo tuổi, các thể này do sự bong tróc và thoái hóa của tế

bào biểu mô tạo thành [1], [20], [31].

TTL bình thường còn có các tế bào thần kinh - nội tiết. Những tế bào này

thỉnh thoảng có thể thấy được trên kính hiển vi thông thường, đó là những tế bào

ưa bạc, có bào tương dạng hạt mịn ưa acid. Ngoài ra, TTL bình thường còn có các

tế bào giống tế bào Paneth, thường gặp ở những tuyến teo đét. Biểu mô TTL cũng

có thể có sắc tố lipofuscin, gặp nhiều nhất ở vùng trung tâm, đây là loại sắc tố đặc

trưng cho những cơ quan có nguồn gốc từ ống Wolff như túi tinh, ống phóng tinh

[20], [31], [56].

.

.

8

Các nang tuyến và ống nhỏ của TTL được bao bọc xung quanh bởi mô đệm

gồm các tế bào cơ trơn, nguyên bào sợi, tế bào hình thoi không biệt hóa, trên nền

mô sợi collagen. Tế bào cơ vân cũng có thể tìm thấy trong mô TTL, đặc biệt là vùng

mô đệm sợi cơ trước và ở đỉnh của TTL [20].

1.2.1 Sự khác biệt về mô học của các vùng TTL

Theo tác giả McNeal [31], [68] đặc điểm mô học giữa các vùng của TTL có

một số khác biệt (Bảng 1.2).

Tuyến của vùng chuyển tiếp và vùng ngoại biên tương tự nhau, gồm các tuyến

tròn đều, đơn dạng, biểu mô lót thường không phân tầng [31], [33], [62], [68], [80].

Tuyến của vùng trung tâm thường lớn, sắp xếp dạng thùy quanh ống trung tâm

tạo nhú, bắc cầu vào trong lòng tuyến. Biểu mô lót thường xếp giả tầng, bào tương

có hạt nhiều. Chính đặc điểm phân tầng, tạo nhú, bắc cầu có thể gây nhầm lẫn với

tăng sản lành tính TTL hay tân sinh trong biểu mô TTL, đặc biệt là tân sinh trong

biểu mô dạng sàng trên các mẫu sinh thiết (MST) kim [31], [33], [62], [68], [80].

Mô đệm của vùng ngoại biên lỏng lẻo hơn, có ít bó sợi cơ trơn hơn. Mô

đệm vùng chuyển tiếp đặc hơn, với nhiều bó sợi cơ trơn xen kẽ nhau và liên tục

với các bó cơ của cơ thắt niệu đạo trong và vùng mô đệm sợi cơ trước. Mô đệm

của vùng trung tâm ít hơn so với hai vùng trên, gồm các bó sợi cơ trơn xếp chặt

chẽ với nhau [31], [33], [62], [68], [80].

Bảng 1.2: Sự khác biệt mô học giữa các vùng và các cấu trúc bên trong TTL và các

chẩn đoán nhầm lẫn [68]

Đặc điểm cấu trúc Đặc điểm tế bào Nhầm lẫn

Vùng

ngoại biên

Tuyến tròn đều, đơn dạng

Tạo thùy

Mô đệm thưa

Bào tương sáng

Vùng trung

tâm

Nang tuyến lớn, tạo nhú,

bắc cầu vào trong lòng

Bào tương ưa eosin

Biểu mô lót phân tầng

HGPIN

.

.

9

Đặc điểm cấu trúc Đặc điểm tế bào Nhầm lẫn

tuyến, dạng sàng

Mô đệm đặc

Lớp tế bào đáy rõ

Vùng

chuyển

tiếp

Tuyến tròn đều, đơn dạng

Tạo nốt

Mô đệm đặc

Bào tương sáng

Bệnh

tuyến

Túi tinh /

ống xuất

tinh

Các ống tuyến nhỏ bao

quanh một ống lớn bờ

không đều

Rải rác các tế bào có

nhân thoái hóa

Có Lipofuscin màu

vàng nâu

HGPIN

Carcinôm

Tăng sản

tuyến niêm

mạc ụ nhô

Các tuyến nhỏ nằm dưới

niêm mạc niệu đạo

Chất tiết đặc trong lòng ống

màu nâu cam

Lipofuscin Carcinôm

Tuyến

Cowper

Cấu trúc dạng tiểu thùy,

không xâm nhiễm

Gồm 2 dân số: ống dẫn và

tiểu thùy tiết nhầy

Xen lẫn với các sợi cơ vân

Các nang tuyến tiết

nhầy, bào tương nhạt

màu

Carcinôm

tế bào

sáng

Chuyển

sản nhầy

của TTL

Hạch phó

giao cảm

Các đám nhỏ tế bào có bào

tương sáng giàu mạch máu

Gần với các sợi thần kinh

Thường gặp ở mô mềm

quanh TTL

Bào tương sáng, hoặc

amphophilic, bào

tương có hạt

Hạt nhân không rõ

Carcinôm

tuyến TTL

độ cao

1.2.2 Thay đổi mô học TTL

Mô học TTL ở người trên 30 tuổi bắt đầu có những sự thay đổi khu trú so với

mô học bình thường. Tỉ lệ và mức độ thay đổi tăng dần theo tuổi, vì vậy ở người

trên 70 tuổi mô học TTL khá đồng nhất. Mặc dù các thay đổi mô học này thường

.

.