Xác định đồng thời paracetamol , clopheniramin maleat và dextromethorphan hidrobomit trong thuốc Coldko theo phương pháp trắc quang

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM

LÊ ĐÀO THỤC ANH

XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL,

CLOPHENIRAMIN MALEAT VÀ DEXTROMETHORPHAN

HYDROBROMIT TRONG THUỐC VIÊN NÉN COLDKO

THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG

CHUYÊN NGÀNH: HÓA PHÂN TÍCH

Mã số: 60.44.29

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. Mai Xuân Trường

Thái Nguyên, năm 2011

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

2

MỞ ĐẦU

Hiện nay, trên thị trường có nhiều loại thuốc giảm đau, hạ sốt, chống

viêm... với những thành phần rất khác nhau. Để định lượng các chất trong các

thuốc này, theo tiêu chuẩn của các nhà sản xuất thì phải chiết tách riêng từng

chất rồi định lượng bằng các phương pháp khác nhau, kĩ thuật tiến hành rất phức

tạp, tốn nhiều thời gian, dung môi, hóa chất. Bên cạnh đó với sự thiếu thốn về cơ

sở vật chất ở nhiều địa phương, việc định lượng đồng thời các chất mà không

phải tách riêng các chất ra khỏi hỗn hợp là một vấn đề đang rất được quan tâm

hiện nay.

Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứu đã

áp dụng các phương pháp sai phân, phương pháp phổ đạo hàm, phương pháp

bình phương tối thiểu, phương pháp lọc Kalman, các phương pháp phân tích hồi

quy đa biến tuyến tính, phương pháp hồi quy đa biến phi tuyến tính…để xác

định đồng thời các chất trong cùng hỗn hợp. Một hướng nghiên cứu mới trong

phân tích là xác định đồng thời các chất trong cùng một hỗn hợp mà không

cần phải tách loại trước khi tiến hành phân tích. Hướng nghiên cứu này bao

gồm một số phương pháp phân tích kết hợp với kỹ thuật tính toán, thống kê và

đồ thị [4-8].

Sử dụng phương pháp trắc quang trong việc xác định thành phần các chất

rất hiệu quả vì trong phương pháp trắc quang, người ta sử dụng nguyên lý của

định luật Bughe-Lămbe-Bia, ở đó có sự tỉ lệ thuận của độ hấp thụ quang của

chất vào nồng độ chất có trong dung dịch. Phương pháp trắc quang có nhiều ưu

điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân tích; phân tích

nhanh, tiện lợi.

Với những lí do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: “Xác định

đồng thời paracetamol, clopheniramin maleat và dextromethorphan hidrobomit

trong thuốc Coldko theo phương pháp trắc quang”

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

3

Chƣơng I

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tổng quan về paracetamol, clopheniramin maleat, dextromethrophan

hidrobromit

1.1.1. Paracetamol

1.1.1.1. Giới thiệu chung

Paracetamol (Acetaminophel hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất chuyển

hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau, hạ sốt hữu hiệu có thể thay

thế aspirin. Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp,

không làm thay đổi cân bằng axit-bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy

máu dạ dày như khi dùng salicylat. Paracetamol được cung cấp không cần kê

đơn trên hầu hết trên tất cả các nước.

Tên gọi paracetamol và acetaminophen được lấy từ tên hóa học của hợp

chất para-acetylaminophenol và acetylaminophenol.

Paracetamol có công thức phân tử là: C8H9NO2

Công thức cấu tạo

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) axetamit hay N-axetyl-P-aminophenol.

Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol).

Khối lượng riêng: 1,263 (g/cm3

).

Nhiệt độ nóng chảy: 1690C.

Độ tan trong nước: 0,1-0,5g/100 ml tại 220C

Hiệu lực sinh học: gần 100%

Chuyển hóa: 90-95%

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

4

1.1.1.2. Tổng hợp.

Paracetamol gồm có một vòng nhân bezen, được thay thế bởi một nhóm

hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amit theo kiểu para(1,4). Nhóm amit

là axetamite (ethanamite). Đó là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi, như cặp đôi

e đơn độc trong nguyên tử oxi của nhóm hydroxyl, cặp đôi đơn độc của nguyên

tử nitơ, quỹ đạo p trong nguyên tử cacbon của nhóm cacbonxyl và cặp đôi e

đơn độc trong cacbonyl oxigen, tất cả đều được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm

hoạt tính cũng làm cho vòng benzen phản ứng với các chất thay thế thơm có ái

lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi

cái khác, tất cả vị trí trong vòng đều ít được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng

làm giảm đáng kể tính bazơ của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.

Quá trình điều chế:

Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tạo ra theo sơ

đồ hình 1.1.

NH2

OH

+ CH3 C

O

C

O

O CH3

NH

OH

C

O

CH3

+ CH3 C

O

OH

p aminophenol anhidrit axetic paracetamol axit axetic

Hình 1.1 : Quá trình tổng hợp paracetamol

-Phenol được nitrat hóa bởi axit sunfuric và natri nitrat (phenol là

chất có tính hoạt tích cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông

thường trong khi hỗn hợp hơi axit sunfuric và axit nitric cần có nitrat benzen)

- Chất đồng phân para được tách từ chất đồng phân ortho bằng phản

ứng thủy phân (sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p)

- Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng

một chất khử như natri borohydrit trong dung môi bazơ.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

5

- 4-aminophenol phản ứng với anhydrit axetic để cho paracetamol.

1.1.1.3. Dược lý

 Dược động học

Paracetamol hấp thụ nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%, hầu

như không gắn và protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một phần ở

thận, cho các dẫn xuất glucuro và sulfo-hợp, thải trừ qua thận.

 Đặc điểm tác dụng

Cũng như thuốc chống viêm non-steroid khác, paracetamol có tác dụng hạ

sốt và giảm đau, tuy nhiên không có tác dụng chống viêm và thải trừ axit uric,

không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu.

 Cơ chế tác dụng.

Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là nó

cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp

prostagalandin giống như asprin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng

chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của

paracetamol đã chỉ ra hai con đường.

Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa arachidonic thành

prostaglandinH2, là chất không bền vững và có thể vị chuyển hóa thành nhiều

loại chất trung gian khác. Các thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDS tác

động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới dạng oxi￾hóa đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị oxi hóa thành một gốc.

Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm oxi hóa của men này từ đó

ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm.

Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoid

nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành AM404, một chất có các hoạt tính

riêng biệt, quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoid nội sinh bởi

các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể tổn thương của cơ thể. Hơn

nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocaine và procaine.

Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng

paracetamol ức chế men COX-3. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

6

lực giống như COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị

ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên trên người và chuột thì men COX-3 lại

không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol.

 Chuyển hóa.

Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển

hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi

được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa

qua con đường hệ enzyme cytonchrome P450 ở gan (các CYP2E1 và

isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của

paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ

(N-acetyl-p-benzo-quinone imiene, viết tắt là NAPQ). Có nhiều hiện tượng

đa dạng trong zen P450, và đa hình thái gien trong CYP2D6 đã được nghiên cứu

rộng rãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa rộng rãi, cực nhanh và

chuyển hóa kém dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6, CYP2D6 cũng có thể góp

phần trong sự hình thành NSPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozymens

khác, và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng

chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol được dùng liều rất lớn.

Hình 1.2: Các phản ứng trong chuyển hóa Paracetamol.

Sự chuyển hóa của paracetamol là một ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi

vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản