Vai trò của siêu âm hướng dẫn sinh thiết u phổi ngoại vi bằng kim sinh thiết lõi đồng trục xuyên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẶNG THỊ PHƢƠNG LAN

VAI TRÒ CỦA SIÊU ÂM HƢỚNG DẪN SINH THIẾT

U PHỔI NGOẠI VI BẰNG KIM SINH THIẾT LÕI

ĐỒNG TRỤC XUYÊN THÀNH NGỰC

CHUYÊN NGÀNH: NỘI – HÔ HẤP

MÃ SỐ: CK 62 72 20 05

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS BS. LÊ THƢỢNG VŨ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

TP.HỒ CHÍ MINH, Năm ….

(In hoa, cỡ chữ 14, Times New Roman)

(In hoa, cỡ chữ 14, Times New Roman)

.

.

2

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết

quả nghiên cứu đƣợc trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và

chƣa từng đƣợc công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận văn

.

.

i

MỤC LỤC

MỤC LỤC..........................................................................................................I

TỪ VIẾT TẮT ................................................................................................III

DANH MỤC HÌNH ........................................................................................IV

DANH MỤC BẢNG........................................................................................ V

DANH MỤC BIỂU ĐỒ..................................................................................VI

MỞ ĐẦU........................................................................................................... 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN............................................................................. 3

1.1 Ung thƣ phổi.......................................................................................... 3

1.1.1 Ung thƣ phổi ..................................................................................... 3

1.1.2 Chẩn đoán.............................................................................................. 3

1.1.3 Chẩn đoán tế bào học – mô học – sinh học phân tử ............................. 4

1.1.4 Phân loại mô học................................................................................... 5

1.2 Một số phƣơng pháp lấy bệnh phẩm..................................................... 6

1.2.1 Phân loại sinh thiết phổi – các nghiên cứu trong nƣớc và ngoài nƣớc 7

1.2.2 Thuận lợi và giới hạn của siêu âm hƣớng dẫn thủ thuật................. 10

1.3 Đại cƣơng siêu âm............................................................................... 11

1.3.1 Lịch sử siêu âm ................................................................................... 11

1.3.2 Nguyên lý vật lý.................................................................................. 11

1.3.3 Xảo ảnh ........................................................................................... 11

1.3.4 Dấu hiệu siêu âm phổi màng phổi................................................... 13

1.3.5 Siêu âm phổi - màng phổi ............................................................... 14

1.3.6 Kỹ thuật siêu âm.............................................................................. 19

1.3.7 Kỹ thuật siêu âm hƣớng dẫn kim sinh thiết .................................... 21

1.4 Kim sinh thiết...................................................................................... 24

1.4.1 Kim nhỏ........................................................................................... 24

.

.

ii

1.4.2 Kim sinh thiết cắt ............................................................................ 25

1.5 Kỹ thuật sinh thiết ............................................................................... 28

1.5.1 Thực hiện kỹ thuật .......................................................................... 28

1.5.2 Yếu tố ảnh hƣởng kỹ thuật.............................................................. 30

1.6 Biến chứng .......................................................................................... 32

1.7 Lựa chọn kỹ thuật sinh thiết thu thập mẫu mô bệnh phẩm................. 35

1.8 Chỉ định và chống chỉ định ................................................................. 36

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............. 37

2.1 Đối tƣợng nghiên cứu.......................................................................... 37

2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu..................................................................... 38

2.3 Chọn mẫu nghiên cứu ......................................................................... 39

2.4 Định nghĩa ca bệnh.............................................................................. 41

2.6 Các bƣớc tiến hành.............................................................................. 45

2.7 Xử lý số liệu ........................................................................................ 53

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu................................................................... 54

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................... 55

3.1 Đặc điểm chung................................................................................... 56

3.2 Đặc điểm tổn thƣơng........................................................................... 63

3.3 Đặc điểm kỹ thuật ............................................................................... 69

3.4 Kết quả kỹ thuật siêu âm hƣớng dẫn sinh thiết................................... 77

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................. 83

CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN ............................................................................ 113

KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 114

TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................. 115

.

.

iii

TỪ VIẾT TẮT

SA : Siêu âm.

CLVT : Cắt lớp vi tính.

UTP : Ung thƣ phổi.

STXN : Sinh thiết xuyên ngực.

TKMP : Tràn khí màng phổi.

FNA : Fine needle aspiration - Chọc hút kim nhỏ.

FNAB : Fine needle aspiration biopsy - Sinh thiết hút kim nhỏ.

CNB : Cutting or Core needle biopsy - Sinh thiết cắt/ Sinh thiết lõi kim

PTNB : Percutaneous transthoracic needle biopsy

Sinh thiết kim xuyên ngực qua da.

PNB : Percutaneous needle biopsy - Sinh thiết kim qua da.

VATS : Video assisted thoracoscopic surgery.

Phẫu thuật nội soi lồng ngực có video hổ trợ.

BLUE-protocol: Bedside lung ultrasound in emergency protocol.

Công cụ siêu âm phổi tại giƣờng trong cấp cứu.

POCUS : Point- of-care ultrasound - Siêu âm tại chỗ

(Siêu âm có trọng điểm)

BTS : British thoracic society - Hội lồng ngực Anh.

ACR : American College of Radiology - Cao đẳng điện quang Hoa kỳ.

Lung-RADS: Lung CT Screening Reporting and Data System

Hệ thống dữ liệu và báo cáo chụp cắt lớp vi tính phổi tầm soát.

.

.

iv

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Mƣời dấu hiệu siêu âm phổi.

Hình 1.2: Thiết bị máy siêu âm và phòng siêu âm.

Hình 1.3: Tƣ thế bệnh nhân.

Hình 1.4: Kỹ thuật siêu âm hƣớng dẫn xuyên kim.

Hình 1.5: Vị trí của đầu dò và kim sinh thiết kỹ thuật real-time.

Hình 1.6: Góc của kim và chùm tia siêu âm.

Hình 1.7: Tạo góc của đầu dò với mặt da.

Hình 1.8: Kim chọc hút.

Hình 1.9: Phân loại theo hoạt động của kim sinh thiết cắt.

Hình 1.10: Hình ảnh các bƣớc thực hiện siêu âm và sinh thiết.

Hình 1.11: Hoạt động của Tru-Cut sinh thiết u phổi xâm lấn thành ngực.

Hình 2.1 : Vị trí u ở ngoại vi.

Hình 2.2 : Đo độ sâu khoảng sáng vô mạch trong tràn khí màng phổi.

Hình 2.3: Kim sinh thiết lõi đồng trục bán tự động.

Hình 2.4:. Máy SA cầm tay và hiển thị hình ảnh trên màn hình trên điện thoại.

Hình 2.5 : Tƣ thế bệnh nhân và ngƣời làm thủ thuật.

Hình 2.6: Bệnh án minh hoạ.

Hình 4.1: Phƣơng pháp đo đƣờng thẳng diện tiếp xúc với màng phổi.

Hình 4.2: Đo đƣờng cong diện tiếp xúc với màng phổi.

Hình 4.3: Hoại tử u trên siêu âm

Hình 4.4: Hoại tử u trên chụp CLVT

.

.

v

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân giai đoạn ung thƣ phổi phiên bản 8.

Bảng 1.2: Phân loại xảo ảnh khí “Air Artifact”.

Bảng 1.3: Bảng phân loại biến chứng.

Bảng 1.4: Bảng các mức độ biến chứng .

Bảng 3.1: Kết quả giới tính và chẩn đoán ung thƣ.

Bảng 3.2: Kết quả nhóm tuổi và giới tính.

Bảng 3.3: Kết quả nhóm tuổi mắc ung thƣ.

Bảng 3.4: Kết quả dấu hiệu lâm sàng.

Bảng 3.5: Mối liên quan giửa dấu hiệu ran nổ và kết quả ung thƣ.

Bảng 3.6: Kết quả vị trí di căn.

Bảng 3.7: Kích thƣớc tổn thƣơng và kết quả ác tính.

Bảng 3.8 : Mối liên quan giữa kích thƣớc u và tình trạng hoạ tử u.

Bảng 3.9 : Kết quả phân bố tổn thƣơng phổi trong nhóm nghiên cứu.

Bảng 3.10: Kết quả tràn dịch màng phổi.

Bảng 3.11: Kết quả tràn dịch màng phổi và chẩn đoán ác tính.

Bảng 3.12: Kết quả các dấu hiệu khác.

Bảng 3.13: Hạch cổ - hạch trung thất và chẩn đoán ác tính.

Bảng 3.14: Kết quả sử dụng kim sinh thiết.

Bảng 3.15: Kết quả kích thƣớc kim và chẩn đoán ác tính.

Bảng 3.16: Mối liên quan giữa kích thƣớc kim và chẩn đoán ác tính.

Bảng 3.17: Mối liên quan giữa kích thƣớc kim mẫu mô bệnh phẩm.

Bảng 3.18: Hƣớng tiếp cận tổn thƣơng u phổi.

Bảng 3.19: Hƣớng tiếp cận tổn thƣơng Kết và mẫu mô bệnh phẩm.

Bảng 3.20: Mối liên quan của hƣớng tiếp cận với mẫu mô bệnh phẩm.

Bảng 3.21: Diện tiếp xúc với màng phổi.

Bảng 3.22: Mối liên quan của diện tiếp xúc màng phổi với mẫu mô.

Bảng 3.23: Kết quả góc chọc kim.

Bảng 3.24: Kết quả góc chọc và mẫu mô.

Bảng 3.25: Mối liên quan giữa mẫu mô bệnh phẩm và góc chọc kim.

Bảng 3.26 : Kết chẩn đoán ác tính ở quả giai đoạn tiến cứu và hồi cứu.

Bảng 3.27: Tỷ lệ lấy đƣợc mẫu mô bệnh phẩm của kỷ thuật STXN dƣới

hƣớng dẫn siêu âm.

Bảng 3.28: Biến chứng khi thực hiện thủ thuật.

.

.

vi

Bảng 3.29: Mối liên quan giữa biến chứng và góc chọc kim.

Bảng 3.30: Kết quả giải phẫu bệnh đặc hiệu.

Bảng 3.31: Kết quả ác tính bằng kỹ thuật STXN dƣới hƣớng dẫn SA.

Bảng 3.32: Tỷ lệ % tiêu chuẩn vàng đặc hiệu cho chẩn đoán và kết quả giải

phẫu bệnh STXN dƣới hƣớng dẫn SA.

Bảng 3.33: Kết quả vi sinh lao và kết quả giải phẫu bệnh STXN dƣới hƣớng

dẫn siêu âm.

Bảng 3.34: Kết quả ác tính bằng kỹ thuật khác và kết quả giải phẫu bệnh

STXN dƣới hƣớng dẫn SA.

Bảng 3.35: Kết quả chẩn đoán ác tính của kỹ thuật STXN dƣới hƣớng dẫn

siêu âm.

Bảng 3.36: Kết quả chẩn đoán ung thƣ phổi.

Bảng 3.37: Kết quả mô học STXN dƣới hƣớng dẫn SA và ung thƣ phổi.

Bảng 4.1: Kết quả các dấu hiệu khác.

Bảng 4.2: So sánh một số nghiên cứu về biến chứng của kỹ thuật STXN dƣới

hƣớng dẫn SA.

Bảng 4.3: So sánh một số nghiên cứu về hiệu quả chẩn đoán của kỹ thuật

STXN dƣới hƣớng dẫn SA.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ phân bố số bệnh nhân ở các giai đoạn nghiên cứu.

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ phân bố giới tính.

Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ phân bố nhóm tuổi.

Biểu đồ 3.4: Tiền căn tiếp xúc yếu tố nguy cơ.

Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ hút thuốc lá ở nam và nữ.

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ dấu hiệu lâm sàng.

Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ thành phần tế bào máu.

Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ kích thƣớc tổn thƣơng u phổi.

Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ tổn thƣơng hoại tử.

Biểu dồ 3.10: Phân bố vị trí tổn thƣơng u phổi có kết quả ác tính.

Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ số lƣợng mẫu mô bệnh phẩm thu thập.

Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ mẫu mô thu đƣợc.

.

.

1

MỞ ĐẦU

Ung thƣ phổi là bệnh lý ác tính thƣờng gặp nhất và là nguyên nhân gây

tử vong hàng đầu do ung thƣ trên thế giới. Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu Ung

thƣ công bố gánh nặng ung thƣ toàn cầu GLOBOCAN 2018 công bố ung thƣ

phổi là loại thƣờng gặp nhất chiếm 11,6% tổng số ca ung thƣ mới trên toàn

cầu, tử suất cũng chiếm vị trí đầu 18,4% tổng số ung thƣ [47]. Xuất độ ung

thƣ phổi ở ngƣời Việt Nam là 14,4% tƣơng ứng khoảng 23.667 trƣờng hợp

mới mắc và tử xuất là 18% tƣơng ứng khoảng 20.710 số trƣờng hợp tử vong

[47]. Hiện nay tỉ lệ sống 5 năm của ung thƣ phổi không tế bào nhỏ khoảng

10% - 20% [99],[14],[40]. UTP tử vong cao do phát hiện chủ yếu ở giai đoạn

muộn nên không thể điều trị khỏi, giai đoạn IIIb và giai đoạn IV chiếm 44,8%

- 49% và thƣờng xảy ra ở ngƣời cao tuổi, tỷ lệ mắc bệnh ở ngƣời trên 50 tuổi

tới 51% [40],[30].

Để chẩn đoán xác định ung thƣ và định hƣớng điều trị, mô bệnh học là

cần thiết. Có hai con đƣờng tiếp cận lấy mẫu sinh thiết chính bao gồm: nội soi

phế quản và sinh thiết xuyên ngực. Vị trí khối u thƣờng là một trong những

đặc điểm quan trọng giúp chọn lựa phƣơng pháp tiếp cận. Lấy mẫu bệnh

phẩm xuyên thành ngực ƣu thế trong việc tiếp cận đối với những tổn thƣơng

ngoại biên hơn nội soi phế quản [27]. Sinh thiết xuyên thành ngực có thể thực

hiện các kỹ thuật nhƣ chọc hút bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết lõi với kim đồng

trục. Sử dụng kim sinh thiết lõi đồng trục có những ƣu điểm: (1) mẫu mô lớn

cung cấp đƣợc bệnh phẩm mô học cho kết quả đáng tin cậy hơn tế bào học;

(2) cho phép xuyên qua da một lần mà vẫn có thể lấy mẫu nhiều lần giảm số

lần gây thủng màng phổi. Tuy nhiên kỹ thuật gây tràn khí màng phổi phải đặt

ống dẫn lƣu 1,9% - 2%, tràn máu màng phổi 1,9% và hiếm khi di căn tại chỗ

[19],[71],[73],[74]. Sinh thiết xuyên thành ngực có thể thực hiện với chụp cắt

.

.

2

lớp vi tính hƣớng dẫn, siêu âm hƣớng dẫn. Siêu âm hƣớng dẫn có nhiều thuận

lợi nhƣ thực hiện tại khoa lâm sàng và hƣớng dẫn trực tiếp thủ thuật, không

nhiễm xạ, giá thành rẻ, có thể lặp lại nhiều lần, thực hiện trên những tổn

thƣơng có kích thƣớc nhỏ [74], tránh đƣợc vị trí hoại tử mô u; Nhƣng chỉ

khảo sát đƣợc những tổn thƣơng nằm sát màng phổi thành [54], Những tổn

thƣơng ngoại biên nằm trong nhu mô phổi có thể thực hiện lấy mẫu sinh thiết

xuyên thành ngực dƣới hƣớng dẫn chụp cắt lớp vi tính [12],[27],[13] hoặc qua

nội soi phế quản.

Sinh thiết xuyên thành ngực dƣới hƣớng dẫn siêu âm đã đƣợc báo cáo ở

một số quốc gia trên thế giới [71],[58], [74],[54],[33], [59], [60],[68] và tại

Việt Nam [23], [19]. Tuy nhiên sinh thiết xuyên thành ngực dƣới hƣớng dẫn

siêu âm tại chỗ (point-of-care ultrasound) chƣa đƣợc báo cáo ở Việt Nam.

Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Vai trò của siêu âm hướng dẫn sinh

thiết u phổi ngoại vi bằng kim sinh thiết lõi đồng trục xuyên thành ngực”.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát:

Đánh giá vai trò của siêu âm hƣớng dẫn sinh thiết u phổi ngoại vi bằng

kim sinh thiết lõi đồng trục xuyên thành ngực đƣợc thực hiện tại khoa Nội

Phổi bệnh viện Chợ Rẫy.

Mục tiêu chuyên biệt:

1. Vai trò của siêu âm hướng dẫn sinh thiết xuyên thành ngực bằng

kim sinh thiết lõi đồng trục.

2. Tính an toàn và hiệu quả của kỹ thuật sinh thiết xuyên thành

ngực bằng kim sinh thiết lõi đồng trục dưới hướng dẫn siêu âm.

.

.

3

Chƣơng 1: TỔNG QUAN

1.1 Ung thƣ phổi

1.1.1 Ung thƣ phổi

UTP là một trong 3 ung thƣ thƣờng gặp nhất và nguyên nhân gây tử

vong hàng đầu do ung thƣ trên toàn cầu, hơn 1,7 triệu ngƣời tử vong mỗi

năm, hơn 2 triệu ngƣời mới mắc bệnh ở cả hai giới [47].

Ung thƣ phổi đƣợc chia thành hai loại chính là ung thƣ phổi tế bào nhỏ

(small cell lung cancer) chiếm khoảng 10 – 15% và ung thƣ phổi không tế bào

nhỏ (non small cell lung cancer) chiếm khoảng 85%. Ung thƣ phổi không tế

bào nhỏ đƣợc gây ra bởi nhiều nguyên nhân và yếu tố nguy cơ: hút thuốc lá,

tiếp xúc amian, bụi phóng xạ và radon, nhiễm khuẩn Human papilloma virus,

di truyền, ô nhiễm không khí… Tỷ lệ tử vong do ung thƣ phổi cao do bệnh

thƣờng đƣợc chẩn đoán vào giai đoạn tiến xa nên cần tăng cƣờng hiệu quả

hoạt động tầm soát, phát hiện sớm ung thƣ phổi [40],[5].

1.1.2 Chẩn đoán

1.1.2.1 Lâm sàng

Tuỳ thuộc vào vị trí và mức độ lan rộng của tổn thƣơng. Trong giai

đoạn đầu tổn thƣơng còn khu trú, bệnh nhân thƣờng không có triệu chứng lâm

sàng đặc hiệu. Các dấu hiệu lâm sàng đƣợc phân thành ba nhóm: triệu chứng

tại chỗ tại vùng, triệu chứng do di căn xa và hội chứng cận ung thƣ.

 Các triệu chứng tại chỗ, tại vùng: liên quan đến tắc nghẽn đƣờng hô hấp,

thâm nhiễm nhu mô phổi, và xâm lấn các cấu trúc xung quanh nhƣ thành

ngực, mạch máu lớn và các tạng trung thất. Bao gồm các triệu chứng

thƣờng gặp nhƣ ho, ho ra máu, khó thở, viêm phổi tái diễn một vị trí, đau

ngực, tràn dịch màng phổi…

 Triệu chứng do di căn: đau đầu, yếu liệt chi, đau xƣơng…

.

.

4

 Hội chứng cận ung thƣ: sụt cân, hội chứng tăng tiết ADH không thích

hợp, hội chứng carcinoid, thiếu máu, tăng bạch cầu …

1.1.2.2 Cận lâm sàng

 Chẩn đoán hình ảnh: Xquang ngực thẳng, nghiêng; chụp cắt lớp vi tính

lồng ngực, bụng chậu; chụp cộng hƣởng từ sọ não, xạ hình xƣơng…

 Dấu hiệu sinh học bƣớu: CEA, Cyfra 21-1, NSE…

 Các phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm xác định chẩn đoán bệnh: Nội soi

phế quản chải rửa, chọc hút tế bào hoặc sinh thiết u, chọc hút hạch dƣới

hƣớng dẫn siêu âm qua NSPQ; chọc hút kim nhỏ chẩn đoán tế bào học

hoặc sinh thiết lõi kim tổn thƣơng u hoặc di căn dƣới hƣớng dẫn siêu âm

hoặc chụp CLVT; cắt u hoặc sinh thiết qua phẫu thuật mở hoặc nội soi

lồng ngực, nội soi trung thất.

1.1.3 Chẩn đoán tế bào học – mô học – sinh học phân tử

 Chẩn đoán tế bào học: giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán loại tế bào

học ung thƣ phổi. Bằng các bệnh phẩm qua NSPQ, từ các dịch trong

khoang cơ thể, FNA hạch, u …bệnh phẩm đờm.

 Chẩn đoán mô bệnh học: giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán loại mô

học ung thƣ phổi. Lấy bệnh phẩm qua NSPQ, sinh thiết xuyên thành ngực,

phẫu thuật lồng ngực hở hoặc qua nội soi lồng ngực, sinh thiết màng phổi

bằng kim hoặc nôi soi màng phổi, sinh thiết hạch, đúc khối tế bào.

 Chẩn đoán sinh học phân tử: các kỹ thuật chẩn đoán sinh học phân tử đều

thực hiện đƣợc trên các mẫu bệnh phẩm mô bệnh học và tế bào học.

Ngoài ra, xét nghiệm sinh học phân tử còn đƣợc thực hiện trên mẫu bệnh

phẩm huyết tƣơng chủ yếu để phát hiện đột biến EGFR, đột biến T790M

tại exon 20 của gen EGFR; biểu hiện tái sắp xếp gen ALK và ROS1 dùng

nhuộm lai ghép gen tại chỗ FISH và hoá mô miễn dịch; các điểm kiểm

.

.

5

soát miễn dịch PD-1/PD-L1 trong điều trị miễn dịch; chẩn đoán một số

đột biến gen khác nhƣ BRAF, HER-2, KRAS …

1.1.4 Phân loại mô học

Phân loại mô học ung thƣ biểu mô theo WHO 2015 [69].

 Ung thƣ biểu mô tuyến (Adenocarcinoma): ung thƣ biểu mô tuyến tại

chỗ (Adenocarcinoma in situ), ung thƣ biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu

(minimally invasive adenocarcinoma), ung thƣ biểu mô tuyến xâm lấn

(Invasive adenocarcinoma).

 Ung thƣ biểu mô tế bào vẩy (Squanous cell carcinoma).

 Ung thƣ biểu mô tuyến – vẩy (Adenosquamous carcinoma).

 Ung thƣ biểu mô tế bào lớn (Large cell carcinoma) .

 Các bƣớu nội tiết thần kinh của phổi.

 Các UTBM không xếp loại khác: UTBM giống u lympho biểu mô….

 U nhú (vảy, tuyến, hỗn hợp).

Bảng 1.1: Phân giai đoạn ung thƣ phổi phiên bản 8.

.

.