Tổng hợp và tính chất của một số axetamidoaryl 1,3,4 oxadiazol 2 thiol

1

Tổng hợp và tính chất của một số axetamidoaryl￾1,3,4-oxadiazol-2-thiol

Nguyễn Thị Sơn

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên

Luận án TS chuyên ngành: Hóa Hữu cơ; Mã số: 62 44 27 01

Người hướng dẫn: PGS.TSKH. Lưu Văn Bôi

Năm bảo vệ: 2012

Abstract: Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện hơn với môi trường là

thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua

(TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Nghiên cứu

hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện hơn với môi trường là thiocacbamoyl hóa các

axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế các dẫn

xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Nghiên cứu xây dựng cơ chế phản ứng giữa

các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol và α-cloaxetanilit thế và tìm điều

kiện tối ưu để hướng phản ứng theo chiều mong muốn. Nghiên cứu xác định cấu trúc của

các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp Hóa – Lý hiện đại (phổ IR, MNR và

MS…). Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được.

Keywords: Hợp chất hữu cơ; Hóa hữu cơ; Dẫn xuất

Content

A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1. Tính cấp thiết của luận án

Hóa học các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu

cơ. Có nhiều yếu tố kích thích sự phát triển của lĩnh vực này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học

rất rộng, các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn,

chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế

các thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV-I. Hai là, do có tính oxy hóa

- khử thuận nghịch của nhóm SH, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol được dùng làm phụ gia

chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại và gần đây, còn được sử

dụng để chế tạo vật liệu composit làm điện cực catot cho pin liti thứ cấp dung lượng cao. Ba là,

trong khoa học, các dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol được dùng rộng rãi làm mô hình để

nghiên cứu lý thuyết về sự hỗ biến thiol-thion, về tính thơm của các hợp chất hữu cơ không chứa

nhân benzen.

Tuy nhiên cho đến gần đây, việc tổng hợp các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol chủ yếu

vẫn dựa trên phản ứng của các hợp chất hidrazit với CS2, CSCl2. Một mặt, đó là những tác nhân dễ

cháy nổ, độc hại đối với môi trường, mà nhiều nước đã hạn chế hoặc cấm sử dụng; mặt khác, tốc

2

độ phản ứng chậm, thời gian phản ứng dài, tiêu tốn nhiều năng lượng đang hạn chế ứng dụng thực

tiễn của các loại hợp chất này.

Vì vậy, việc nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện hơn với môi

trường để điều chế các hợp chất aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol, trên cơ sở đó tiến hành tổng hợp có

định hướng các hợp chất hữu cơ khác trong đó có các dị vòng chứa lưu huỳnh đa ứng dụng là đề tài

có ý nghĩa khoa học, thực tiễn và kinh tế - xã hội cấp thiết.

2. Mục tiêu tổng quát của luận án

Mục tiêu của lu ận án là hoàn thi ện và ứng dụng phương pháp mớ

i , hiêụ quả cao , thân thiêṇ

hơn vớ

i môi trường để điều chế các dâñ xuất của 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; nghiên

cứu một cách có hệ thống phản ứng của chúng vớ

i các dâñ xuất của α-cloaxetanilit để tổng hợp các

dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả năng ức chế

phát triển của khối u và HIV-I; xác định cấu trúc và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng

hợp được.

3. Nội dung nghiên cứu của luận án

1. Nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới là thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl

hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol-2-thiol.

2. Nghiên cứu phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các

α-cloaxetanilit thế để điều chế các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-

1,3,4-oxadiazol.

3. Nghiên cứu xác định cơ chế phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol￾2-thiol và α-cloaxetanilit thế và tìm điều kiện thích hợp để điều khiển phản ứng theo hướng mong

muốn.

4. Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp Hóa

– Lý hiện đại (phổ IR, NMR và MS…).

5. Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được.

4. Các đóng góp mới của luận án

1. Đã nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện hơn với môi trường

để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, trong đó có 6 hợp chất mới.

2. Đã xác định được cơ chế phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamido- metylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol là sự tấn công nucleophin nội phân tử của anion anilit vào nguyên

tử cacbon C-2 của vòng oxadiazol dẫn đến tách loại phân tử axit thioglycolic và tạo thành 5-

(axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol.

3. Đã tìm được điều kiện thích hợp để điều khiển phản ứng giữa các dẫn xuất 5-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các α-cloaxetanilit thế đi theo hướng mong muốn và đã

tổng hợp được 50 dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

mới.

4. Đã xác định được các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-

oxadiazol đều có khả năng diêṭ vi khu ẩn Gr-(-), Gr-(+) và chống n ấm, trong đó, dãy 2-(N￾arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả năng chống nấm

mốc cao.

3

5. Bố cục của luận án

Luận án gồm 148 trang, chia làm 3 chương. Chương I là tổng quan tài liệu, chương II là thảo

luận kết quả, chương III là thực nghiệm. Trong đó có 36 hình, 38 bảng, 120 tài liệu tham khảo.

Ngoài ra còn có phần phụ lục.

Những kết quả liên quan đến nội dung luận án được công bố trong 3 bài báo trên Tạp chí Hóa

học (Viện KH&CNVN), 1 bài trên Tạp chí Hóa học & ứng dụng của Hội Hóa học VN, 1 bài trên

Tạp chí Khoa học của ĐHQGHN và 1 báo cáo ở Hội nghị Công nghệ & Hóa học hữu cơ toàn quốc.

B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN.

HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4-OXADIAZOL

Số công trình liên quan đến các hợp chất 1,3,4-oxadiazol rất lớn. Trong tổng quan đã tổng hợp

các kết quả chủ yếu đạt được trong ba lĩnh vực, một là điều chế, hai là nghiên cứu tính chất, cấu

trúc, các chuyển hóa hoá học, và ba là ứng dụng của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol của các tác giả

trong và ngoài nước.

1.1. Các phƣơng pháp điều chế

Có nhiều cách phân loại phương pháp điều chế aryl-1,3,4-oxadiazol, trong đó cách phân loại

theo nguyên liệu đầu là phổ biến nhất. Theo cách phân loại này thì có ba phương pháp điều chế chủ

yếu. Sau đây là các phương pháp đó và một số ví dụ minh họa.

1.1.1. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit

Phương pháp dựa trên phản ứng chung sau:

R

N

O

N

R1CONHNHCSNHR2 NHR2

Tác nhân vòng hóa

Tác nhân vòng hóa rất đa dạng, từ HgO, I2/KI/KOH…

1.1.2. Từ hidrazon và các bazơ azometin

N

N

O

N

R

NH N

COCH3

R

N O

(CH3CO)2O

1.1.3.Từ các hidrazit của axit cacboxylic

N C

O

NHNH2 + RCOOH

POCl3

6h, 1200C

N

N

O

N

R

1.2. Tính chất của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol

Đã tổng quan về cấu trúc, tính chất vật lý và tính chất hóa học chủ yếu sau đây.

1.2.1. Cấu trúc và tính chất vật lý của vòng 1,3,4-oxadiazol

Đề cập đến cấu trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol, tính chất phổ, một số hằng số hóa lý của hợp

chất.

1.2.3. Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol

Đề cập chủ yếu đến tính chất hóa học của hai loại dẫn xuất phổ biến.

1.2.3.1. Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol

1.2.3.2. Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

1.3. Ứng dụng của các hợpchất 1,3,4-oxadiazol