Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone a,B- không no có cấu trúc tương tự trong thiên nhiên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

LÊ PHONG

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC

CỦA MỘT SỐ KETONE ,-KHÔNG NO

CÓ CẤU TRÚC TƯƠNG TỰ TRONG THIÊN NHIÊN

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HOÁ HỌC

HÀ NỘI – 2016

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

……..….***…………

LÊ PHONG

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH

SINH HỌC CỦA MỘT SỐ KETONE ,-KHÔNG NO

CÓ CẤU TRÚC TƯƠNG TỰ TRONG THIÊN NHIÊN

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HOÁ HỌC

Chuyên ngành: Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên

Mã số: 62.44.01.17

Người hướng dẫn khoa học:

1. TS Lưu Văn Chính

2. PGS. TS Phan Văn Kiệm

Hà Nội – 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết

quả nêu trong Luận án là trung thực và chưa từng có ai công bố trong các công trình

nghiên cứu trước đây. Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong Luận án đã được chỉ rõ

nguồn gốc xuất xứ.

Tác giả luận án

NCS Lê Phong

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Thầy hướng dẫn khoa học

TS. Lưu Văn Chính, Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học

và Công nghệ Việt Nam và PGS.TS. Phan Văn Kiệm, Viện Hóa sinh biển, Viện Hàn

lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong

toàn bộ quá trình thực hiện Luận án.

Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, các Cô, các cán bộ Viện Hóa học các

Hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giảng dạy,

hướng dẫn em hoàn thành các học phần và các chuyên đề trong Chương trình đào tạo.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tập thể các cán bộ nhóm Tổng hợp hữu cơ,

Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện

Luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Tập thể Lãnh đạo Viện Hóa học các Hợp chất

thiên nhiên, Hội đồng khoa học, Bộ phận quản lý đào tạo và các Phòng ban đã giúp đỡ,

tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu tại cơ sở.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Ban Giám đốc Học viện Khoa học và Công

nghệ, Hội đồng khoa học, Bộ phận quản lý đào tạo đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi

cho tôi trong thời gian thực hiện và bảo vệ Luận án.

Tôi cũng xin cảm ơn Đảng ủy, Lãnh đạo Viện Khoa học hình sự, Bộ Công an,

Lãnh đạo và tập thể Phòng 4 đã cho phép, tạo điều kiện về thời gian, phương tiện thiết

bị nghiên cứu, động viên tinh thần cho tôi trong quá trình học tập nghiên cứu.

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, người thân và bạn bè đã hết lòng

ủng hộ tôi, giúp đỡ tôi về cả tinh thần và vật chất trong suốt quá trình học tập và thực

hiện Luận án.

Hà Nội, ngày tháng năm 2016

Tác giả Luận án

NCS Lê Phong

i

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU .........................................................................................................................1

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN............................................................................................3

1.1 Giới thiệu về các hợp chất ketone α,β-không no ..................................................3

1.1.1 Đặc điểm cấu tạo, quang phổ.........................................................................3

1.1.2 Các hợp chất ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật............................5

1.1.2.1 Các chalcone...........................................................................................5

1.1.2.2 Các flavone .............................................................................................7

1.1.2.3 Các ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật khác...........................8

a. Giới thiệu về zerumbone..............................................................................9

b. Một số chuyển hóa chính của zerumbone .................................................12

c. Giới thiệu về chalcone ...............................................................................14

1.1.3 Phản ứng tổng hợp chalcone........................................................................16

1.1.3.1 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt...........................16

1.1.3.2 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig ...........................................18

1.1.3.3 Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff .................................................19

1.1.3.4 Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim..........................................19

1.1.3.5 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromochalcone...................20

1.1.3.6 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng quang hóa Fries............................20

1.1.3.7 Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone ..................................20

1.1.4 Hoạt tính sinh học của các ketone α,β-không no.........................................21

1.1.4.1 Hoạt tính gây độc tế bào.......................................................................21

1.1.4.2 Hoạt tính chống sốt rét .........................................................................23

1.1.4.3 Hoạt tính kháng khuẩn..........................................................................24

1.1.4.4 Hoạt tính kháng nấm ............................................................................25

1.1.4.5 Hoạt tính kháng viêm ...........................................................................26

1.1.4.6 Hoạt tính kháng virus ...........................................................................27

1.2 Giới thiệu về hoạt tính IDO và hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển

khối u ba chiều trên thạch mềm ................................................................................28

1.2.1 Hoạt tính ức chế IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase)................................28

1.2.2 Hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều trên thạch

mềm.......................................................................................................................31

CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................32

ii

2.1 Đối tượng nghiên cứu..........................................................................................32

2.2 Phương pháp nghiên cứu.....................................................................................33

2.2.1 Đối với zerumbone và dẫn xuất zerumbone oxide ......................................33

2.2.2 Đối với các phản ứng tổng hợp chalcone ....................................................34

2.3 Hóa chất, thiết bị nghiên cứu. .............................................................................35

2.3.1 Hóa chất, dung môi......................................................................................35

2.3.2 Thiết bị dùng cho nghiên cứu ......................................................................36

2.4 Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào .................................................36

2.4.1 Phương pháp thử khả năng gây độc tế bào (cytotoxicity) ...........................36

2.4.2 Phương pháp đánh giá hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển

khối u 3 chiều trên thạch mềm in vitro. ................................................................37

2.5 Phương pháp đánh giá hoạt tính IDO in vitro.....................................................38

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM...................................................................................39

3.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone...............................................................39

3.1.1 Tổng hợp các tổ hợp (112-114) của azazerumbone và azazerumbone

oxide với AZT.......................................................................................................39

3.1.1.1 Chuẩn bị các azazerumbone (102, 103) ...............................................39

a. Tổng hợp zerumbone oxime (100, 101) ....................................................39

b. Chuyển vị Beckmann zerumbone oxime...................................................39

3.1.1.2 Chuẩn bị các azazerumbone oxide (107, 108) .....................................40

a. Tổng hợp zerumbone oxide (104) .............................................................40

b. Tổng hợp zerumbone oxide oxime 105, 106.............................................40

c. Chuyển vị Beckmann zerumbone oxide oxime.........................................40

3.1.1.3 Tổng hợp các azazerumbone và azazerumbone oxide propargyl

(109-111) ..........................................................................................................40

3.1.1.4 Qui trình chung cho phản ứng đóng vòng Click triazole của các

azazerumbone propargyl (109, 110) và azazerumbone oxide propargyl

(111) với AZT...................................................................................................41

3.1.2 Tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone và azazerumbone oxide

với artemisinin (116-118) .....................................................................................41

3.1.2.1 Tổng hợp 2-(10β-dihydroarteminoxy)ethyl bromide (92) ...................42

3.1.2.2 Qui trình chung cho tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone,

azazerumbone oxide với artemisinin (116-118)...............................................42

3.1.3 Tổng hợp các tổ hợp của azazerumbone và azazerumbone oxide với

PBr 121-122 ..........................................................................................................43

iii

3.1.3.1 Tổng hợp PBr 120 ................................................................................43

3.1.3.2 Qui trình chung tổng hợp các sản phẩm của azazerumbone và

azazerumbone oxide với PBr (121-122)...........................................................43

3.1.4 Tổng hợp azazerumbone acetic acid (124)..................................................43

3.1.4.1 Tổng hợp ethyl azazerumbone acetate (123)........................................43

3.1.4.2 Tổng hợp azazerumbone acetic acid (124)...........................................44

3.2 Tổng hợp các chalcone chứa các nucleobase và dẫn xuất có nguồn gốc

thiên nhiên .................................................................................................................44

3.2.1 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine (148-158) ...............................44

3.2.1.1 Tổng hợp 5ꞌ-chloromethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone (126)..................44

3.2.1.2 Tổng hợp 5ꞌ-thyminylmethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone (127) .............45

3.2.1.3 Tổng hợp 3-chloromethyl-4-methoxybenzaldehyde (130a).................45

3.2.1.4 Qui trình chung cho tổng hợp các dẫn xuất của 4-

methoxybenzaldehyde (143-145) .....................................................................45

3.2.1.5 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine không chứa nhóm –

OH ở hợp phần aldehyde 148-152, 156-158 ....................................................46

3.2.1.6 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine có nhóm –OH ở hợp

phần aldehyde 153-155.....................................................................................47

3.2.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil 159-168 ......................................50

3.2.2.1 Tổng hợp 5ꞌ-uracilylmethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone (128)................50

3.2.2.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil không chứa nhóm -OH

ở hợp phần aldehyde (159-162, 166-168) ........................................................50

3.2.2.3 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil có hợp phần aldehyde

chứa nhóm –OH (163-165)...............................................................................51

3.2.3 Tổng hợp các chalcone chứa vòng 5-fluorouracil (171-179) ......................53

3.2.3.1 Tổng hợp 5ꞌ-(5-fluorouracilyl)methyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone

(169)..................................................................................................................53

3.2.3.2 Qui trình chung cho tổng hợp 4-methoxy-3-

thyminylmethylbenzaldehyde (146) và 4-methoxy-3-

uracilylmethylbenzaldehyde (147) ...................................................................53

3.2.3.3 Qui trình chung để tổng hợp các chalcone chứa vòng 5-

fluorouracil (171-179) ......................................................................................54

3.2.3.4 Tổng hợp các tổ hợp của chalcone và 5-fluorouracil thông qua

cầu liên kết 1,2,3 triazole (189-193).................................................................55

3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no khác ............................................................60

iv

3.3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm imidazole 196-202 ...........60

3.3.1.1 Tổng hợp 5ꞌ-(1-imidazolyl)methyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone (195).....60

3.3.1.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng imidazole ......................................61

3.3.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm phenylacetamide 205-

211.........................................................................................................................62

3.3.2.1 Tổng hợp 5ꞌ-cyanomethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone 203 .....................62

3.3.2.2 Tổng hợp 3'-acetyl-4'-hydroxyphenylacetamide 204 ...........................62

3.3.2.3 Qui trình chung tổng hợp các 2'-hydroxy-5'-chalconylacetamide

205-211.............................................................................................................63

3.3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl 216-

230.........................................................................................................................64

3.3.3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl từ

2ꞌ-hydroxyacetophenone 216-223 ....................................................................64

a. Tổng hợp 5ꞌ-methoxymethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone 212......................64

b. Tổng hợp các 5ꞌ-methoxymethyl-2ꞌ-hydroxychalcone 216-223................64

3.3.3.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl từ

4ꞌ-hydroxyacetophenone 224-230 ....................................................................65

a. Tổng hợp 3ꞌ-chloromethyl-4ꞌ-hydroxyacetophenone 214..........................65

b. Tổng hợp 3ꞌ-methoxymethyl-4ꞌ-hydroxyacetophenone 215 .....................66

c. Qui trình chung tổng hợp các 3ꞌ-methoxymethyl-4ꞌ-hydroxychalcone

224-230..........................................................................................................66

3.3.4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác 233-237 .......67

3.3.4.1 Qui trình chung tổng hợp các chalcone 233-235..................................67

3.3.4.2 Tổng hợp chalcone 236 ........................................................................68

3.3.4.3 Tổng hợp 4'-hydroxy-3'-(piperidinylmethyl)-4-isopropylchalcone

(237)..................................................................................................................68

3.4 Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các ketone α,β-không no tổng hợp

được...........................................................................................................................69

3.5 Nghiên cứu hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều trên

thạch mềm của một số ketone α,β-không no tổng hợp được ....................................69

3.6 Phương pháp xác định hoạt tính ức chế IDO. .....................................................69

CHƯƠNG IV. KẾT QUẢ THẢO LUẬN.....................................................................70

4.1 Tổng hợp một số dẫn xuất ketone α,β-không no có cấu trúc tương tự trong

thiên nhiên .................................................................................................................70

4.1.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone........................................................70

v

4.1.1.1 Tổ hợp của các azazerumbone với AZT...............................................74

4.1.1.2 Tổ hợp các aza của zerumbone với dihydroartemisinin.......................80

4.1.1.3 Tổ hợp của các azazerumbone và azazerumbone oxide với PBr .........85

4.1.1.4 Tổ hợp của các aza của zerumbone với acetic acid..............................87

4.1.2 Tổng hợp một số chalcone chứa thymine, uracil và dẫn xuất 5-

fluorouracil............................................................................................................89

4.1.2.1 Tổng hợp các hợp chất trung gian ketone chứa nhóm thymine,

uracil và aldehyde chứa các dẫn xuất của piperazine.......................................90

4.1.2.2 Tổng hợp một số chalcone chứa thymine.............................................93

4.1.2.3 Tổng hợp một số chalcone chứa uracil.................................................99

4.1.2.3 Tổng hợp một số chalcone chứa dẫn xuất 5-fluorouracil...................106

4.2 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no khác ...........................................118

4.2.1 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa imidazole ..............119

4.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa nhóm

phenylacetamide .................................................................................................124

4.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa nhóm

methoxymethyl ...................................................................................................127

4.2.4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác....................131

4.3 Kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất ketone α,β-không

no đã tổng hợp.........................................................................................................133

4.3.1 Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất zerumbone..............................133

4.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa các nucleoside...............135

4.3.2.1 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các chalcone chứa thymine

và uracil ..........................................................................................................135

4.3.2.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa 5-fluorouracil.........136

4.3.3 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa

nhóm acetamide ..................................................................................................138

4.3.4 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa

nhóm methoxymethyl trong vòng A...................................................................139

4.3.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của hợp phần ketone đến hoạt tính gây độc tế

bào của các chalcone...........................................................................................140

4.3.6 Nghiên cứu hoạt tính ức chế Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO)...........141

4.3.7 Nghiên cứu hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển của các khối u

Hep-G2 trên thạch mềm......................................................................................143

V. KẾT LUẬN ............................................................................................................145

vi

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Một số chalcone điển hình có hoạt tính sinh học từ thực vật 6

1.2 Một số các flavone điển hình từ thực vật và hoạt tính sinh học của

chúng

7

1.3 Một số ketone α,β-không no điển hình khác trong thực vật 9

4.1 Dữ liệu phổ NMR của 104 và 105/106 72

4.2 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 107 và 108 75

4.3 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 109, 110, 111 77

4.4 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 112, 113, 114 80

4.5 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 116, 117, 118 85

4.6 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 121, 122 87

4.7 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần thymine 98

4.8 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần thymine 100

4.9 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần uracil 104

4.10 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần uracil 106

4.11 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil 111

4.12 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil 112

4.13 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil và

triazole

118

4.14 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil và

triazole

119

4.15 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần Imidazole 123

4.16 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần Imidazole 124

4.17 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần Acetamide 126

4.18 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần Acetamide 127

4.19 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 2'-hydroxy-5’-

methoxymethyl

129

4.20 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần 2'-hydroxy-5’-

methoxymethyl

130

4.21 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 4'-hydroxy-3’-

methoxymethyl

131

vii

4.22 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần 4'-hydroxy-3’-

methoxymethyl

132

4.23 Tín hiệu phổ

1H-NMR của chalcone chứa hợp phần Isopropyl 133

4.24 Tín hiệu phổ

13C-NMR của chalcone chứa hợp phần Isopropyl 133

4.25 Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất của zerumbone 134

4.26 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa thymine và uracil 136

4.27 Hoạt tính gây độc tế bào của các tổ hợp của chalcone với 5-

fluorouracil

138

4.28 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa nhóm acetamide 140

4.29 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa nhóm methoxymethyl 141

4.30 Sự phụ thuộc của hoạt tính gây độc tế bào vào hợp phần ketone 142

4.31 Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế hình thành khối u trên thạch mềm

của một số chalcone

144

viii

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình Tên hình Trang

1.1 Quá trình sinh tổng hợp và chuyển hóa chalcone thành các hợp

chất khác nhau

16

4.1 Một phần phổ HSQC của 112 79

4.2 Một phần phổ HMBC của 112 79

4.3 Một phần phổ HSQC của 116 83

4.4 Một phần phổ HMBC của 116 84

4.5 Phổ HRMS của 116 84

4.6 Một phần phổ

1H-NMR của 153 96

4.7 Phổ

13C-NMR của 153 96

4.8 Một phần phổ HSQC của 153 97

4.9 Một phần phổ HMBC của hợp chất 153 97

4.10 Một phần phổ

1H-NMR của 163 102

4.11 Phổ

13C-NMR của 163 102

4.12 Một phần phổ HSQC của 163 103

4.13 Một phần phổ HMBC của 163 103

4.14 Phổ

1H-NMR của 171 109

4.15 Phổ

13C-NMR của 171 109

4.16 Một phần phổ HMBC của 171 110

4.17 Một phần phổ HSQC của 171 110

4.18 Phổ

1H-NMR của 189 116

4.19 Phổ

13C-NMR của 189 116

4.20 Một phần phổ HSQC của 189 117

4.21 Một phần trong phổ HMBC của 189 117

4.22 Một phần phổ

1H-NMR của 197 121

4.23 Một phần của phổ HSQC của 197 122

4.24 Một phần phổ HMBC của 197 122

4.25 Cấu trúc của các chalcone chứa nhóm methoxymethyl 129

4.26 Hình ảnh các khối u trên thạch mềm của mẫu đối chứng (a), mẫu

152 (b), mẫu 226 (c), 219 (d), 237 (e) và 162 (f)

144

ix

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

1.1 Sinh tổng hợp zerumbone 10

4.1 Quá trình tổng hợp các azazerumbone 102 và 103 72

4.2 Quá trình tổng hợp các azazerumbone oxime 72

4.3 Quá trình tổng hợp các azazerumbone oxide 107 và 108 73

4.4 Quá trình epoxy hóa các azazerumbone 73

4.5 Tổng hợp các dẫn xuất propargyl của các azazerumbone và

azazerumbone oxide 76

4.6 Quá trình tổng hợp các tổ hợp của azazerumbone và azazerumbone

oxide với AZT 78

4.7 Quá trình tổ hợp giữa azazerumbone với artemisinin theo con đường 1 82

4.8 Quá trình tổ hợp giữa azazerumbone với artemisinin theo con đường 2 82

4.9 Quá trình tổng hợp các tổ hợp của 119 và các azazerumbone 103, 108 86

4.10 Tổng hợp azazerumbone acetic acid 124 88

4.11 Tổng hợp các hợp phần ketone chứa thymine và uracil 92

4.12 Quá trình tổng hợp các dẫn xuất 143-145 của benzaldehyde 93

4.13 Quá trình tổng hợp các chalcone chứa thymine 95

4.14 Quá trình tổng hợp các chalcone chứa uracil 101

4.15 Quá trình tổng hợp hợp phần ketone chứa 5-fluorouracil 107

4.16 Quá trình tổng hợp các dẫn xuất chứa thymine và uracil của

benzaldehyde 108

4.17 Quá trình tổng hợp các chalcone chứa 5-fluorouracil 108

4.18 Quá trình tổng hợp các tổ hợp của 5-fluorouracil và các 2ꞌ,4ꞌ￾dihydroxychalcone 114

4.19 Cơ chế của phản ứng Click đóng vòng triazole [176] 115

4.20 Quá trình tổng hợp các chalcone chứa imidazole 120

4.21 Quá trình tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide 125

4.22 Cơ chế thủy phân nhóm nitril trong môi trường axít 126

4.23 Quá trình tổng hợp các chalcone chứa nhóm methoxymethyl 128

4.24 Quá trình tổng hợp một số 4-isopropylchalcone 132

x

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Các phương pháp sắc ký

TLC Thin Layer Chromatography: Sắc ký lớp mỏng

CC Column Chromatography: Sắc ký cột

Các phương pháp phổ

HRMS High resolution Mass Spectroscopy: Phổ khối lượng phân giải cao

FT-ICRMS Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometer

TOFMS Time-of-flight mass spectrometry

ESI-MS Electrospray Ionization Mass Spectroscopy: Phổ khối ion hóa phun điện

IR Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại

UV Ultraviolet spectroscopy

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng từ

hạt nhân proton

13C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng

từ hạt nhân carbon 13

DEPT Distortioless Enhancement by Polarisation Transfer: Phổ DEPT

COSY Correlation Spectroscopy: Phổ tương tác 2 chiều đồng hạt nhân 1H-1H

HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation: Phổ tương tác hai chiều trực

tiếp dị hạt nhân

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation: Phổ tương tác đa liên kết hai

chiều dị hạt nhân

s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet qui: quintet

m: multiplet dd: double doublet br: broad

Các chữ viết tắt khác

IC50 The half maximal inhibitory concentration: Nồng độ tác dụng ức

chế 50% sự tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm

LD50 Lethal dose 50%: liều gây chết 50% cá thể nghiên cứu

MIC Minimum inhibitory concentration: Nồng độ ức chế tối thiểu

Tnc Nhiệt độ nóng chảy

AZT azidothymidine

DHA Dihydroartemisinin

xi

CoA Coenzyme A

IR Infrared spectroscopy

UV Ultraviolet spectroscopy

Hep-G2 Human Hepatocellular carcinoma: Dòng tế bào ung thư gan

RD Human Rhabdomyosarcoma: Dòng tế bào ung thư mô liên kết

(màng tim)

Lu Lung cancer: Dòng tế bào ung thư phổi

FL Human Uterine: Dòng tế bào ung thư màng tử cung

SW480 Dòng tế bào ung thư đại tràng

MCF-7 Dòng tế bào ung thư vú

P338 Dòng tế bào ung thư bạch cầu chuột

HIV-1 Human immunodeficiency virus type 1

FPP fanesyl diphosphate

ZSS1 enzyme α-humulene synthase

NF-κB Nuclear factor-kappaB

DMSO Dimethyl sulfoxide

TMS Tetramethyl silan

DMF Dimethylformamide

THF Tetrahydrofuran

EtOAc Ethylacetate

TCA Trichloroacetic acid

m-CPBA meta-Chloroperbenzoic acid

PTSA p-Toluenesulfonic acid (pTsOH) , tosylic acid (TsOH)

THP Tetrahydropyranyl

IDO Indoleamine-2,3-dioxygenase

TDO Tryptophan 2,3-dioxygenase

NCI

PM

PBr

ELISA

National Cancer Institute

[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N￾methylsunfonylamino) pyrimidin-5-yl]methanol

[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N￾methylsunfonylamino) pyrimidin-5-yl]methyl bromide

Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay