Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2-pyrazoline, benzodiazepine đì từ p-cresol

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

ASA KEOAMPHONE

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO MỘT SỐ

HỢP CHẤT 2-PYRAZOLINE, BENZODIAZEPINE ĐI TỪ p-CRESOL

Ngành: Hóa Hữu Cơ

Mã số: 8 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn

THÁI NGUYÊN - 2019

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn

của TS. Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học Sư

phạm- Đại học Thái Nguyên. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực, có xuất xứ

rõ ràng. Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành, phần còn lại

chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này.

Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019

Tác giả luận văn

Asa KEOAMPHNE

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ hết sức

quý báu của các tập thể và cá nhân.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy giáo: TS. Dương

Ngọc Toàn, người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận

văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo trong khoa Hóa học, tổ bộ môn

Hữu cơ, khoa Sau đại học- Đại học Sư phạm Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện giúp

đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã luôn

động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019

Học viên

Asa KEOAMPHONE

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN .......................................................................................................... i

LỜI CẢM ƠN............................................................................................................... ii

MỤC LỤC ...................................................................................................................iii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .............................................. iv

DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................... v

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ.......................................................................................... vi

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ .................................................................................... vii

MỞ ĐẦU...................................................................................................................... 1

1. Lý do chọn đề tài ...................................................................................................... 1

2. Mục đích nghiên cứu ................................................................................................ 3

3. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................................... 3

Chương 1: TỔNG QUAN........................................................................................... 4

1.1. Sơ lược về các xetone ,-không no..................................................................... 4

1.1.1. Các phương pháp tổng hợp xetone , -không no ............................................. 5

1.1.2. Hoạt tính sinh học của xetone , -không no..................................................... 9

1.2. Sơ lược về 2-pyrazoline....................................................................................... 10

1.2.1. Các phương pháp tổng hợp 2-pyrazoline.......................................................... 11

1.2.2. Hoạt tính sinh học của hợp 2-pyrazoline .......................................................... 15

1.3. Sơ lược về Benzodiazepine.................................................................................. 19

1.3.1. Các phương pháp để tổng hợp benzodiazepine ................................................ 21

1.3.2. Hoạt tính sinh học của benzodiazepine ............................................................ 24

Chương 2: THỰC NGHIỆM....................................................................................... 27

2.1. Sơ đồ phản ứng .................................................................................................... 27

2.2. Tổng hợp p - tolyl acetate (giai đoạn 1)............................................................... 27

2.3. Tổng hợp 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)ethan-1-one (giai đoạn 2)................... 28

2.4. Tổng hợp các xetone α,β -không no (giai đoạn 3)............................................... 30

2.4.1. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’-methylphenyl)prop-2-en￾1-one (H1)........................................................................................................ 31

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

2.4.2. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-chlorophenyl)prop-2-en￾1-one (H3)........................................................................................................ 31

2.4.3. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromophenyl)prop-2-en-1-

one (H5) ........................................................................................................... 32

2.4.4. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-methoxyphenyl)prop-2-en￾1-one (H6)........................................................................................................ 32

2.5. Chuyển hóa xetone α,β-không no được tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5-

methylphenyl)ethan-1-one thành các dẫn xuất 2-pyrazoline (giai đoạn 4.1) .. 32

2.5.1. Tổng hợp 5-(4’-methylphenyl)-3-(2’’-hydroxy-5’’-methylphenyl)-1-(4-

nitro phe nyl) -2-pyrazoline (PF1)................................................................... 33

2.5.2. Tổng hợp 5-(4’-clophenyl)-3-(2’’-hydroxy-5’’-methylphenyl)-1-(4-nitro

phenyl)-2-pyrazoline (PF3).............................................................................. 33

2.5.3. Tổng hợp 5-(4’-methoxyphenyl)-3-(2’’-hydroxy-5’’-methylphenyl)-1-(4-

nitro phenyl)-2-pyrazoline (PF6)..................................................................... 34

2.6. Chuyển hóa xetone α,β -không no được tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5-

methylphenyl)ethan-1-one thành các dẫn xuất benzodiazepine (giai đoạn 4.2).. 34

2.6.1. Tổng hợp 2-(4’-methylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methylphenyl)-2,3-

dihydro-1H-1,5-benzodiazepine (BD1)........................................................... 35

2.6.2. Tổng hợp 2-(4’-methoxyphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methylphenyl)-2,3-

dihy dro-1H-1,5-benzodiazepine (BD6).......................................................... 35

2.7. Xác định các tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được ........................... 35

2.7.1. Sắc kí bản mỏng................................................................................................ 35

2.7.2. Nhiệt độ nóng chảy........................................................................................... 35

2.7.3. Phổ hồng ngoại (IR).......................................................................................... 36

2.7.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................................................ 36

2.7.5. Phổ khối lượng (MS) ........................................................................................ 36

2.8. Thăm dò hoạt tính độc tế bào .............................................................................. 36

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN............................................................... 38

3.1. Tổng hợp các chất đầu 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)ethan-1-one ................... 38

3.2. Tổng hợp các xetone α,β-không no từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)ethan-1-one... 39

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

3.3. Chuyển hóa xetone α,β-không no thành các hợp chất 2-pyrazoline.................... 45

3.3.1. Về phản ứng tổng hợp....................................................................................... 45

3.3.2. Phổ IR của các hợp chất 2-pyrazoline .............................................................. 45

3.3.3. Phổ

1H NMR của các hợp chất 2-pyrazoline.................................................... 47

3.3.4. Phổ

13C NMR của các hợp chất 2-pyrazoline................................................... 51

3.3.5. Phổ MS của hợp chất 2-pyrazoline................................................................... 56

3.4. Chuyển hóa xetone α,β-không no thành các hợp chất benzodiazepine ............... 57

3.4.1. Về phản ứng tổng hợp....................................................................................... 57

3.4.2. Phổ IR của các hợp chất benzodiazepine.......................................................... 58

3.4.3. Phổ

1H NMR của các hợp chất benzodiazepine ............................................... 59

3.5. Thử nghiệm hoạt tính độc tế bào ......................................................................... 62

KẾT LUẬN................................................................................................................ 64

TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................ 65

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

STT

Chữ, kí hiệu

viết tắt

Chữ viết đầy đủ

1.  Độ chuyển dịch hóa học

2. CAE Chirus Azacrown Ether

3. D Doublet

4. Dd Doublet of doublets

5. DMSO Đimethyl sulfoxide

6. HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation

7. HSQC Heteronuclear single quantum correlation

8. IR Infrared (Phổ hồng ngoại)

9. J Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ

1H NMR)

10. NMR Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân)

11. S Singlet

12. t

0

nc Nhiệt độ nóng chảy

13. TBATB Tetrabutylamonium tribromua

14. TEA Triethylamine

15. t

o

s Nhiệt độ sôi

16. THF Tetrahydrofurane

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại các loại thuốc benzodiazepine ....................................................... 20

Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí của các xetone-, -không no tổng hợp được từ 1-(2-

hydroxy-5-methylphenyl) ethan-1-one.......................................................... 42

Bảng 3.2. Dữ kiện phổ IR và Phổ MS của xetone-,-không no (H3)........................ 42

Bảng 3.3. Dữ kiện phổ

1HNMR của xetone-,-không no H3 .................................... 43

Bảng 3.4. Dữ kiện phổ

13C NMR của hợp chất H3 (, ppm)........................................ 44

Bảng 3. 5. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất pyrazoline ........................ 47

Bảng 3.6. Số liệu phổ LC MS của hợp chất PF6 ........................................................... 57

Bảng 3. 7. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất benzodiazepine ................ 59

Bảng 3.8. Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB của hợp chất H3............................. 62

Bảng 3.9. Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB của hợp chất PF3 ........................... 62

Bảng 3.10. Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB và Hep-G2 của hợp chất BD6....... 62

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Những phản ứng của xetone ,-không no ............................................ 4

Sơ đồ 1.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt....................................................... 5

Sơ đồ 1.3. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no .............................................. 5

Sơ đồ 1.4. Phản ứng Heck ........................................................................................ 7

Sơ đồ 1.5. Phản ứng ghép đôi .................................................................................. 7

Sơ đồ 1.6. Phản ứng ghép Sonogashira ................................................................... 7

Sơ đồ 1.7. Phản ứng khử dòng chảy liên tục............................................................ 8

Sơ đồ 1.8. Phản ứng ghép Suzuki Miyaura .............................................................. 8

Sơ đồ 1.9. Tổng hợp một giai đoạn xetone , -không no ...................................... 9

Sơ đồ 1.10. Tổng hợp chất xúc tác acid rắn Hoạt tính sinh học của xetone ,

-không no ................................................................................................ 9

Sơ đồ 1.11. Cơ chế hình thành 1,3,5-triaryl-2-pyrazoline ....................................... 11

Sơ đồ 1.12. Phản ứng xetone , -không no với phenylhydrazine.......................... 11

Sơ đồ 1.13. Phản ứng phenylhydrazine với xetone , -không no sử dụng acid

methanoic làm chất xúc tác................................................................... 12

Sơ đồ 1.14. Phản ứng phenylhydrazine với xetone , -không no sử dụng acid

acetic làm chất xúc tác .......................................................................... 12

Sơ đồ 1.15. Phản ứng phenylhydrazine với xetone , -không no sử dụng

H3PW12O40 làm chất xúc tác ................................................................. 12

Sơ đồ 1.16. Phản ứng xetone , -không no với hydrazine hydrate /

phenylhydrazine trong triethanolamin .................................................. 13

Sơ đồ 1.17. Phản ứng của xetone , -không no và hydrazine hydrate .................. 13

Sơ đồ 1.18. Phản ứng của xetone ,-không no với thiosemicarbazid ................... 13

Sơ đồ 1.19. Phản ứng của xetone , -không no với điazometan............................ 14

Sơ đồ 1.20. Phản ứng tổng hợp 2-pyrazoline từ ethyl diazoacetate (EDA)............. 14

Sơ đồ 1.21. Phản ứng tổng hợp 2-pyrazoline từ aldehyde ....................................... 14

Sơ đồ 1.22. Phản ứng tổng hợp 2-pyrazoline từ styren thay thế .............................. 15

Sơ đồ 1.23. Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn ...................................................... 15

Sơ đồ 1.24. Hợp chất có hoạt tính chống nhiễm trùng............................................. 16

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Sơ đồ 1.25. Hợp chất có hoạt tính chống viêm ........................................................ 16

Sơ đồ 1.26. Hợp chất có hoạt tính chống ung thư.................................................... 17

Sơ đồ 1.27. Hợp chất có hoạt tính trầm cảm............................................................ 17

Sơ đồ 1.28. Hợp chất có hoạt tính steroid ................................................................ 17

Sơ đồ 1.29. Hợp chất có hoạt tính steroid ................................................................ 18

Sơ đồ 1.30. Hợp chất có hoạt tính ức chế tổng hợp oxide nitric.............................. 19

Sơ đồ 1.31. Thuốc đối kháng thụ thể Cannabinoid CB1.......................................... 19

Sơ đồ 1.32. Đồng phân của 1,5-benzodiazepine ...................................................... 21

Sơ đồ 1.33. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng alumino silicate làm xúc tác ...... 21

Sơ đồ 1.34. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng oxit kẽm làm xúc tác..... 21

Sơ đồ 1.35. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng hỗn hợp acid

sunfuric silic làm xúc tác ...................................................................... 21

Sơ đồ 1.36. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng xúc tác là

Zn[(L)Proline]2 ..................................................................................... 22

Sơ đồ 1.37. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng xúc tác là H3BO3 ........... 22

Sơ đồ 1.38. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng clorua khan làm xúc tác...... 22

Sơ đồ 1.39. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone dụng bromogencyanide làm xúc tác..... 23

Sơ đồ 1.40. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng AgTSA làm chất xúc tác....... 23

Sơ đồ 1.41. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone , -không no dụng Et3N làm

chất xúc tác ........................................................................................... 23

Sơ đồ 1.42. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone , -không no dụng TiCl4

làm chất xúc tác .................................................................................... 24

Sơ đồ 1.43. Tổng hợp benzodiazepine từ xetone , -không no sử dụng

piperidine làm chất xúc tác ................................................................... 24

Sơ đồ 1.44. Tổng hợp benzodiazepine từ α-aminonitril .......................................... 24

Sơ đồ 1.45. Những hợp chất có hoạt tính của hợp chất 1,5-benzodiazepine ........... 26

Sơ đồ 2.1. Quy trình ester hóa p - cresol................................................................ 28

Sơ đồ 2.2. Quy trình thực hiện phản ứng chuyển vị Fries ..................................... 30

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 3.1. Phổ

1HNMR của hợp chất H3.......................................................................43

Hình 3.2. Phổ

13CNMR của hợp chất H3...............................................................44

Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất PF1........................................................................46

Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất PF3........................................................................47

Hình 3.5. Phổ

1H NMR của hợp chất PF1 .............................................................49

Hình 3.6. Phổ

1H NMR của hợp chất PF3 .............................................................50

Hình 3.7. Phổ

1H NMR của hợp chất PF6 .............................................................51

Hình 3.8. Phổ 13C NMR của hợp chất PF1...........................................................53

Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất PF1.................................................................54

Hình 3.10. Phổ HMBC của hợp chất PF1................................................................54

Hình 3.11. Phổ 13C NMR của hợp chất PF6...........................................................55

Hình 3.12. Phổ LC MS+

của hợp chất PF6 ..............................................................56

Hình 3.13. Phổ LC MS￾của hợp chất PF6...............................................................56

Hình 3.14. Phổ IR của hợp chất BD1 ......................................................................58

Hình 3.15. Phổ IR của hợp chất BD6 ......................................................................59

Hình 3. 16. Phổ 1H NMR của benzodiazepine BD1.................................................60

Hình 3.17. Phổ 1H NMR của benzodiazepine BD6.................................................61