Thiết kế, sàng lọc và tổng hợp một Số dẫn xuất thiosemicarbazone và Phức chất dựa trên các tính toán Hóa lượng tử kết hợp phương pháp Mô hình hóa QSPR

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH QUANG

THIẾT KẾ, SÀNG LỌC VÀ TỔNG HỢP MỘT

SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICARBAZONE VÀ

PHỨC CHẤT DỰA TRÊN CÁC TÍNH TOÁN

HÓA LƯỢNG TỬ KẾT HỢP PHƯƠNG PHÁP

MÔ HÌNH HÓA QSPR

Ngành: Hóa lý thuyết và hóa lý

Mã số: 944.01.19

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Phạm Văn Tất

2. TS. Trần Xuân Mậu

HUẾ – NĂM 2020

ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi tên Nguyễn Minh Quang, nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa lý thuyết và

hóa lý tại Trường Đại học Khoa học – Đại học Huế.

Tôi xin cam đoan rằng:

 Những kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án này là công trình

của riêng tôi dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Phạm Văn Tất và TS. Trần

Xuân Mậu.

 Những kết quả nghiên cứu của các tác giả khác và các số liệu được sử

dụng trong luận văn đều có trích dẫn đầy đủ.

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về nghiên cứu của mình.

NCS. Nguyễn Minh Quang

iii

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận án, trước tiên, tôi xin chân thành cám ơn sự hỗ trợ tài

chính, sự giúp đỡ trong công việc và tạo điều kiện thuận lợi trong nghiên cứu thực

nghiệm từ lãnh đạo Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh và Ban

chủ nhiệm Khoa Công nghệ hóa học – Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ

Chí Minh cùng các bạn bè đồng nghiệp đã giúp đỡ trong suốt thời gian thực hiện

luận án. Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến lãnh đạo các cấp Trường Đại học Khoa

học, Đại học Huế đã tạo điều kiện thuận lợi trong thời gian tôi theo học tại trường.

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Văn Tất và

TS. Trần Xuân Mậu đã truyền đạt những kiến thức, những kinh nghiệm quý báu và

tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án này.

Bên cạnh đó, Tôi cũng xin gửi lời cám ơn chân thành nhất đến GS.TS. Trần

Thái Hòa, GS.TS. Đinh Quang Khiếu và tập thể giảng viên Trường Đại học Khoa

học – Đại học Huế đã giúp đỡ trong thời gian qua.

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến GS. James Stewart đã hỗ trợ cung cấp miễn

phí phần mềm MOPAC2016 với license đến [email protected] phiên

bản Version 17.240W 64BITS.

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến TS. Trần Nguyễn Minh Ân và các bạn học

viên cao học, các bạn sinh viên tại Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí

Minh đã giúp đỡ trong suốt quá trình thực nghiệm tổng hợp trong luận án.

Cuối cùng, Tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn bên cạnh ủng hộ, tạo mọi

điều kiện thuận lợi và là chỗ dựa vững chắc về tinh thần để tôi vượt qua khó khăn,

vững tin hoàn thành luận án này.

Tuy luận án đã hoàn thành nhưng chắc chắn vẫn còn những hạn chế và thiếu

sót, do đó, Tôi rất mong nhận được sự đóng góp, chỉnh sửa để luận án được hoàn

thiện và đầy đủ hơn.

Một lần nữa xin chân thành cảm ơn các đơn vị và cá nhân đã giúp đỡ.

NCS. Nguyễn Minh Quang

iv

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN......................................................................................................ii

LỜI CÁM ƠN ..........................................................................................................iii

BẢNG VIẾT TẮT.................................................................................................... xi

DANH MỤC CÁC BIỂU, BẢNG......................................................................... xvi

DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ........................................................ xxi

ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................................... xxxi

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................. 1

1.1. THIOSEMICARBAZONE VÀ PHỨC CHẤT............................................... 1

1.1.1. Dẫn xuất thiosemicarbazone ...................................................................... 1

1.1.2. Phức chất của thiosemicarbazone với các ion kim loại ............................. 1

1.1.3. Hằng số bền của phức ................................................................................ 3

1.1.3.1. Khái quát hằng số bền ......................................................................... 3

1.1.3.2. Yếu tố ảnh hưởng lên hằng số bền...................................................... 3

1.1.3.3. Phương pháp xác định hằng số bền..................................................... 4

1.2. LÝ THUYẾT QSPR .......................................................................................... 6

1.2.1. Giới thiệu.................................................................................................... 6

1.2.1.1. Khái quát phương pháp mô hình hóa QSPR....................................... 6

1.2.1.2. Nguyên lý phát triển mô hình QSPR .................................................. 7

1.2.1.3. Kỹ thuật phát triển mô hình QSPR ..................................................... 7

1.2.1.4. Những ưu điểm chính từ sự mô hình hóa QSPR................................. 8

1.2.1.5. Ứng dụng kỹ thuật mô hình hóa QSPR............................................... 8

1.2.2. Xây dựng dữ liệu........................................................................................ 9

1.2.2.1. Bộ mô tả phân tử ................................................................................. 9

1.2.2.2. Phân chia dữ liệu............................................................................... 11

1.2.3. Mô hình toán học và giải thuật................................................................. 13

1.2.3.1. Hồi quy tuyến tính bội....................................................................... 13

1.2.3.2. Hồi quy bình phương tối thiểu riêng phần ........................................ 13

1.2.3.3. Hồi quy thành phần chính ................................................................. 14

v

1.2.3.4. Mạng thần kinh nhân tạo................................................................... 15

1.2.3.5. Máy học véctơ hỗ trợ ........................................................................ 18

1.2.3.6. Giải thuật di truyền............................................................................ 21

1.2.4. Đánh giá mô hình QSPR.......................................................................... 22

1.2.4.1. Chỉ số thống kê đánh giá mô hình..................................................... 22

1.2.4.2. Miền ứng dụng và quan sát ngoại biên ............................................. 24

1.2.4.3. Chỉ số đánh giá phần đóng góp các biến số ...................................... 25

1.2.4.4. Sai số giữa các mô hình dự đoán....................................................... 26

1.2.4.5. Phân tích ANOVA ............................................................................ 26

1.3. TÍNH TOÁN LƯỢNG TỬ.............................................................................. 27

1.3.1. Cơ học phân tử ......................................................................................... 28

1.3.2. Cơ học lượng tử........................................................................................ 28

1.3.2.1. Phương trình sóng Schrödinger......................................................... 28

1.3.2.2. Phương pháp bán thực nghiệm.......................................................... 28

1.4. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM TỔNG HỢP............................................ 32

1.4.1. Phương pháp tách chất ............................................................................. 32

1.4.1.1. Sắc ký bản mỏng ............................................................................... 32

1.4.1.2. Sắc ký cột .......................................................................................... 33

1.4.1.3. Phương pháp cô quay........................................................................ 33

1.4.2. Phương pháp xác định cấu trúc ................................................................ 34

1.4.2.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại..................................................................... 34

1.4.2.2. Phổ tán xạ năng lượng tia X.............................................................. 35

1.4.2.3. Phổ khối lượng .................................................................................. 36

1.4.2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân.............................................................. 37

1.4.3. Phương pháp xác định công thức phức .................................................... 39

1.4.3.1. Phương pháp trắc quang.................................................................... 39

1.4.3.2. Phương pháp Job ............................................................................... 40

1.4.3.3. Phương pháp tỷ lệ mol ...................................................................... 40

CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................... 42

2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU............................................................................ 42

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 42

vi

2.1.2. Nội dung nghiên cứu................................................................................ 42

2.1.3. Sơ đồ nghiên cứu tổng quát...................................................................... 43

2.2. CÔNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU............................ 43

2.2.1. Dữ liệu và phần mềm ............................................................................... 43

2.2.2. Hóa chất, dụng cụ và thiết bị.................................................................... 45

2.3. XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSPR ...................................................................... 47

2.3.1. Tính toán sàng lọc dữ liệu........................................................................ 47

2.3.1.1. Thu thập dữ liệu thực nghiệm ban đầu.............................................. 47

2.3.1.2. Tối ưu hóa cấu trúc............................................................................ 47

2.3.1.3. Sàng lọc dữ liệu................................................................................. 48

2.3.2. Phương pháp xây dựng mô hình QSPR ................................................... 48

2.3.2.1. Mô hình hồi quy tuyến tính............................................................... 49

2.3.2.2. Mô hình phi tuyến ............................................................................. 50

2.3.3. Đánh giá mô hình..................................................................................... 51

2.3.3.1. Đánh giá chéo.................................................................................... 52

2.3.3.2. Đánh giá ngoại .................................................................................. 52

2.3.3.3. Đánh giá miền ứng dụng và quan sát ngoại biên .............................. 53

2.3.3.4. Đánh giá so sánh các mô hình........................................................... 53

2.4. THIẾT KẾ HỢP CHẤT MỚI........................................................................ 53

2.4.1. Lựa chọn đối tượng thiết kế mới.............................................................. 53

2.4.2. Thiết kế các dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất........................... 54

2.5. DỰ BÁO HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH

CỦA LIGAND VÀ PHỨC CHẤT MỚI............................................................... 54

2.5.1. Dự báo hằng số bền của phức chất mới ................................................... 54

2.5.2. Phân tích cấu dạng của ligand và phức chất ............................................ 55

2.5.2.1. Lựa chọn ligand và ion kim loại nghiên cứu..................................... 55

2.5.2.2. Phân tích tìm kiếm cấu dạng bền của ligand và phức chất ............... 56

2.6. TỔNG HỢP LIGAND VÀ PHỨC CHẤT..................................................... 57

2.6.1. Tổng hợp BEPT và BECT ....................................................................... 57

2.6.2. Tổng hợp phức chất.................................................................................. 58

2.7. XÁC ĐỊNH HẰNG SỐ BỀN CỦA PHỨC CHẤT........................................ 59

vii

2.7.1. Khảo sát công thức phức.......................................................................... 59

2.7.2. Xác định hằng số bền ............................................................................... 59

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN......................................................... 61

3.1. XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSPR ...................................................................... 61

3.1.1. Tính toán sàng lọc dữ liệu ........................................................................ 61

3.1.1.1. Dữ liệu thực nghiệm ban đầu ............................................................ 61

3.1.1.2. Tối ưu hóa cấu trúc............................................................................ 61

3.1.1.3. Sàng lọc dữ liệu................................................................................. 63

3.1.2. Mô hình QSPR và đánh giá mô hình ....................................................... 64

3.1.2.1. Mô hình QSPR của phức chất ML.................................................... 64

3.1.2.2. Mô hình QSPR của phức chất ML2................................................... 89

3.2. THIẾT KẾ HỢP CHẤT MỚI........................................................................ 93

3.2.1. Thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone ....................................................... 93

3.2.2. Thiết kế phức chất.................................................................................... 93

3.3. DỰ ĐOÁN HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH

CỦA CÁC LIGAND VÀ PHỨC CHẤT THIẾT KẾ MỚI................................. 94

3.3.1. Phức chất ML........................................................................................... 94

3.3.1.1. Kết quả dự báo trên mô hình nhóm dữ liệu 1.................................... 94

3.3.1.2. Kết quả dự báo trên mô hình nhóm dữ liệu 4 và 9............................ 97

3.3.2. Phức chất ML2.......................................................................................... 97

3.3.2.1. Kết quả dự báo trên mô hình nhóm dữ liệu 1.................................... 97

3.3.2.2. Kết quả dự báo trên mô hình nhóm dữ liệu 2.................................... 98

3.3.3. Phân tích cấu dạng bền............................................................................. 98

3.3.3.1. Cấu dạng bền của BEPT và BECT ................................................... 98

3.3.3.2. Đánh giá khả năng tạo phức bằng tính toán lượng tử ..................... 100

3.4. TỔNG HỢP LIGAND VÀ PHỨC CHẤT................................................... 103

3.4.1. Tổng hợp BEPT và phức Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT........................... 103

3.4.1.1. Giai đoạn ethyl hóa phenothiazine .................................................. 103

3.4.1.2. Giai đoạn carbonyl hóa ethyl phenothiazine ................................... 103

3.4.1.3. Giai đoạn brom hóa carbonyl phenothiazine .................................. 104

3.4.1.4. Giai đoạn tổng hợp BEPT ............................................................... 104

viii

3.4.1.5. Giai đoạn tổng hợp phức Ni(II)-BEPT và Cd(II)-BEPT ................ 104

3.4.2. Tổng hợp BECT và phức Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT ......................... 104

3.4.2.1. Giai đoạn ethyl hóa carbazole ......................................................... 104

3.4.2.2. Giai đoạn carbonyl hóa ethyl carbazole .......................................... 105

3.4.2.3. Giai đoạn brom hóa carbonyl carbazole ......................................... 105

3.4.2.4. Giai đoạn tổng hợp BECT............................................................... 105

3.4.2.5. Giai đoạn tổng hợp phức Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT ............... 105

3.4.3. Xác định cấu trúc của ligand và phức chất ............................................ 105

3.4.3.1. Cấu trúc của BEPT.......................................................................... 105

3.4.3.2. Cấu trúc của phức chất Cd(II)-BEPT.............................................. 107

3.4.3.3. Cấu trúc phức chất Ni(II)-BEPT..................................................... 110

3.4.3.4. Cấu trúc của BECT ......................................................................... 112

3.4.3.5. Cấu trúc của phức Cu(II)-BECT..................................................... 114

3.4.3.6. Cấu trúc của phức Zn(II)-BECT ..................................................... 116

3.5. XÁC ĐỊNH HẰNG SỐ BỀN CỦA PHỨC VÀ ĐÁNH GIÁ MÔ HÌNH .. 117

3.5.1. Phức chất Ni(II)-BEPT và Cd(II)-BEPT ............................................... 117

3.5.1.1. Khảo sát thăm dò............................................................................. 117

3.5.1.2. Phức chất Cd(II)-BEPT................................................................... 118

3.5.1.3. Phức chất Ni(II)-BEPT.................................................................... 122

3.5.1.4. Hằng số bền của phức Cd(II)/Ni(II)-BEPT và đánh giá mô hình... 125

3.5.2. Phức chất Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT .............................................. 126

3.5.2.1. Khảo sát thăm dò............................................................................. 126

3.5.2.2. Phức chất Cu(II)-BECT .................................................................. 127

3.5.2.3. Phức chất Zn(II)-BECT................................................................... 130

3.5.2.4. Hằng số bền của phức Cu(II)/Zn(II)-BECT và đánh giá mô hình .. 133

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.............................................................................. 135

DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CÔNG BỐ.................................... 138

TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................... 141

PHỤ LỤC .................................................................................................................. 1

Phụ lục 1. Mô tả các tham số 2D trong mô hình.................................................... 1

Phụ lục 2. Mô tả các tham số 3D trong mô hình.................................................. 14

ix

Phụ lục 3. Các thuật ngữ năng lượng trong tính tổng năng lượng MM............ 17

Phụ lục 4. Dữ liệu thực nghiệm ligand và phức trong nghiên cứu..................... 19

Phụ lục 5. Dữ liệu thực nghiệm phức ML ............................................................ 37

Phụ lục 6. Dữ liệu thực nghiệm phức ML2 ........................................................... 66

Phụ lục 7. Thiết kế các dẫn xuất thiosemicarbazone mới................................... 73

Phụ lục 8. Thiết kế phức chất mới và kết quả dự báo......................................... 77

Phụ lục 9. Quy trình tổng hợp BEPT và phức chất Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT

qua các giai đoạn..................................................................................................... 93

Phụ lục 10. Quy trình tổng hợp BECT và phức chất Cu(II)-BECT, Zn(II)-

BECT qua các giai đoạn....................................................................................... 101

Phụ lục 11. Phổ FT-IR của BEPT và tiền chất trước đó................................... 109

Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR và kết quả phân tích của BEPT............................... 111

Phụ lục 13. Phổ 13C-NMR, DEPT và kết quả phân tích của BEPT................. 115

Phụ lục 14. Phổ HR-MS của BEPT..................................................................... 121

Phụ lục 15. Phổ FT-IR của Cd(II)-BEPT........................................................... 122

Phụ lục 16. Phổ 1H-NMR và kết quả phân tích của Cd(II)-BEPT................... 123

Phụ lục 17. Phổ 1C-NMR, DEPT và kết quả phân tích của Cd(II)-BEPT ...... 129

Phụ lục 18. Phổ HSQC và HMBC và kết quả phân tích của Cd(II)-BEPT .... 136

Phụ lục 19. Phổ HR-MS của Cd(II)-BEPT......................................................... 150

Phụ lục 20. Phổ EDX và SEM của Cd(II)-BEPT............................................... 151

Phụ lục 21. Phổ FT-IR của Ni(II)-BEPT ............................................................ 153

Phụ lục 22. Phổ 1H-NMR và kết quả phân tích của Ni(II)-BEPT.................... 154

Phụ lục 23. Phổ 13C-NMR phức chất Ni(II)-BEPT............................................ 160

Phụ lục 24. Phổ HSQC và HMBC và kết quả phân tích của Ni(II)-BEPT ..... 167

Phụ lục 25. Phổ HR-MS của Ni(II)-BEPT.......................................................... 181

Phụ lục 26. Phổ EDX và SEM của Ni(II)-BEPT................................................ 182

Phụ lục 27. Phổ FT-IR của BECT và tiền chất trước đó .................................. 184

Phụ lục 28. Phổ 1H-NMR và kết quả phân tích của BECT .............................. 186

Phụ lục 29. Phổ 13C-NMR và kết quả phân tích của BECT ............................. 190

Phụ lục 30. Phổ HR-MS của BECT .................................................................... 196

Phụ lục 31. Phổ FT-IR của Cu(II)-BECT........................................................... 197