Signaling at the Cell Surface in the Circulatory and Ventilatory Systems docx

Volume 3

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Biomathematical and Biomechanical Modeling

of the Circulatory and Ventilatory Systems

Signaling at the Cell

Surface in the Circulatory

and Ventilatory Systems

Marc Thiriet

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Marc Thiriet

Project-team INRIA-UPMC-CNRS REO

Laboratoire Jacques-Louis Lions, CNRS UMR 7598

Université Pierre et Marie Curie

Place Jussieu 4

75252 Paris Cedex 05

France

Springer New York Dordrecht Heidelberg London

ISBN 978-1-4614-1990-7 e-ISBN 978-1-4614-1991-4

DOI 10.1007/978-1-4614-1991-4

Library of Congress Control Number: 2011943886

ISSN 2193-1682

Contents

Introduction ....................................................... 1

1 Signal Transduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1 Main Signaling Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.1.1 Types of Cell Communications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.1.2 Phases of Cell Communications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

1.1.3 Main Signaling Mediators . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.1.4 Signaling Cascade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.1.5 Features of Signaling Cascades. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

1.2 Signal Processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

1.2.1 Transducers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

1.2.2 Molecule Translocation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

1.2.3 Proteic Interactions – Interactomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

1.2.4 Lipidic Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

1.2.5 Protein Modifications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

1.2.6 Reversible Oxidation of Kinases and Phosphatases . . . . . . . . 58

1.2.7 Receptor Endocytosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

1.2.8 Gene Expression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

1.3 Signaling Triggered by Ligand-Bound Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

1.3.1 Signaling Initiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

1.3.3 Coupled Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

1.3.4 Feedback Loops . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

1.3.5 Cell Type Specificity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

1.3.6 Signal Specificity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

1.3.7 Pathway Complexity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

1.3.8 Modeling and Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

1.4 MicroRNAs in Cell Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

1.5 Adenosine Triphosphate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

1.5.1 ATP Messenger and Neurotransmitter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

1.5.2 Basal and Stimulated ATP Release . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

V

1.3.2 Molecule Transformations and Multicomponent Complexes . . 63

VI Contents

1.5.3 Cell Volume Control and Molecular Exchanges . . . . . . . . . . . 81

1.5.4 Cellular Processes for ATP Release . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

1.5.5 Neuroregulator ATP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

1.5.6 ATP Release by Endothelial Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

1.5.7 ATP Release by Thrombocytes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

1.5.8 ATP Release by Leukocytes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

1.5.9 ATP Release by Erythrocytes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

1.5.10 Target Receptors of Extracellular ATP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

1.5.11 Extracellular Metabolism of Nucleotides. . . . . . . . . . . . . . . . . 87

2 Ion Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

2.1 Connexins and Pannexins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

2.1.1 Connexins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

2.1.2 Pannexins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

2.2 Ion Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

2.2.1 Ion Carriers in Cell Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

2.2.2 Types of Ion Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

2.2.3 Transmembrane Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

2.2.4 Ion Carrier Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

2.2.5 Ion Channels and Pumps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

2.3 Superfamily of Transient Receptor Potential Channels . . . . . . . . . . . . 109

2.3.1 Classification of TRP Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

2.3.2 Structure of TRP Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

2.3.3 TRP Channel Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

2.3.4 Families of Transient Receptor Potential Channels . . . . . . . . 116

2.3.5 TRP Channels in the Cardiovascular Apparatus . . . . . . . . . . . 134

2.3.6 Cyclic Nucleotide-Gated Channels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

2.4 Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Channels . . . 137

2.4.1 Molecule Diversity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

2.4.2 Cellular Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

2.5 Ligand-Gated Ion Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

2.5.1 Superfamily of Cys-Loop Ligand-Gated Ion Channels . . . . . 139

2.5.2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Channel . . . . . . . . . . . . . . . 140

2.5.3 γ-Aminobutyric Acid Receptor Channel . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

2.5.4 Glutamate Receptor Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142

2.5.5 Glycine Receptor Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

2.5.6 Serotonin Receptor Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

2.5.7 Ionotropic Nucleotide Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

2.5.8 Zinc-Activated Channel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

2.6 Chanzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

2.7 Ion Carriers and Regulation of H+ Concentration . . . . . . . . . . . . . . . . 153

Contents VII

3 Main Sets of Ion Channels and Pumps. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157

3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157

3.1.1 Ion Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

3.1.2 Ion Pumps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

3.2 Calcium Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160

3.2.1 Calcium Release-Activated Ca++ Channels . . . . . . . . . . . . . . 162

3.2.2 Calcium Channel-Induced Ca++ Release . . . . . . . . . . . . . . . . 167

3.2.3 Voltage-Gated Calcium Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

3.2.4 Two-Pore Calcium Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

3.2.6 Ryanodine-Sensitive Calcium-Release Channels . . . . . . . . . . 180

3.2.7 Sarco(endo)plasmic Reticulum Calcium ATPase . . . . . . . . . . 193

3.2.8 Plasma Membrane Calcium ATPase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

3.2.9 Secretory Pathway Calcium ATPase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196

3.2.10 Sodium–Calcium Exchangers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196

3.2.11 Calcium Channel Expression during the Cell Cycle . . . . . . . . 198

3.3 Sodium Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

3.3.1 Epithelial Sodium Channel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200

3.3.2 Hydrogen-Gated Sodium Channels – Acid-Sensing Ion

Channel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204

3.3.3 Sodium–Hydrogen Exchangers. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

3.3.4 Voltage-Insensitive, Non-Selective, Sodium Leak Channel . . 208

3.3.5 Voltage-Gated Sodium Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

3.3.6 Sodium–Potassium Pump . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

3.3.7 Sodium Symporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215

3.4 Potassium Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215

3.4.1 Ligand-Gated Potassium Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216

3.4.2 Potassium Channel Structure and Groups . . . . . . . . . . . . . . . . 217

3.4.3 Gating Modes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

3.4.4 Inwardly Rectifying Potassium Channels . . . . . . . . . . . . . . . . 222

3.4.5 Voltage-Gated KV Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

3.4.6 Calcium-Gated Potassium Channels BK, IK, and SK . . . . . . 244

3.4.7 Sodium-Activated Potassium Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252

3.4.8 Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated

Potassium Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252

3.4.9 Potassium Channels of the TWIK Subclass. . . . . . . . . . . . . . . 253

3.5 Chloride Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

3.5.1 Voltage-Gated Chloride Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

3.5.2 Chloride Channels of the Anoctamin Family . . . . . . . . . . . . . 259

3.5.3 Bestrophins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259

3.5.4 Maxi and Tweety Homologs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259

3.5.5 Volume-Regulated Chloride Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

3.5.6 Calcium-Activated Chloride (Pseudo)Channels . . . . . . . . . . . 262

3.5.7 Chloride Intracellular (Pseudo)Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

3.5.8 Nucleotide-Sensitive Chloride Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . 265

3.2.5 Inositol Trisphosphate-Sensitive Calcium-Release Channels. . 173

VIII Contents

3.5.9 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator . . . . 265

3.6 Proton Carriers. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266

3.6.1 Voltage-Gated Proton Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267

3.6.2 Proton Pump . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

3.7 Other Types of ATPases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270

3.7.1 Copper-Transporting ATPases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270

3.7.2 Phospholipid-Translocating Mg++ ATPases . . . . . . . . . . . . . . 271

4 Transmembrane Compound Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273

4.1 Superclass of Solute Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274

4.2 Class of Solute Carrier Organic Anion Transporters (SLCO). . . . . . . 274

4.3 Amino Acid Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276

4.3.1 Members of Solute Carrier Superclass . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276

4.3.2 Cysteine and Cystine Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

4.4 Symporters or Secondary Active Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

4.4.1 Sodium–Taurocholate Cotransporter, A SLC10 Symporter . . 281

4.4.2 Monocarboxylate Transporters, SLC16 Members . . . . . . . . . 281

4.5 Ion Transporters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

4.5.1 Copper Exporters and Importers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

4.5.2 Iron Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285

4.5.3 Magnesium Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285

4.6 Cation–Chloride Cotransporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

4.6.1 K+–Cl− Cotransporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

4.6.2 Na+–Cl− Cotransporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

4.6.3 Na+–K+–2Cl− Cotransporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

4.7 Ion-Coupled Solute Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

4.8 Neurotransmitter Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

4.8.1 Choline and Acetylcholine Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

4.8.2 Sodium- and Chloride-Dependent Neurotransmitter

Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

4.8.3 Vesicular Monoamine Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298

4.9 Adenine Nucleotide Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

4.10 Nucleoside Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

4.11 Nucleobase–Ascorbate Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

4.12 Fatty Acid-Binding Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

4.13 Retinoid-Binding Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

4.14 Flavonoid Transporter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

4.15 Citrate and Succinate Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

4.16 Aquaporins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305

4.16.1 Aquaporin Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305

4.16.2 Water-Selective Aquaporins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305

4.16.3 Aquaglyceroporins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307

4.16.4 Structural and Functional Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308

4.16.5 Aquaporins in the Respiratory Epithelium. . . . . . . . . . . . . . . . 308

4.16.6 Aquaporins in the Nephron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

Contents IX

4.17 Glucose Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311

4.17.1 Sodium–Glucose Cotransporters – Active Transport . . . . . . . 311

4.17.2 Glucose Transporters – Passive Transport . . . . . . . . . . . . . . . . 311

4.18 Superclass of ATP-Binding Cassette Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . 315

4.18.1 Classification of ABC transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315

4.18.2 Structure of ABC Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

4.18.3 ABC Exporters and Importers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

4.18.4 Full and Half ABC Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

4.18.5 Role of ABC Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

4.18.6 Class-A ABC Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

4.18.7 Class-B ABC Transporters (MDR–TAP) . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

4.18.8 Class-C ABC Transporters (MRP–CFTR). . . . . . . . . . . . . . . . 326

4.18.9 Class-D of ABC Transporters (ALD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

4.18.10Class-E of ABC Transporters (OABP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330

4.18.11Class-F ABC Transporters (GCN20) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

4.18.12Class-G ABC Transporters (WHITE Class) . . . . . . . . . . . . . . 332

4.18.13Arsenite Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333

4.19 Gas Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333

5 Receptors of Cell–Matrix Mass Transfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335

5.1 Endocytosis-Devoted Low-Density Lipoprotein Receptors . . . . . . . . 335

5.1.1 Low-Density Lipoprotein Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336

5.1.2 Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Proteins. . . . . . . 339

5.1.3 ApoER2 (LRP8) and VLDLR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349

5.2 Scavenger Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350

5.2.1 Class-A Scavenger Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352

5.2.2 Class-B Scavenger Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

5.2.3 Other Types of Scavenger Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358

6 Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361

6.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

6.1.1 Catalytic and Non-Catalytic Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

6.1.2 Cell-Surface and Intracellular Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . 363

6.1.3 Catalytic Receptor-Initiated Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363

6.1.4 Organization of Receptors at the Plasma Membrane . . . . . . . 364

6.1.5 Chemosensors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

6.2 Plasmalemmal Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366

6.2.1 Main Families of Catalytic Plasmalemmal Receptors . . . . . . 366

6.2.2 Ionotropic Receptors – Ligand-Gated Ion Channels . . . . . . . . 372

6.3 Intracellular or Nuclear Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372

6.3.1 Ligands . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372

6.3.2 Structure and Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373

6.3.3 Classification. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375

6.3.4 Transcriptional Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377

6.3.5 Intracellular Hormone Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386

X Contents

6.3.6 Other Nuclear Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

6.4 Guanylate Cyclase Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

6.4.1 Plasmalemmal Natriuretic Peptide Receptors . . . . . . . . . . . . . 407

6.4.2 Soluble Guanylate Cyclase – Nitric Oxide Receptor . . . . . . . 410

6.5 Adenylate Cyclases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411

6.5.1 Plasmalemmal, G-Protein-Regulated Adenylate Cyclases . . . 411

6.5.2 Sensor Soluble Adenylate Cyclases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

6.6 Renin and Prorenin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

6.7 Imidazoline Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414

6.7.1 Ligands of Imidazoline Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414

6.7.2 Types of Imidazoline Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415

6.8 Receptors of the Plasminogen–Plasmin Cascade . . . . . . . . . . . . . . . . . 415

6.8.1 Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor . . . . . . . . . 416

6.8.2 Plasminogen Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418

6.9 Adipokine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418

6.9.1 Adiponectin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419

6.9.2 Apelin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419

6.9.3 Chemerin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420

6.9.4 Leptin Receptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421

6.9.5 Omentin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422

6.9.6 Resistin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423

6.9.7 Visfatin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423

6.10 Chemosensors of Olfaction and Taste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423

7 G-Protein-Coupled Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425

7.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425

7.1.1 Agonists vs. Antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425

7.1.2 Alternative Splicing of G-Protein-Coupled Receptors . . . . . . 426

7.1.3 GPCR–G-Protein Coupling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427

7.2 GPCR Ligands . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428

7.3 Adhesion G-Protein-Coupled Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428

7.3.1 EGF-TM7 Class Members . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429

7.3.2 TRPP1 (Polycystin-1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434

7.4 Proton-Sensing G-Protein-Coupled Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439

7.5 GPCR Classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439

7.6 Structure and Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

7.6.1 GPCR Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

7.6.2 GPCR Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443

7.6.3 GPCR Basal Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449

7.6.4 GPCR Oligomerization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449

7.6.5 GPCR Function in the Vasculature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450

7.6.6 Airway Smooth Muscle Tone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452

7.6.7 Platelet Activation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

7.6.8 Leukocyte Migration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

7.6.9 Mastocyte Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454

Contents XI

7.7 Crosstalk and Transactivations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 456

7.8 Regulators of G-Protein Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458

7.9 G-Protein-Coupled Receptor Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459

7.10 G-Protein-Coupled Receptor Phosphatases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460

7.11 Arrestins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462

7.11.1 Post-Translational Modifications of Arrestins . . . . . . . . . . . . . 463

7.11.2 Receptor Desensitization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463

7.11.3 Scaffolding of Intracellular Signaling Complexes . . . . . . . . . 464

7.11.4 Examples of β-Arrestins–GPCR Linkages . . . . . . . . . . . . . . . 464

7.12 Other Partners of G-Protein-Coupled Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

7.12.1 Regulation of GPCR Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

7.12.2 Regulation of Intracellular GPCR Transfer and

Plasmalemmal Anchoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467

7.12.3 Regulation of Ligand Binding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470

7.13 Types of G-Protein-Coupled Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470

7.13.1 Acetylcholine Muscarinic Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470

7.13.2 Adenosine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474

7.13.3 Nucleotide P2Y Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482

7.13.4 Adiponectin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492

7.13.5 Adrenergic Receptors (Adrenoceptors) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493

7.13.6 Angiotensin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504

7.13.7 Apelin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508

7.13.8 Bile Acid Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 510

7.13.9 Bombesin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 510

7.13.10Bradykinin Receptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 510

7.13.11Calcitonin, Amylin, CGRP, and Adrenomedullin Receptors . 513

7.13.12Calcium-Sensing Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514

7.13.13Cannabinoid Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515

7.13.14Chemokine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517

7.13.15Complement (Anaphylatoxin) and Formyl Peptide Receptors 519

7.13.16Cholecystokinin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520

7.13.17Corticotropin-Releasing Factor Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . 521

7.13.18Dopamine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522

7.13.19Endothelin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526

7.13.20Estrogen G-Protein-Coupled Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531

7.13.21Free Fatty Acid Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532

7.13.22Frizzled Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535

7.13.23γ-Aminobutyric Acid Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535

7.13.24Galanin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536

7.13.25Ghrelin Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537

7.13.26Glucagon Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537

7.13.27Glutamate Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538

7.13.28Glycoprotein Hormone Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539

7.13.29Gonadotropin-Releasing Hormone Receptors . . . . . . . . . . . . . 540

7.13.30Histamine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541

XII Contents

7.13.31Kiss1, NPff, PRP, and QRFP Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543

7.13.32Latrophilin Receptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544

7.13.33Leukotriene Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544

7.13.34Lysophospholipid Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548

7.13.35Lysophosphatidic Acid Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550

7.13.36Mas1-Related G-Protein-Coupled Receptors . . . . . . . . . . . . . 553

7.13.37Melanin-Concentrating Hormone Receptors . . . . . . . . . . . . . . 554

7.13.38Melanocortin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554

7.13.39Melatonin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

7.13.40Motilin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

7.13.41G-Protein-Coupled Natriuretic Peptide Receptor . . . . . . . . . . 556

7.13.42Receptors of Neuromedin-U and Neuromedin-S . . . . . . . . . . 556

7.13.43Receptors of Neuropeptide-B and Neuropeptide-W . . . . . . . 557

7.13.44Neuropeptide-S Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557

7.13.45Neuropeptide-Y Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557

7.13.46Neurotensin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558

7.13.47Nicotinic Acid Receptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558

7.13.48Opioid and Opioid-like Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559

7.13.49Orexin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563

7.13.50Parathyroid Hormone Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563

7.13.51Platelet-Activating Factor Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564

7.13.52Prokineticin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564

7.13.53Prostanoid Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

7.13.54Tissue Factor and Peptidase-Activated Receptors . . . . . . . . . . 569

7.13.55Receptors of the Relaxin Family Peptides . . . . . . . . . . . . . . . . 575

7.13.56Serotonin (5-Hydroxytryptamine) Receptors . . . . . . . . . . . . . 576

7.13.57Somatostatin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580

7.13.58Sphingosine 1-Phosphate Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581

7.13.59Tachykinin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585

7.13.60Trace Amine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586

7.13.61Thyrotropin-Releasing Hormone Receptors . . . . . . . . . . . . . . 587

7.13.62Urotensin-2 Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587

7.13.63Vasopressin and Oxytocin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588

7.13.64Receptors for VIP and PACAP Peptides . . . . . . . . . . . . . . . . . 590

8 Receptor Protein Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

8.1 Receptor Tyrosine Pseudokinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

8.2 Receptor Protein Tyrosine Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595

8.2.1 Classification. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595

8.2.2 Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 599

8.2.3 Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600

8.2.4 Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600

8.2.5 Growth Factor Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603

8.2.6 Fetal Liver Kinase-2 (CD135) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642

8.2.7 Apoptosis-Associated Tyrosine Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . 643

Contents XIII

8.2.8 Axl–Mer–TyrO3 (Sky) Class . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644

8.2.9 Discoidin Domain-Containing Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . 644

8.2.10 Leukocyte Receptor Tyrosine Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647

8.2.11 Muscle-Specific Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648

8.2.12 Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . 648

8.2.13 Protein Tyrosine Kinase-7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652

8.2.14 Ret Receptor Family – GDNF Family Receptors . . . . . . . . . . 652

8.2.15 Receptor-like Tyrosine Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653

8.2.16 Receptor Tyrosine Kinase-like Orphan Receptor Family

(ROR / WNRRTK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654

8.2.17 Ros1 Receptor Tyrosine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655

8.2.18 Ephrin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655

8.2.19 Angiopoietin Receptors TIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 662

8.3 Receptor Serine/Threonine Kinases: TGF Superfamily Receptors . . 664

8.3.1 TGFβ Receptor- and SMAD Activation . . . . . . . . . . . . . . . . . 665

8.3.2 TGFβ Signaling in Endosomes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669

8.3.3 TGFβ Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669

8.3.4 TGFβ Superfamily . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 670

8.3.5 TGFβ Receptor Types and Their Regulators . . . . . . . . . . . . . . 671

8.3.6 Type-1 TGFβ Receptor (TβR1 or ALK5) . . . . . . . . . . . . . . . . 673

8.3.7 Type-2 TGFβ Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674

8.3.8 Bone Morphogenetic Proteins and Their Receptors . . . . . . . . 676

8.3.9 Activin Receptor-like Kinases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 678

8.3.10 SMAD Mediators – The Canonical Pathway. . . . . . . . . . . . . . 680

8.3.11 Non-Canonical Pathways. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686

9 Receptor Tyrosine Phosphatases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 689

9.1 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691

9.2 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693

9.3 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696

9.4 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696

9.5 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697

9.6 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 698

9.7 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-G . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 698

9.8 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 698

9.9 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-J . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 698

9.10 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-K . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699

9.11 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699

9.12 Protein Tyrosine Phosphatases Receptor-N and -N2 . . . . . . . . . . . . . . 699

9.13 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700

9.14 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-Q . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700

9.15 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700

9.16 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701

9.17 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701

9.18 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-U . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701

XIV Contents

9.19 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701

9.20 Protein Tyrosine Phosphatase Receptor-Z1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702

9.21 Transmembrane RPTPs and RPTKs in Vasculo- and Angiogenesis . 702

10 Morphogen Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705

10.1 Notch Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705

10.1.1 Notch and DSL Family Members . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 706

10.1.2 Notch Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 706

10.1.3 Notch Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 712

10.2 Hedgehog Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720

10.2.1 Hedgehog Synthesis and Release . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720

10.2.2 Hedgehog Signal Reception . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 721

10.2.3 Hedgehog Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722

10.2.4 Regulators of the Hedgehog Pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 726

10.3 Wnt Morphogens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 729

10.3.1 Wnt Family and Their Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 729

10.3.2 Wnt Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730

10.3.3 Canonical Wnt Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 734

10.3.4 Wnt Signaling in Heart and Blood Vessels . . . . . . . . . . . . . . . 746

10.3.5 Wnt Signaling in the Nervous System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 748

10.3.6 Wnt-Mediated Tissue Repair . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 749

10.3.7 Wnt Signaling and Cell Fate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 749

10.4 Transmembrane Glycoprotein EpCAM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 752

10.5 Semaphorins and Plexins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753

10.6 Roundabout Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 755

11 Receptors of the Immune System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 757

11.1 Cytokine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 758

11.1.1 Type-1 Cytokine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 758

11.1.2 Type-2 Cytokine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 759

11.1.3 Families of Interleukins and Their Receptors . . . . . . . . . . . . . 759

11.1.4 Cytokine Receptors of the Immunoglobulin Superclass . . . . . 775

11.1.5 Tumor-Necrosis Factor Receptor Superfamily . . . . . . . . . . . . 775

11.1.6 Chemokine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 784

11.1.7 Other Cytokine Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 784

11.2 Other Receptors of the Immune System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 784

11.2.1 B-Cell Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 785

11.2.2 Fc Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 786

11.2.3 T-Cell Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 789

11.2.4 Toll-like Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 792

11.2.5 NOD-like Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 798

11.2.6 C-Type Lectin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 802

11.2.7 Triggering Receptors Expressed on Myeloid Cells . . . . . . . . . 803

11.2.8 Tyro3, Axl, and Mer (TAM) Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805