Nghiên cứu suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN QUANG NAM

NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG

VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG

GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN

BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN QUANG NAM

NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG

VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG

GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN

BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG

Chuyên ngành: NỘI-NỘI TIẾT

Mã số: 62.72.20.15

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN THY KHUÊ

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số

liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Trần Quang Nam

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1. Sinh lý trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận 4

1.2. Tác dụng sinh học của glucocorticosteroid 15

1.3. Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 16

1.4. Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 19

1.5. Phương pháp ngưng thuốc glucocorticosteroid và đánh giá chức năng

thượng thận 35

1.6. Các nghiên cứu đánh giá chức năng thượng thận ở bệnh nhân dùng

glucocorticosteroid 37

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1. Thiết kế và đối tượng nghiên cứu 39

2.2. Qui trình thực hiện nghiên cứu 41

2.3. Các phương pháp xét nghiệm trong nghiên cứu 45

2.4. Các biến số trong nghiên cứu 46

2.5. Phân tích thống kê 49

2.6. Vấn đề y đức 50

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 51

3.2. Kết quả của nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 57

3.2.1. Cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 57

3.2.2. Tương quan giữa cortisol huyết tương lúc 0 phút và cortisol tối đa

trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 58

3.2.3. Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại

các thời điểm 30 và 60 phút 58

3.3. Kết quả của nghiệm pháp hạ đường huyết 59

3.3.1. Thay đổi của nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết 59

3.3.2. Cách dùng insulin trong nghiệm pháp hạ đường huyết 60

3.3.3. So sánh cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp synacthen 250µg

và nghiệm pháp hạ đường huyết 61

3.4. Suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 61

3.5. So sánh đặc điểm của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm chức năng

vỏ thượng thận bình thường 63

3.6. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết

tương nền buổi sáng trong nghiệm pháp hạ đường huyết. 66

3.7. Giá trị của sự gia tăng cortisol trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán

suy chức năng vỏ thượng thận 69

3.8. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết

tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg 71

3.8.1. Sự tương quan giữa cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp

Synacthen và cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường

huyết. 71

3.8.2. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa của nghiệm pháp Synacthen trong

chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát . 72

3.8.3. Giá trị chẩn đoán của các ngưỡng cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm

pháp Synacthen 250 µg 73

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 74

4.1. Nhận xét về đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 75

4.2. Nhận xét các biểu hiện lâm sàng liên hệ với dùng glucocorticosteroid 76

4.3. Các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid trong nghiên cứu 77

4.4. Chế độ dùng thuốc và liều duy trì glucocorticosteroid của bệnh nhân 77

4.5. Nhận xét về nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 79

4.6. Nhận xét về nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin 80

4.7. Nhận xét về tỉ lệ của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

glucocorticosteroid 82

4.8. Giá trị chẩn đoán của cortisol huyết tương nền buổi sáng trong đánh giá chức

năng thượng thận 84

4.9. Giá trị của sự gia tăng cortisol trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán

suy thượng thận 87

4.10. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen trong

chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 88

4.11. Giới hạn của nghiên cứu 94

KẾT LUẬN 95

KIẾN NGHỊ 96

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

17-OHCS : 17-hydroxycorticosteroid

ACTH : Adreno Cortico Tropin Hormone

BMI : Chỉ số khối cơ thể

CBG : Corticosteroid Binding Globulin

CUT-OFF POINT : Điểm cắt

DHEA : Dehydroepiandrosteron

DOC : 11- deoxycorticosteron

GTTĐ : Giá trị tiên đoán

KTC : Khoảng tin cậy

NP : Nghiệm pháp

POMC : Proopiomelanocortin

ROC : Receiver Operating Characteristics

TSKD : Tỉ số khả dĩ

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Nội dung Trang

Bảng 1.1. Nguyên nhân suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 17

Bảng 1.2. Các nghiệm pháp xác định quá trình tiến triển của suy chức năng vỏ

thượng thận do glucocorticosteroid 18

Bảng 1.3. Biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 20

Bảng 1.4. Giá trị tham chiếu của cortisol huyết tương 22

Bảng 1.5. Giá trị của nghiệm pháp ACTH 250µg ở bệnh nhân dùng

glucocorticosteroid hoặc có bệnh lý tuyến yên 25

Bảng 1.6. Tác dụng sinh học của chế phẩm glucocorticosteroid thường dùng đường

toàn thân 31

Bảng 2.7. Các bước thực hiện nghiệm pháp Synacthen 250 µg 43

Bảng 3.8. Đặc điểm cơ bản của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 53

Bảng 3.9. Biểu hiện có thể liên hệ với dùng glucocorticosteroid 54

Bảng 3.10. Thời gian bệnh của các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid. 55

Bảng 3.11. Đặc điểm chế độ dùng glucocorticosteroid duy trì 56

Bảng 3.12. Kết quả cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng

ngắn 250 µg 57

Bảng 3.13. Kết quả nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết 60

Bảng 3.14. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận ở nhóm dùng glucocorticosteroid

hàng ngày và nhóm dùng glucocorticosteroid cách ngày 63

Bảng 3.15. So sánh đặc điểm cơ bản của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và

nhóm bình thường. 64

Bảng 3.16. So sánh cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen 250µg ở

nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường. 65

Bảng 3.17. Nồng độ cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết ở

nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường 65

Bảng 3.18. Kết quả của phân tích đường cong ROC tại các ngưỡng cortisol huyết

tương nền buổi sáng 68

Bảng 3.19. Kết quả của phân tích đường cong ROC của cortisol huyết tương tối đa

trong nghiệm pháp synacthen ngắn 250 µg 73

Bảng 4.20. Các nghiên cứu đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

dùng glucocorticosteroid dùng nghiệm pháp hạ đường huyết làm tham

chiếu 75

Bảng 4.21. Thời điểm đạt cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg 80

Bảng 4.22. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid trong các

nghiên cứu 84

Bảng 4.23. Giá trị chẩn đoán của cortisol nền trong chẩn đoán suy thượng thận thứ

phát 86

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Nội dung Trang

Biểu đồ 1.1. Sự thay đổi tiết ACTH và cortisol trong ngày 10

Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ giới tính trong nghiên cứu 52

Biểu đồ 3.3. Phân bố nơi cư trú của dân số nghiên cứu 52

Biểu đồ 3.4. Các nguyên nhân phải dùng glucocorticosteroid 55

Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa cortisol 0 phút và cortisol tối đa trong

nghiệm pháp Synacthen. 58

Biểu đồ 3.6. Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại

các thời điểm 30 và 60 phút 59

Biểu đồ 3.7. Tỉ lệ bệnh nhân dùng cần dùng 1 liều hay lặp lại 2 liều Actrapid 61

Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid 62

Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận ở nhóm dùng glucocorticosteroid

theo chỉ định và nhóm dùng thuốc glucocorticosteroid không rõ loại 62

Biểu đồ 3.10. Tương quan cortisol huyết tương nền buổi sáng và cortisol tối đa

trong nghiệm pháp hạ đường huyết. 66

Biểu đồ 3.11. Đường cong ROC của cortisol huyết tương buổi sáng trong chẩn đoán

suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát. 68

Biểu đồ 3.12. Tương quan giữa sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp synacthen và

cortisol tối đa của nghiệm pháp hạ đường huyết 69

Biểu đồ 3.13. Đường cong ROC của sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp

Synacthen 250µg trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ

phát 70

Biểu đồ 3.14. Tương quan giữa cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen và

cortisol tối đa trong NP hạ đường huyết 71

Biểu đồ 3.15. Đường cong ROC của nghiệm pháp Synacthen 250µg trong chẩn

đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 72

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình Nội dung Trang

Hình 1.1. Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận 4

Hình 1.2. Sự kích thích của ACTH lên tế bào thượng thận ở lớp bó. 12

Hình 1.3. Hướng dẫn cách ngưng thuốc glucocorticosteroid. 36

Hình 2.4. Sơ đồ liên hệ giữa các yếu tố trong nghiên cứu 48

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Một trong các biến chứng quan trọng ở những bệnh nhân dùng

glucocorticosteroid dài hạn là trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chế

chức năng dẫn tới làm giảm khả năng đáp ứng đối với các tình trạng stress

(như nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật…) và bệnh nhân có thể rơi vào

tình trạng nguy kịch nếu không được bù glucocorticosteroid kịp thời [62].

Tần suất của suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid cũng

chưa được xác định rõ, có thể thay đổi từ 56% tới 77% tùy theo nghiên cứu

[28],[57],[90]. Trên thực tế có rất nhiều bệnh nhân được dùng

glucocorticosteroid dài hạn. Ngoài những trường hợp có chỉ định của bác sĩ

dùng dài hạn để điều trị bệnh còn có những bệnh nhân tự sử dụng thuốc

không rõ nguồn gốc trong đó có chứa glucocorticosteroid. Do đó ngày càng

có nhiều bệnh nhân có biến chứng do dùng glucocorticosteroid ngoại sinh. Vì

thế việc đánh giá khả năng đáp ứng của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

ở những bệnh nhân này có vai trò quan trọng để phát hiện những trường hợp

suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do bị ức chế bởi glucocorticosteroid

dùng dài hạn, để có thể điều trị kịp thời tránh nguy hiểm tới tính mạng bệnh

nhân [54].

Triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận không đặc hiệu (ví dụ: mệt,

huyết áp thấp, hạ huyết áp tư thế…) nên không thể dùng để chẩn đoán có

giảm khả năng chế tiết cortisol của vỏ thượng thận. Định lượng cortisol huyết

tương tĩnh không cho biết khả năng đáp ứng với stress của vỏ thượng thận.

Muốn đánh giá chính xác chức năng vỏ thượng thận cần phải dùng các

nghiệm pháp động chẩn đoán sự giảm tiết cortisol như nghiệm pháp kích

thích bằng ACTH, nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin,… [45].