Nghiên cứu quy trình kết tinh nằm kiểm soát hiện tượng đa cấu trúc và kích thước của sản phẩm tinh thể L-Glutamic Acid :Báo cáo tổng kết đề tài Khoa học cấp trường

Mẫu IUH1521

BỘ CÔNG THƯƠNG

ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC

KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP TRƯỜNG

Tên đề tài: “NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH KẾT TINH NHẰM KIỂM SOÁT

HIỆN TƯỢNG ĐA CẤU TRÚC VÀ KÍCH THƯỚC CỦA SẢN PHẨM TINH

THỂ L - GLUTAMIC ACID”

Mã số đề tài : IUH.VMT13/16

Chủ nhiệm đề tài : NCS. Khưu Châu Quang

Đơn vị thực hiện : Khoa Công nghệ Hóa học

TP Hồ Chí Minh, 12/ 2017

a

PHẦN I. THÔNG TIN CHUNG

I. Thông tin tổng quát

1.1. Tên đề tài: “Nghiên cứu quy trình kết tinh nhằm kiểm soát hiện tượng đa cấu trúc và kích thước

của sản phẩm tinh thể L - glutamic acid”

1.2. Mã số: IUH.VMT13/16

1.3. Danh sách chủ trì, thành viên tham gia thực hiện đề tài

TT

Họ và tên

(học hàm, học vị)

Đơn vị công tác Vai trò thực hiện đề tài

1 NCS. Khưu Châu Quang Khoa Công nghệ Hóa

học - IUH

Chủ nhiệm đề tài

2 TS. Nguyễn Anh Tuấn Viện Công nghệ Hóa

học - Viện Hàn lâm

Khoa học Việt Nam

(VAST)

Thành viên nghiên cứu và cố

vấn khoa học

3 TS. Lê Thị Thanh Hương Khoa Công nghệ Hóa

học - IUH

Thành viên nghiên cứu

4 TS. Văn Thanh Khuê Khoa Công nghệ Hóa

học - IUH

Thành viên nghiên cứu

5 TS. Bạch Thị Mỹ Hiền Khoa Công nghệ Hóa

học - IUH

Thành viên nghiên cứu

1.4. Đơn vị chủ trì: Khoa Công nghệ Hóa học

1.5. Thời gian thực hiện:

1.5.1. Theo hợp đồng: từ tháng 06 năm 2016 đến tháng 05 năm 2017.

1.5.2. Gia hạn (nếu có): đến tháng 12 năm 2017

1.5.3. Thực hiện thực tế: từ tháng 06 năm 2016 đến tháng 12 năm 2017.

1.6. Những thay đổi so với thuyết minh ban đầu (nếu có):

(Về mục tiêu, nội dung, phương pháp, kết quả nghiên cứu và tổ chức thực hiện; Nguyên nhân; Ý kiến

của Cơ quan quản lý)

1.7. Tổng kinh phí được phê duyệt của đề tài: Hai mươi năm triệu đồng.

b

II. Kết quả nghiên cứu

2.1. Đặt vấn đề

Ở Việt Nam, mặc dù nguồn nguyên liệu dược phẩm rất phong phú, đa dạng và đầy tiềm

năng, nhưng vì ngành công nghiệp Hóa dược còn nhiều yếu kém nên đã không đáp ứng được

nhu cầu dược phẩm trong nước, sản lượng dược phẩm sản xuất trong nước hiện nay chỉ đáp

ứng được 30% nhu cầu phòng bệnh chữa bệnh cho nhân dân, và có đến 90% nguyên liệu phải

nhập từ nước ngoài. Theo số liệu thống kê năm 2016, cả nước nhập khẩu dược phẩm có trị

giá trên 2,3 tỉ USD, trong đó có 31 quốc gia và vùng lãnh thổ của cả 4 châu lục Châu Á, Châu

Âu, Châu Mĩ và Châu Dại Dương đều có xuất khẩu dược phẩm vào Việt Nam. Việt Nam là

một trong 11 thị trường tỉ đô của các quốc gia xuất khẩu dược phẩm, trong đó Pháp, Ấn Độ

và Trung Quốc là ba quốc gia cung cấp dược phẩm lớn nhất cho Việt Nam.

Với dân số hơn 90 triệu người thì nhu cầu sử dụng dược phẩm ở Việt Nam là rất lớn,

nhưng theo các chuyên gia thuộc lĩnh vực dược phẩm thì tình trạng phụ thuộc nhập khẩu chủ

yếu là do Việt Nam chưa đầu tư đúng mức vào công nghệ sản xuất để thu được các sản phẩm

tinh khiết có chất lượng cao mặc dù có nguồn nguyên liệu dồi dào trong nước. Chính vì thế,

hầu hết các sản phẩm dược liệu sản xuất trong nước đa phần ở dạng thô có độ tinh khiết thấp,

không đạt tiêu chuẩn dược điển nên có giá trị thương phẩm thấp, trong khi các công ty dược

phẩm nước ngoài có thể tổ chức thu mua và chế biến lại các sản phẩm thô này thành các sản

phẩm tinh khiết có giá trị cao gấp nhiều lần và xuất khẩu ngược lại cho Việt Nam. Ví dụ, sản

phẩm Curcumin do các công ty trong nước sản xuất chỉ đạt độ tinh khiết 78%, có giá thành

thấp. Nhưng Việt Nam lại phải nhập khẩu Curumin tinh khiết 95% ( chủ yếu là Ấn Độ) với

giá trị cao hơn gấp nhiều lần. Tương tự, sản phẩm Rutin do các công ty trong nước sản xuất

chỉ đạt độ tinh khiết từ 87-95%, không đạt chuẩn dược điển. Do vậy, sản phẩm này khi xuất

khẩu ra nước ngoài (chủ yếu là Trung Quốc) có giá trị thương phẩm thấp, nhưng Việt Nam

lại phải nhập khẩu Rutin tinh khiết (98-99 %) với giá trị cao hơn gấp nhiều lần. Đây là vấn đề

rất phổ biến không chỉ đúng cho các sản phẩm dược liệu mà còn đúng cho tất cả các sản phẩm

hóa chất đang được thương mại hóa trên thị trường Việt Nam với sự phân phối độc quyền của

các công ty hóa chất tinh khiết đến từ nước ngoài như Meck, Sigma-Aldrich, Scharlau,… ở

đó các sản phẩm tinh khiết của công ty này có giá trị cao hơn rất nhiều lần so với sản phẩm

thô cùng loại trong nước. Do vậy, nghiên cứu phát triển công nghệ kết tinh trong lĩnh vực

c

dược phẩm nhằm kiểm soát và nâng cao chất lượng sản phẩm là việc làm rất cấp thiết có tính

khoa học và ứng dụng cao tại Việt Nam.

Các sản phẩm amino acids (L-glutamic acid, g-glycine, L-lysine, L-threonine, L￾histidine…) đang được ứng dụng rất rộng rãi trong mọi lĩnh vực dược phẩm, thực phẩm chức

năng, hóa chất, nông nghiệp, mỹ phẩm…Ví dụ, một số ứng dụng của các sản phẩm tinh thể

amino acid:

￾ L-glutamic acid: được dùng để ngăn ngừa và chữa trị các triệu chứng suy nhược thần

kinh, làm thuốc kháng sinh để giảm thiểu nhiễm trùng và tăng cường miễn dịch sau

phẫu thuật. Ngoài ra, L-glutamic acid còn có tác dụng làm thuốc tan đờm trong phổi

hay các loại thực phẩm đồ uống cho người bệnh có khả năng trao đổi chất thất

thường…Các sản phẩm thuốc có chứa thành phần L-glutamic acid hiện đang được

thương mại hóa trên thị trường Việt Nam như Glutanan B6-F, Glutathione, Rheumatin,

Swanso Multiple Amino Acid, Ru-21…

￾ Glycine: được sử dụng nhằm mục đích giảm kích ứng dạ dày và điều trị toan máu cấp,

ngoài ra Glycine được dùng để bổ trợ cho dinh dưỡng hay các dạng thuốc chữa bệnh

ngòai da. Dung dịch Glycine 1,5% trong nước vô khuẩn là dung dịch nhược trương

không dẫn điện có tác dụng làm lành vết thương hay được dùng làm dung dịch tưới

rửa trong các phẩu thuật niệu đạo, phẫn thuật điện…Các sản phẩm thuốc có chứa thành

phần Glycine hiện đang được thương mai hóa trên thị trường Việt Nam như Glycine

Amino acid, Glutathione, Rheumatin, Swanso Multiple Amino Acid…

￾ L-lysine: có tác dụng tăng cường hấp thụ, duy trì canxi, tăng trưởng chiều cao, ngăn

ngừa loãng xương, duy trì hệ miễn dịch, phát triển men tiêu hóa, kích thích ăn ngon,

chuyển hóa các axit béo thành năng lượng và giảm cholesterol. Ngoài ra,L-lysine còn

có tác dụng giảm lo âu và chữa trị bệnh ung thư. Các sản phẩm có chứa thành phần L￾lysine hiện đang được thương mại hóa trên thị trường Việt Nam như Siro unikids, sữa

PediaPlus, sữa đậu nành...

Nhu cầu tiêu dùng trên toàn thế giới đối với các sản phẩm tinh thể amino acid là rất lớn,

ví dụ nhu cầu đối với sản phẩm L-glutamic acid là 1.7 triệu tấn/năm, Glycine là 5,5 triệu

tấn/năm và L-lysine là 700,000 tấn/năm. Trong công nghiệp, các sản phẩm amino acids

thường được sản xuất thông qua quá trình lên men và kết tinh nhằm thu được các sản phẩm

d

tinh thể rắn với độ tinh khiết cao. Tuy nhiên, dung dịch amino acid sau khi lên men có lẫn các

loại đồng phân quang học (L/D) cùng rất nhiều các tạp chất, đặc biệt là các tạp chất tan được

trong dung dịch, khiến cho độ tinh khiết của sản phẩm tinh thể thường chỉ đạt 78-93%, trong

khi yêu cầu về độ tinh khiết đối với các sản phẩm dược liệu và thực phẩm chức năng phải

luôn cao hơn 98% (tiêu chuẩn dược điển). Ngoài ra các sản phẩm tinh thể amino acid phải đạt

được các yêu cầu về cấu trúc tinh thể, vì tính chất này ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ hòa tan,

độ hòa tan bảo hòa và hoạt tính sinh học của sản phẩm tinh thể. Do vậy, để sản xuất được các

sản phẩm tinh thể đạt yêu cầu chất lượng cao thì các công ty thực phẩm và dược phẩm trong

và nước ngoài đã đầu tư rất nhiều cho các nghiên cứu về công nghệ kết tinh vật liệu.

Như vậy, kết tinh rất quan trọng trong các quy trình sản xuất, đặc biệt trong lĩnh vực sản

xuất dược liệu, vì thế các nghiên cứu kết tinh đã trở nên phổ biến tại các quốc gia phát triển

như Mỹ, Châu Âu, Nhật, Hàn Quốc, Trung Quốc, Ấn Độ,… Trong khi đó, theo tác giả

Birahad, các nghiên cứu kết tinh chưa được biết đến tại các quốc gia khu vực Đông Nam Á

như: Việt Nam, Malaysia, Philippine, Indonesia,… Đây có thể là nguyên nhân khiến cho các

nước Đông Nam Á gần như phải nhập khẩu hoàn toàn dược phẩm từ các nước phát triển. Ở

Việt Nam, theo sự hiểu biết của chúng tôi, mặc dù có một số nghiên cứu liên quan một phần

đến các quá trình kết tinh, nhưng các nghiên cứu này không chuyên sâu về phần kết tinh, do

vậy các kết quả nghiên cứu kết tinh không thể công bố trên các tạp chí chuyên ngành kết tinh

thế giới (ISI Journal), cũng như không thể được trình bày tại các hội nghị kết tinh thế giới

như ISI (Iternational Symposium on Industrial Crytallization), BACG (British Association

for Crystal Growth), ACTS (Asian Crystallization Technology Symposium), CGOM (Crystal

Growth of Organic Materials) và BWIC (International Workshop on Industrial

Crystallization),... Như vậy, các nghiên cứu về kết tinh vật liệu ở Việt Nam vẫn chưa được

đầu tư đúng mức với rất ít các nghiên cứu đúng chuyên môn, và ngoại trừ nhóm nghiên cứu

của TS. Nguyễn Anh Tuấn tại viện Công Nghệ Hóa Học thuộc Viện Hàn Lâm Khoa Học Việt

Nam thì hiện nay vẫn chưa có nhóm nghiên cứu nào khác nghiên cứu sâu về các quá trình kết

tinh vật liệu. Do vậy, nghiên cứu thiết kế các quy trình kết tinh ứng dụng cho nhiều loại vật

liệu như: dược liệu, vật liệu sinh hoc, hóa chất, mĩ phẩm, phân bón,… nhằm thu được các sản

phẩm tinh thể chất lượng cao về độ tinh khiết, cấu trúc, hình dáng, kích thước, độ phân bố

kích thước là hướng nghiên cứu hoàn toàn mới và có tính ứng dụng cao tai Việt Nam.

e

2.2. Mục tiêu

￾ Trong phạm vi nghiên cứu của đề tài, một sản phẩm amino acid được chọn mang tính

tượng trưng là L-Glutamic acid nhằm thể hiện vai trò quan trọng của quá trình kết tinh

trong việc nâng cao độ tinh khiết và kiểm soát được hiện tượng đa cấu trúc rất phức

tạp của các sản phẩm tinh thể.

￾ Xác định độ hòa tan bão hòa của L – Glutamic acid trong các điều kiện khác nhau về

nhiệt độ, dung môi và phụ gia.

￾ Qui trình kết tinh được thực hiện trong hệ kết tinh Stirred tank nhằm mục đích:

- Nghiên cứu ảnh hưởng của các thông số công nghệ như: nồng độ, tốc độ làm lạnh,

tốc độ khuấy trộn, phụ gia vô cơ,… đến quá trình kết tinh sản phẩm tinh thể L￾glutamic acid bằng phương pháp kết tinh làm lạnh.

- Nghiên cứu ảnh hưởng của các thông số công nghệ như: nồng độ, tỉ lệ dung môi,

tốc độ khuấy trộn,… đến quá trình kết tinh sản phẩm tinh thể L-glutamic acid

bằng phương pháp kết tinh dung môi không hòa tan.

- Nghiên cứu ảnh hưởng của tốc độ khuấy trộn đến quá trình kết tinh sản phẩm tinh

thể L – Glutamic acid qui mô phòng thí nghiệm và qui mô dạng pilot.

2.3. Phương pháp nghiên cứu

- Phân tích bằng HPLC để định lượng độ tinh khiết của mẫu nguyên liệu và sản

phẩm sau kết tinh.

- Xác định nồng độ của dung dịch LGA trong quá trình kết tinh để theo dõi quá

trình chuyển hóa cấu trúc từ dang α ￾ dạng β.

- Xác định cấu trúc của tinh thể bằng phổ XRD, FT-IR.

- Định lượng thành phần của các cấu trúc tinh thể khác nhau bằng phổ FT-IR.

- Xác định hình dạng tinh thể bằng các phương pháp Quang học và SEM.

- Xác định kích thước và độ phân bố kích thước hạt bằng các phương pháp quang

học và máy đo laser.

2.4. Báo cáo kết quả nghiên cứu của đề tài

Trong phạm vi nghiên cứu, đề tài đạt được các kết quả nghiên cứu:

f

￾ Thiết lập giản đồ độ hòa tan bão hòa của L – Glutamic acid trong các điều kiện khác

nhau về nhiệt độ, dung môi hòa tan và các phụ gia vô cơ.

￾ Nghiên cứu thành công ảnh hưởng của các thông số công nghệ như: nồng độ, tốc độ

làm lạnh, tốc độ khuấy trộn,… đến quá trình kết tinh sản phẩm tinh thể L-glutamic

acid bằng phương pháp kết tinh làm lạnh.

￾ Nghiên cứu thành công ảnh hưởng của phụ gia vô cơ như ammonium sulfate,

ammonium chloride đến quá trình chuyển hóa cấu trúc tinh thể từ dạng kém bền α sang

dạng bền b nhằm gia tăng tốc độ chuyển hóa cấu trúc với mục đích thu hồi nhanh

chóng các sản phẩm tinh thể b.

￾ Nghiên cứu thành công ảnh hưởng của phụ gia hữu cơ đến quá trình chuyển hóa cấu

trúc tinh thể L – Glutamic acid.

￾ Thành công nâng cao hiệu suất kết tinh thông qua phương pháp kết tinh bằng dung

môi không hòa tan. Ngoài ra, nghiên cứu còn khảo sát thành công ảnh hưởng của các

thông số công nghệ như: nồng độ, tỉ lệ dung môi, tốc độ khuấy trộn,… đến quá trình

kết tinh sản phẩm tinh thể L-glutamic acid bằng phương pháp kết tinh dung môi không

hòa tan.

￾ Nghiên cứu thành công ảnh hưởng của tốc độ khuấy trộn đến quá trình kết tinh sản

phẩm tinh thể L – Glutamic acid qui mô phòng thí nghiệm và qui mô dạng pilot.

2.5. Đánh giá các kết quả đã đạt được và kết luận

Kết quả nghiên cứu của đề tài đươc thực hiện nhóm nghiên cứu bao gồm chủ nhiệm đề

tài, TS. Nguyễn Anh Tuấn (chuyên gia về lĩnh vực kết tinh) và các cộng sự là những người

làm việc đúng chuyên môn sâu về kết tinh, có kinh nghiệm viết bài trên các tạp chí khoa học

uy tín trong nước và thế giới (ISI Journal,…). Đồng thời, nội dung nghiên cứu của đề tài có

tính mới khi giải quyết được những vấn đề còn tồn tại của những nghiên cứu trước đây trong

quá trình kết tinh các sản phâm amino acid, do vậy kết quả nghiên cứu đã được công bố trên

các tạp chí/ hội nghị khoa học uy tín trong nước và nước ngoài.

Nghiên cứu đã kiểm soát thành công hiện tượng đa cấu trúc của tinh thể L –glutamic

acid trong qui trình kết tinh Stirred tank bằng phương pháp kết tinh làm lạnh và phương pháp

sử dụng dung môi không hòa tan. Hơn nữa, nghiên cứu đã phát hiện ra những vấn đề cơ bản

mới trong lĩnh vực kết tinh như cơ chế chuyển hóa cấu trúc của tinh thể L – glutamic acid từ