Nghiên cứu kết quả điều trị của hai phác đồ Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa-2b kết hơp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM THỊ THU THỦY

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI

PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP

RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT

HỢP RIBAVIRIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN

VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI-NĂM 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM THỊ THU THỦY

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI PHÁC

ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP

RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT

HỢP RIBAVIRIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN

VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH

Chuyên ngành : Nội tiêu hóa

Mã số: 62.72.20.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:

1.GS.TS. HÀ VĂN MẠO

2.PGS.TS. TRẦN VIỆT TÖ

HÀ NỘI-NĂM 2012

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng cá nhân tôi. Các số

liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong

bất kỳ một công trình nào khác.

Tác giả luận án

Phạm Thị Thu Thủy

LỜI CẢM ƠN

Tôi bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban Giám đốc, Phòng Sau đại

học, Hệ Sau đại học Học viện Quân y, Ban Giám đốc Bệnh viện 103, Ban

Giám đốc Trung Tâm Y Khoa Medic TP HCM, Bác sĩ giám đốc Phan

Thanh Hải đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên

cứu và bảo vệ luận án.

Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể Bộ môn –Khoa tiêu

hóa A1, Bệnh viện 103, Khoa Gan, Trung Tâm Y Khoa Medic TP Hồ Chí

Minh.

Đặc biệt, tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Hà Văn Mạo và

PGS.TS. Trần Việt Tú –hai ngƣời thầy đã hết lòng giúp đỡ tôi suốt những

năm tháng qua từ khi xây dựng đề cƣơng đến khi hoàn thiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn đồng nghiệp đã cung cấp tài liệu,

đóng góp ý kiến cho việc hoàn thiện nghiên cứu này.

Tôi xin cảm ơn tất cả những ngƣời bệnh đã đồng ý tham gia nghiên cứu

này. Những ngƣời bệnh vừa là đối tƣợng, mục tiêu và là động lực cho mọi

nghiên cứu của y học.

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, ngƣời thân và bạn

bè đã luôn dành cho tôi sự động viên và giúp đỡ trong quá trình thực hiện

đề tài nghiên cứu.

Hà Nội, tháng 06 năm 2012

Phạm Thị Thu Thủy

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cám ơn

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt trong luận án

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………… 1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………. 3

1.1. Cấu trúc virus viêm gan C và các vùng dịch tễ lƣu hành 3

1.1.1. Cấu tạo bộ gen của virus viêm gan C và chức năng của các

protein ……………………………………………………… 3

1.1.2. Cấu trúc của các thành phần của virus …………………….. 5

1.1.3. Chu trình nhân lên của virus viêm gan C …………………… 5

1.1.4. Sự lƣu hành HCV trong cộng đồng chung và ở các nhóm

nguy cơ …………………………………………………….. 7

1.1.5. Sự lây truyền HCV ................................................................ 8

1.2. Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán bệnh viêm gan virus C .............. 8

1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C ………………….. 8

1.2.2. Chẩn đoán ………………………………………………….. 12

1.3. Điều trị viêm gan C …………………………………………….. 19

1.3.1. Interferon …………………………………………............... 19

1.3.2. Peginterferon ……………………………………………… 21

1.3.3. Ribavirin……………………………………………………. 26

1.3.4. Chỉ định điều trị IFN ………………….……………………. 28

1.3.5. Đánh giá trƣớc điều trị ……………………………………… 29

1.3.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn …………… 30

1.3.7. Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị ………………….............. 32

1.3.8. Ích lợi của điều trị ………………………………….............. 36

1.3.9. Các thuốc mới đang phát triển ……………………………... 37

1.4. Điểm qua các công trình đã công bố trong và ngoài nƣớc ……... 37

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu. …………………………………………. 39

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân. …………………………… 39

2.1.2 . Tiêu chuẩn loại trừ. ………………………………………… 39

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ………………………………………. 40

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. ………………………………………… 40

2.2.2. Vật liệu nghiên cứu. …………………………………………. 43

2.2.3. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu. …………………………….. 49

2.3. Các chỉ tiêu đánh giá …………………………………………….. 53

2.3.1. Chỉ tiêu trƣớc điều trị ………………………………............... 53

2.3.2. Chỉ tiêu trong điều trị ………………………………………... 54

2.3.3. Các chỉ tiêu theo dõi mức độ tiến triển trong các giai đoạn

điều trị ………………………………………........................ 54

2.3.4. Chỉ tiêu đánh giá sau điều trị và theo dõi …………………… 55

2.3.5. Chỉ tiêu đáp ứng lâm sàng …………………………………... 55

2.3.6. Giảm liều hay ngƣng điều trị vì tác dụng không mong muốn 55

2.3.7. Chỉ tiêu theo dõi sau khi ngừng điều trị …………………….. 57

2.4. Thu thập và phân tích số liệu …………………………............... 58

2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ………………………………. 58

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………….. 60

3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu. ………………………… 60

3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới. ………………………………………. 60

3.1.2. Nghề nghiệp. ………………………………………................ 63

3.1.3 . Tiền sử bản thân và gia đình ………………………............... 64

3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trƣớc điều trị … 66

3.2.1. Triệu chứng lâm sàng ……………………………………….. 66

3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………................ 67

3.3. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính bằng

Peginterferon kết hợp Ribavirin ……………………………….. 74

3.3.1. Kết quả ……………………………………………………… 74

3.3.2. Khảo sát yếu tố ảnh hƣởng đáp ứng virus ..…………………. 79

3.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị …….................. 89

Chƣơng 4: BÀN LUẬN …………………………………..................... 92

4.1. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp, tiền sử bản thân và gia đình

của nhóm nghiên cứu …………………………………………… 92

4.1.1. Đặc điểm về tuổi ……………………………………………. 92

4.1.2. Đặc điểm về giới ……………………………………………. 92

4.1.3. Đặc điểm về nghề nghiệp ……………………………………. 93

4.1.4. Tiền sử về bản thân và gia đình …………………………….. 93

4.1.5. Yếu tố liên quan …………………………………………… 94

4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân trƣớc

điều trị ……………………………………….............................. 95

4.2.1. Đặc điểm lâm sàng ……………………………….................. 95

4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………… 96

4.3. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan C mạn bằng Peginterferon

alfa-2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa-2b kết hợp

Ribavirin ……………………………………………………….. 99

4.3.1. Đáp ứng sinh hóa theo thời gian điều trị …………………….. 99

4.3.2. Đáp ứng virus trong thời gian điều trị ………………………. 100

4.3.3. Thay đổi FibroScan trong điều trị …………………………… 102

4.3.4. Thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị ………………….. 103

4.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc .………………................ 103

4.4.1. Các tác dụng không mong muốn thƣờng gặp .………………. 103

4.4.2. Các tác dụng không mong muốn quan trọng ………………... 105

4.5. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị .................................... 108

4.5.1. Yếu tố thuộc về virus ............................................................... 108

4.5.2. Yếu tố thuộc về ngƣời bệnh …………………………………. 110

4.5.3. Yếu tố tiên đoán SVR trong quá trình điều trị: đáp ứng virus

nhanh (RVR), đáp ứng virus sớm (EVR) ……………….. 113

KẾT LUẬN …………………………………......................................... 118

KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ

ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

PHỤ LỤC 2. Mẫu bệnh án nghiên cứu

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN:

Tiếng Việt:

BC : Bạch cầu

BN : Bệnh nhân

BT : Bình thƣờng

HC : Hồng cầu

Hb : Huyết sắc tố

TC : Tiểu cầu

(+) : Dƣơng tính

(-) : Âm tính

TB : Trung bình

Tiếng Anh:

AFP : Alpha foetoprotein

ALT : Alanin Amino Transferase

ANA : Anti nuclei antibody (kháng thể kháng nhân)

AST : Aspartate Amino Transferase

AUC : Area under the curve (diện tích dƣới đƣờng cong)

AUG : Adenosine Urasine Guanine

b. DNA : Branched Deoxyribonucleic acid

BMI : Body mass index (chỉ số khối cơ thể)

C max : Maximum serum concentration (nồng độ tối đa trong huyết

thanh)

DNA : Deoxy ribonucleic acid

EVR : Early virologic response (đáp ứng virus sớm)

ER : Endoplasmic reticulum (lƣới nội bào)

EOT : End of treatment (cuối điều trị)

HCC : Hepatocellular carcinoma (ung thƣ biểu mô tế bào gan)

HBV : Hepatitis B virus (virus viêm gan B)

HCV : Hepatitis C virus (virus viêm gan C)

HIV : Human Immunodeficiency Virus (virus suy giảm miễn dịch

ngƣời)

IFN : Interferon

IRES : Internal ribosome entry site (vị trí đi vào ribosom nội tại)

N : Neutrophil (bạch cầu đa nhân trung tính)

NTRs : Non-translated regions (vùng không mã hóa)

ORF : Open reading frame (khung đọc mở)

PCR : Polymerase Chain Reaction

Peg-IFN : Pegylated interferon

RBV : Ribavirin

RdRp : RNA-dependent RNA polymerase ( RNA phụ thuộc RNA

Polymerase)

RNA : Ribonucleic Acid

RVR : Rapid virologic response (đáp ứng virus nhanh)

SPSS : Statistical Package Social Sciences

SVR : Sustained virologic response (đáp ứng virus bền vững)

TMA : Transcription- mediated amplification (khuếch đại qua trung

gian sao mã)

UTR : Untranslated region (vùng không dịch mã)

DANH MỤC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

1.1. Những biểu hiện ngoài gan có liên quan đến nhiễm HCV mạn

tính. ……………………………………………………………. 12

1.2. Các dấu ấn của HCV ở bệnh nhân viêm gan cấp. ……………... 16

1.3. Tiêu chuẩn bệnh nhân viêm gan C thích hợp điều trị kháng

virus …………………………………………………………… 29

1.4. Những xét nghiệm cần thiết trƣớc khi điều trị bằng IFN. 30

1.5. Tác dụng không mong muốn của Peginterferon. ..…………… 31

1.6. Những yếu tố liên quan với đáp ứng điều trị của liệu pháp điều

trị viêm gan C bằng IFN. ……………………………………... 34

2.1. Điều chỉnh liều Peg-IFN alfa 2b và Ribavirin khi có biến đổi

huyết học ……………………………………………………… 56

2.2. Điều chỉnh liều Peg-IFN alfa 2a khi có biến đổi huyết học …… 56

2.3. Điều chỉnh liều Ribavirin khi có biến đổi huyết học ………….. 57

3.1. Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi. ……………………….. 60

3.2. Phân bố giới. ………………………………………………….. 62

3.3. Phân bố nghề nghiệp. …………………………………………. 63

3.4. Tiền sử bản thân-gia đình. ……………………………………. 64

3.5. Yếu tố liên quan……………... ……………………………… 65

3.6. Triệu chứng lâm sàng. …………………………………. …….. 66

3.7. Xét nghiệm công thức máu ngoại vi trƣớc điều trị. …………… 67

3.8. Xét nghiệm sinh hóa máu trƣớc điều trị. ……………………… 67

3.9. Nồng độ virus C (HCV RNA). ……………………………….. 68

3.10. Phân bố genotype HCV. ……………………………………… 69

3.11. Nồng độ HCV RNA theo các nhóm enzym ALT ……………. 70

Bảng Tên bảng Trang

3.12. Nồng độ HCV RNA theo các nhóm genotype ……………….. 70

3.13. Hoạt độ enzym ALT theo các nhóm genotype. ……………… 71

3.14. FibroScan của viêm gan virus C mạn………........................... 71

3.15. Hình ảnh siêu âm. …………………………………………...... 72

3.16. Thay đổi FibroScan theo các nhóm genotype. …… 73

3.17. Nồng độ HCV RNA theo các nhóm FibroScan ……………… 73

3.18. Tác động điều trị lên HCV RNA. …………………………....... 74

3.19. Thay đổi ALT theo thời gian điều trị. …………………………. 75

3.20. Thay đổi FibroScan trong thời gian điều trị. ………………….. 76

3.21. Triệu chứng lâm sàng (24 tuần sau khi ngƣng điều trị) ……….. 78

3.22. Khảo sát đáp ứng virus theo thời gian. ………………………… 79

3.23. Khảo sát đáp ứng bền vững (SVR)…………….. ……............... 80

3.24. Khảo sát yếu tố thuốc lá, rƣợu liên quan điều trị ……………… 81

3.25. Khảo sát yếu tố cân nặng liên quan điều trị …………............... 82

3.26. Khảo sát yếu tố giới, tuổi liên quan điều trị …………............... 82

3.27. Khảo sát yếu tố enzyme ALT liên quan điều trị ……………... 83

3.28. Khảo sát yếu tố FibroScan liên quan điều trị …………………. 84

3.29. Khảo sát yếu tố lƣợng virus HCV RNA liên quan điều trị …... 84

3.30. Khảo sát yếu tố genotype liên quan điều trị.. ...……………....... 85

3.31. Khảo sát yếu tố genotype liên quan điều trị - Tính chung hai

nhóm …………………………………………………………… 86

3.32. Khảo sát yếu tố đáp ứng nhanh (RVR), đáp ứng sớm (EVR)

liên quan đáp ứng bền vững (SVR) ………………..………….. 87

3.33. Triệu chứng cơ năng do tác dụng không mong muốn của thuốc 89

3.34. Thay đổi về huyết học do tác dụng không mong muốn của

thuốc.............................................................................................. 90

Bảng Tên bảng Trang

3.35. Xử trí tác dụng không mong muốn của thuốc. ……………....... 90

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

1.1. Sơ đồ diễn biến của bệnh viêm gan C. Kết quả lâm sàng đa

dạng phụ thuộc vào nhiều yếu tố nguy cơ ............................... 10

1.2. Mô tả các phƣơng pháp chẩn đoán đƣợc sử dụng trong lâm

sàng ở những bệnh nhân có Anti-HCV dƣơng tính ............... 17

1.3. Đáp ứng điều trị tăng khi kết hợp IFN với Ribavirin ............. 21

2.1. Mô hình nghiên cứu hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a

và Peginterferon alfa-2b kết hợp Ribavirin ở bệnh nhân viêm

gan virus C mạn tính .............................................................. 42

3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.............................. .......... 61

3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới................................................... 62

3.3. Phân bố genotype..................................................................... 69

3.4. Biến đổi HCV RNA trong quá trình điều trị ........................... 74

3.5. Tỉ lệ enzym ALT về bình thƣờng trong quá trình điều trị ...... 76

3.6. Thay đổi FibroScan trong quá trình điều trị ........................... 77

3.7. Khảo sát yếu tố đáp ứng nhanh …………………………….. 80

3.8. Đáp ứng virus theo genotype……………………………….. 85

3.9. Tỉ lệ SVR của các genotype tính chung cả hai nhóm ............ 86

3.10. RVR, EVR, EOT và SVR của hai nhóm................................ 88

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình Tên hình Trang

1.1. Cấu trúc virus viêm gan C ....................................................... 3

1.2. Cấu tạo bộ gen HCV ............................................................... 5

1.3. Cấu trúc virion của HCV ........................................................ 6

1.4. Chu trình nhân lên của HCV ................................................... 6

1.5. Tỷ lệ lƣu hành HCV và kiểu gen, kiểu gen khác nhau tùy

theo vùng địa lý ....................................................................... 7

1.6. Tỷ lệ lƣu hành HCV và kiểu gen các nƣớc khu vực châu Á

Thái Bình Dƣơng ................................................................... 14

2.1. Máy FibroScan, công ty Echosens của Pháp ..……………… 44

2.2. Đầu dò máy FibroScan ........................................................... 45

2.3. A-mode, TM-mode, Elastogram ............................................. 46

2.4. Các giá trị ngƣỡng đƣợc xếp để phân loại tổn thƣơng gan ..... 46

2.5. Real time PCR ........................................................................ 48

2.6. Branch DNA ………………………………………………... 48