Nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và kết quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II, III | Luận án

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THANH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DI CĂN HẠCH

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ HẮC TỐ DA

GIAI ĐOẠN II, III

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - Năm 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THANH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DI CĂN HẠCH

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ HẮC TỐ DA

GIAI ĐOẠN II, III

Chuyên ngành : Ung thư

Mã số : 9720108

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. NGUYỄN ĐẠI BÌNH

Hà Nội - Năm 2023

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành Luận án này, tôi đã giành nhiều thời gian, tâm huyết,

nỗ lực, cố gắng vươn lên trong học tập cũng như trong công tác, tự trao đổi

kiến thức, tiếp thu những kiến thức mới từ các thầy và đồng nghiệp.

Tôi xin trận trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học

Trường Đại học Y Hà Nội đã quan tâm sâu sắc tới công tác đào tạo cán bộ,

giúp tôi có cơ hội học tập và tiến hành công trình nghiên cứu này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc thầy PGS.TS Nguyễn Đại Bình

đã tận tình hướng dẫn tôi, đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu và bổ sung

thêm nhiều kiến thức trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

nghiên cứu này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS.BS Nguyễn Tiến Quang, chủ tịch hội

đồng quản lý bệnh viện, GS.TS Lê Văn Quảng Giám đốc bệnh viện, TS.BS Đỗ

Anh Tú phó Giám đốc, PGS.TS Phạm Văn Bình phó Giám đốc cùng Ban

Giám đốc Bệnh viện K đã quan tâm sâu sắc tới công tác đào tạo cán bộ, tạo

mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi thực hiện nghiên cứu này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc thầy PGS.TS Vũ Hồng Thăng,

PGS.TS Nguyễn Văn Chủ, đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu và bổ sung

thêm nhiều kiến thức trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

nghiên cứu này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc TS.BS Nguyễn Quang Thái, cùng

tập thể các bác sĩ, anh, chị, em khoa ngoại Tam Hiệp - Bệnh viện K, đã đóng

góp nhiều ý kiến quý báu, nhiệt tình giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận

lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin trận trọng cảm ơn các thầy, cùng tập thể Bộ môn Ung thư -

Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình

học tập.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới công lao sinh thành, dưỡng dục của

Cha, Mẹ. Tôi cũng xin dành sự biết ơn sâu sắc tới vợ, con, gia đình và những

người thân đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên tôi trong suốt quá trình học

tập và nghiên cứu.

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những bệnh nhân ung thư hắc tố da đã giúp

tôi có những thông tin quý báu để tiến hành nghiên cứu này.

Vũ Thanh Phương

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Vũ Thanh Phương, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS.TS Nguyễn Đại Bình

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,

trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi

nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 12 tháng 3 năm 2023

Người viết cam đoan

Vũ Thanh Phương

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ABCDE

A : Asymmetrical shape (không đối xứng)

B : Border irigularity (đường viền không đều)

C : Color variegation (màu sắc biến đổi)

D : Diamter greater than 6mm (đường kính tổn thương > 6 mm)

E : Evolution (sự tiến hóa)

AJCC : American Joint Committee on Cancer (hội phòng chống ung thư Mỹ)

BN : Bệnh nhân

CS : Cộng sự

GĐ : Giai đoạn

GPB : Giải phẫu bệnh

HE : Hematoxylin - Eosin

HMMD : Hóa mô miễn dịch

MBH : Mô bệnh học

PT : Phẫu thuật

STTT : Sinh thiết tức thì

TB : Tế bào

TBSST : Tế bào sinh sắc tố

TNM : Tumor - Nodes - Metastasis (khối u - hạch khu vực - di căn xa)

TPDC : Tái phát di căn

UT : Ung thư

UTHT : Ung thư hắc tố

UTHTD : Ung thư hắc tố da

UV : Bức xạ tia cực tím

UV-A : Bức xạ tia cực tím nhóm A

UV-B : Bức xạ tia cực tím nhóm B

VEGF : Vascular endothelial growth factor

(yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3

1.1. Cấu tạo mô học của da ......................................................................... 3

1.2. Chức năng sinh lý của tế bào sinh sắc tố............................................ 3

1.3. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da............................... 4

1.3.1. Dịch tễ học ung thư hắc tố da .......................................................... 4

1.3.2. Các yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da ............................................. 6

1.4. Chẩn đoán ung thư hắc tố da ............................................................ 10

1.4.1. Các triệu chứng lâm sàng gợi ý chẩn đoán.................................... 10

1.4.2. Các công cụ sử dụng để phát hiện sớm ung thư hắc tố da ............ 11

1.4.3. Chẩn đoán sớm ung thư hắc tố da ................................................. 12

1.4.4. Chẩn đoán xác định ung thư hắc tố da........................................... 13

1.4.5. Chẩn đoán giai đoạn ở mức vi thể, cho khối u nguyên phát ......... 15

1.4.6. Chẩn đoán giai đoạn bệnh TNM ung thư hắc tố da....................... 15

1.5. Các thể mô bệnh học của ung thư hắc tố da .................................... 19

1.6. Con đường di căn của ung thư hắc tố da ......................................... 20

1.7. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da .................... 21

1.7.1. Cơ chế di căn hạch bạch huyết khu vực từ khối u nguyên phát.... 21

1.7.2. Di căn hạch bạch huyết cửa ngõ.................................................... 22

1.7.3. Di căn hạch bạch huyết trung gian..................................................... 30

1.7.4. Tính chất di căn theo đường hạch bạch huyết............................... 30

1.8. Điều trị ung thư hắc tố da hiện nay .................................................. 31

1.8.1. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn 0 ........................................... 31

1.8.2. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn I............................................ 32

1.8.3. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II........................................... 32

1.8.5. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn IV và tái phát di căn............. 34

1.9. Một số yếu tố tiên lượng của ung thư hắc tố da .............................. 35

1.9.1. Nhóm tuổi ...................................................................................... 35

1.9.2. Giới tính......................................................................................... 36

1.9.3. Vị trí giải phẫu khối u.................................................................... 36

1.9.4. Bề dầy khối u nguyên phát ............................................................ 36

1.9.5. Xâm lấn vi thể Clark...................................................................... 36

1.9.6. Thể mô bệnh học khối u ................................................................ 37

1.9.7. Số lượng hạch khu vực di căn ...................................................... 37

1.9.8. Giai đoạn bệnh............................................................................... 37

1.9.9. Nhân vệ tinh quanh khối u vi thể................................................... 38

1.9.10. Loét bề mặt của u nguyên phát.................................................... 38

1.9.11. Giai đoạn phát triển ..................................................................... 38

1.9.12. Tỷ lệ nhân chia trên vi trường ..................................................... 39

1.9.13. Tế bào lympho xâm nhập khối u ................................................. 39

1.9.14. Khối u xâm nhập mạch máu ........................................................ 40

1.10. Một vài nghiên cứu ung thư hắc tố da ở Việt Nam và Thế giới... 40

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 42

2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................... 42

2.2. Thời gian nghiên cứu ......................................................................... 43

2.3. Phương pháp nghiên cứu................................................................... 43

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 43

2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu .................................................. 43

2.3.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu............................................. 44

2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu ..................................................... 47

2.3.5. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin.......................................... 47

2.3.6. Các tiêu chuẩn, tiêu chí đánh giá xếp loại..................................... 51

2.3.7. Quản lý thông tin và phân tích số liệu........................................... 57

2.3.8. Sai số và khống chế sai số nghiên cứu .......................................... 57

2.3.9. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................. 58

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 60

3.1. Đặc điểm chung ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

..................................................................................................................... 60

3.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ..................... 60

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng ung thư hắc tố da ................................ 61

3.1.3. Đặc điểm mô bệnh học ung thư hắc tố da ..................................... 63

3.1.4. Di căn hạch khu vực, xếp loại pTNM và giai đoạn bệnh.............. 65

3.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh

nhân nghiên cứu ........................................................................................ 66

3.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực................ 66

3.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực ....... 67

3.2.3. Liên quan vị trí u gan bàn chân với di căn hạch khu vực.............. 67

3.2.4. Liên quan nền khối u trên lâm sàng với di căn hạch khu vực ....... 68

3.2.5. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực...... 69

3.2.6. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh u với di căn hạch khu vực... 69

3.2.7. Liên quan thể mô bệnh học với di căn hạch khu vực.................... 70

3.2.8. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực.......... 70

3.2.9. Liên quan mức độ lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu

vực............................................................................................................ 71

3.2.10. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực.......... 72

3.2.11. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực ................. 72

3.2.12. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực ........ 73

3.2.13. Liên quan phân loại Clark khối u với di căn hạch khu vực......... 73

3.2.14. Liên quan giai đoạn phát triển với di căn hạch khu vực ............. 74

3.2.15. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với

di căn hạch khu vực không có ý nghĩa .................................................... 75

3.2.16. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan đến vị trí u không có ý nghĩa76

3.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian

sống thêm 5 năm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu................................... 77

3.3.1. Kết quả sau phẫu thuật................................................................... 77

3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ .... 82

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 93

4.1. Một số đặc điểm chung ung thư hắc tố da ở nhóm nghiên cứu .... 93

4.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ..................... 93

4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của ung thư hắc tố da.......................... 95

4.1.3. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư hắc tố da............................... 97

4.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh

nhân nghiên cứu ...................................................................................... 103

4.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực.............. 104

4.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực ..... 105

4.2.3. Liên quan nền khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực....... 106

4.2.4. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực.... 107

4.2.5. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh khối u với di căn hạch khu

vực.......................................................................................................... 107

4.2.6. Liên quan thể mô bệnh học khối u với di căn hạch khu vực....... 108

4.2.7. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực........ 109

4.2.8. Liên quan tế bào lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu vực

................................................................................................................ 110

4.2.9. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực.......... 111

4.2.10. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực ............... 112

4.2.11. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực ...... 112

4.2.12. Liên quan mức độ xâm lấn Clark khối u với di căn hạch khu vực

................................................................................................................ 113

4.2.13. Liên quan giai đoạn phát triển khối u với di căn hạch khu vực 113

4.2.14. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với

di căn hạch khu vực không có ý nghĩa .................................................. 114

4.2.15. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan với vị trí khối u nguyên

phát không có ý nghĩa............................................................................ 115

4.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian

sống thêm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ............................................ 115

4.3.1. Kết quả sau phẫu thuật................................................................. 116

4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ .. 120

KẾT LUẬN.................................................................................................. 135

KIẾN NGHỊ................................................................................................. 137

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN

LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh theo quy định của AJCC phiên bản thứ 8 năm

2017 của ung thư hắc tố da .......................................................... 18

Bảng 3.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ...................... 60

Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................... 61

Bảng 3.3. Đặc điểm vi thể khối u.................................................................... 63

Bảng 3.4. Di căn hạch khu vực, xếp loại pTNM và giai đoạn........................ 65

Bảng 3.5. Liên quan vị trí u nguyên phát với di căn hạch .............................. 67

Bảng 3.6. Liên quan nền khối u với di căn hạch............................................. 68

Bảng 3.7. Liên quan nhân vệ tinh quanh u với di căn hạch............................ 69

Bảng 3.8. Liên quan u xâm nhập mạch với di căn hạch ................................. 70

Bảng 3.9. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch........................... 72

Bảng 3.10. Liên quan độ dày u vi thể với di căn hạch.................................... 73

Bảng 3.11. Liên quan giai đoạn phát triển với di căn hạch ............................ 74

Bảng 3.12. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc u với di căn

hạch khu vực không có ý nghĩa ................................................... 75

Bảng 3.13. Số hạch khu vực di căn liên quan với vị trí u không có ý nghĩa............. 76

Bảng 3.14. Phương pháp phẫu thuật ............................................................... 77

Bảng 3.15. Vá da che phủ khuyết hổng .......................................................... 78

Bảng 3.16. Liên quan vá da trong mổ với vị trí u........................................... 78

Bảng 3.17. Tử vong và biến chứng sau mổ .................................................... 79

Bảng 3.18. Kết quả theo dõi 5 năm sau phẫu thuật......................................... 79

Bảng 3.19. Theo dõi di căn xa, vị trí di căn xa và thời gian trung bình xuất

hiện di căn xa sau mổ................................................................... 80

Bảng 3.20. Điều trị lần 2 do tái phát, di căn xa............................................... 81

Bảng 3.21. Yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bằng hồi quy COX .... 92

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1. Biểu đồ thanh hiển thị tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTHTD

trên thế giới ước tính theo độ tuổi vào năm 2020, cho cả hai giới,

mọi lứa tuổi. ................................................................................ 5

Bản đồ 1.2. Biểu đồ hiển thị tỷ lệ tử vong ước tính chuẩn hóa theo tuổi đối với

UTHTD trên toàn thế giới vào năm 2020, cả 2 giới và mọi lứa

tuổi. .............................................................................................. 6

Biểu đồ 3.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch........................... 66

Biểu đồ 3.2. Liên quan vị trí u gan bàn chân với di căn hạch......................... 67

Biểu đồ 3.3. Liên quan hình thái khối u với di căn hạch ................................ 69

Biểu đồ 3.4. Liên quan thể mô bệnh học với di căn hạch............................... 70

Biểu đồ 3.5. Liên quan mức độ lympho xâm nhập u với di căn hạch.................. 71

Biểu đồ 3.6. Liên quan loét khối vi thể u với di căn hạch .............................. 72

Biểu đồ 3.7. Liên quan phân loại Clark u với di căn hạch.............................. 73

Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ ........................................... 81

Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm 5 năm không tái phát di căn ..................... 82

Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm theo nhóm tuổi........................................ 82

Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm theo giới tính .......................................... 83

Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm theo vị trí khối u ..................................... 84

Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh ................................ 85

Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm theo xếp loại T của u nguyên phát ......... 85

Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm theo phân loại thể mô bệnh học ............. 86

Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm theo số hạch di căn ................................. 87

Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm theo phân loại Clark ............................... 87

Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm theo loét vi thể u..................................... 88

Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm theo tỷ lệ nhân chia khối u ..................... 89

Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm theo giai đoạn phát triển......................... 89

Biểu đồ 3.21. Thời gian sống thêm theo tế bào lympho xâm nhập u ............. 90

Biểu đồ 3.22. Thời gian sống thêm theo u xâm nhập mạch máu.................... 91

Biểu đồ 3.23. Thời gian sống thêm theo nhân vệ tinh quanh u ...................... 91

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Cấu tạo vi thể của biểu bì da ............................................................. 3

Hình 1.2. Hình ảnh đại thể, vi thể của ung thư hắc tố da................................ 20

Hình 1.3. Ranh giới giải phẫu các vùng da trong ung thư hắc tố da được

nghiên cứu ...................................................................................... 23

Hình 1.4. Hình minh họa về không gian cơ tam giác. .................................... 25

Hình 2.1. Đánh giá kích thước khối u nguyên phát ........................................ 48

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư hắc tố da (UTHTD) là bệnh lý ác tính của tế bào hắc tố, thuộc

loại ung thư có độ ác tính cao, biểu hiện khối u tiến triển nhanh, màu đen, hay

di căn sớm theo đường bạch huyết vào hạch khu vực và đường tĩnh mạch 1,2

.

Tế bào (TB) hắc tố có chức năng sản sinh sắc tố melanin, sự biến đổi khối u

của các tế bào hắc tố có nguồn gốc từ mào thần kinh là nguyên nhân gây ra

ung thư hắc tố da 3,4

. Trên cơ thể, tế bào hắc tố phân bố chủ yếu ở lớp đáy của

da khoảng 90%, số còn lại gặp ở hệ thống niêm mạc, màng não, võng mạc

mắt, niêm mạc đường sinh dục, đại trực tràng, ống hậu môn 4-9

.

Tỷ lệ mắc ung thư hắc tố da trên toàn thế giới đang gia tăng đều đặn hàng

năm, từ 4-6%, trong vài thập kỷ qua, tốc độ khá nhanh so với nhiều loại ung

thư (UT) khác 10. Năm 2020, tổ chức Y tế Thế giới ước tính khoảng 325.000

trường hợp mắc mới và có khoảng 57.000 trường hợp tử vong do ung thư hắc

tố da 1,11

. Ung thư hắc tố da thường gặp ở người da trắng, có xu hướng phổ

biến ở các nước phát triển vùng Bắc Âu, Bắc Mỹ, Úc và New Zealand 12,13

.

Năm 2021, tại Mỹ, theo Hiệp hội phòng chống ung thư Mỹ (AJCC) ước tính

khoảng 106.110 trường hợp mắc mới và khoảng 7.180 trường hợp tử vong do

ung thư hắc tố da 1,14

. Ở Việt Nam, số bệnh nhân (BN) đến khám bệnh và điều trị

tại Bệnh viện K tăng lên hàng năm. Do những hiểu biết về căn bệnh này còn hạn

chế nên phần lớn (82,8%) bệnh nhân đến khám và điều trị ở giai đoạn II, III,

không có bệnh nhân nào ở giai đoạn I, số ít bệnh nhân ở giai đoạn IV chỉ điều trị

triệu chứng 15

.

Đặc điểm di căn hạch của ung thư hắc tố da khá đặc biệt so với một số

loại ung thư khác. Bệnh hay di căn và di căn khá sớm theo đường bạch huyết

đến hạch khu vực, di căn theo đường máu đến phổi, gan, não, dưới da. Nhiều

trường hợp mặc dù khối u nguyên phát có kích thước rất nhỏ, khó phát hiện

nhưng đã có di căn hạch khá lớn 2,16,17. Đa phần bệnh nhân đến khám bệnh do