Đánh giá tương đương sinh học chế phẩm hai thành phần amoxicilin và acid clavulanic

Bé y tÕ

B¸o c¸o kÕt qu¶ ®Ò tµi nghiªn cøu cÊp Bé

§¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc

chÕ phÈm hai thµnh phÇn

Amoxicilin vµ acid clavulanic

§Ò tµi KHCN cÊp Bé

(QuyÕt ®Þnh sè 3075/Q§ - BYT ngµy 06/9/2004)

Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS-TS TrÇn Tö An

C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

5754

14/4/2006

N¨m 2006

Bé y tÕ

B¸o c¸o kÕt qu¶ ®Ò tµi nghiªn cøu cÊp Bé

§¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc

chÕ phÈm hai thµnh phÇn

Amoxicilin vµ acid clavulanic

Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS - TS. TrÇn Tö An

C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

CÊp qu¶n lý: Bé y tÕ

M· sè ®Ò tµi: QuyÕt ®Þnh sè 3075/BYT - Q§ ngµy 06/9/2004

Thêi gian thùc hiÖn: 9/2004 ®Õn 3/2006

Tæng kinh phÝ thùc hiÖn ®Ò tµi: 390 triÖu ®ång

Trong ®ã kinh phÝ SNKH: 350 triÖu ®ång

Nguån kh¸c: 40 triÖu ®ång

N¨m 2006

B¸o c¸o kÕt qu¶

®Ò tµi nghiªn cøu KHCN cÊp Bé

Tªn ®Ò tµi:

§¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc

chÕ phÈm hai thµnh phÇn

Amoxicilin vµ acid clavulanic

CÊp qu¶n lý ®Ò tµi: Bé y tÕ

C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

Danh s¸ch nh÷ng ng−êi thùc hiÖn chÝnh:

1. Ths. NguyÔn ThÞ KiÒu Anh - Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

2. Ths. TrÇn Nguyªn Hµ - Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

3. Ths. NguyÔn L©m Hång - Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

4. Ths. NguyÔn Trung HiÕu - Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

5. CN. TrÇn V¨n TÝch - Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

6. DSCKI. NguyÔn V¨n TuyÒn - Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi

7. DS. Lª Thanh Hµ - Së Y tÕ Hßa B×nh

8. DS. §Æng ThÞ Thu Dung - XÝ nghiÖp D−îc phÈm Trung ¦¬ng I

9. TS. Phïng ThÞ Vinh - ViÖn KiÓm nghiÖm, Bé Y tÕ

N¨m 2006

C¸c ch÷ viÕt t¾t

Amox Amoxicilin

AUC DiÖn tÝch d−íi ®−êng cong nång ®é - thêi gian (Area Under

Curve)

AUCt DiÖn tÝch d−íi ®−êng cong d−îc ®éng häc ®Õn thêi ®iÓm t

AUC ∝ DiÖn tÝch d−íi ®−êng cong d−îc ®éng häc ngo¹i suy ®Õn t = ∝

BP D−îc ®iÓn Anh (Bristish Pharmacopoiea)

Clav Acid clavulanic

Cmax Nång ®é thuèc ®¹t cùc ®¹i trong m¸u

CDER Trung t©m ®¸nh gi¸ vµ nghiªn cøu thuèc thuéc FDA (Mü)

CPMP Uû ban c¸c chÕ phÈm thuèc b¶n quyÒn cña Liªn minh ch©u ¢u

(EU)

DC D−îc chÊt

D§H D−îc ®éng häc

EDTA Acid etylendiamin tetracetic

FDA C¬ quan qu¶n lý d−îc phÈm vµ thùc phÈm Hoa Kú (Food and

Drug Administration)

GMP Thùc hµnh s¶n xuÊt thuèc tèt (Good Manufacture Practice)

GTTB Gi¸ trÞ trung b×nh

H% HiÖu suÊt

HPLC S¾c ký láng hiÖu n¨ng cao

IS ChuÈn néi

OMS Tæ chøc Y tÕ thÕ giíi (tiÕng Ph¸p)

LOQ Giíi h¹n ®Þnh l−îng (Limit of Quantification)

MRT Thêi gian l−u tró trung b×nh

MeOH Methanol

MeCN Acetonitril

NTN Ng−êi t×nh nguyÖn

PA Tinh khiÕt ph©n tÝch

RSD% §é lÖch chuÈn t−¬ng ®èi (Relative Standard Deviation)

R ChÕ phÈm ®èi chiÕu

S.amox DiÖn tÝch pic cña amoxicilin

S.clav DiÖn tÝch pic cña acid clavulanic

S.néi chuÈn DiÖn tÝch pic cña chuÈn néi

S§K Sè ®¨ng ký

SKD Sinh kh¶ dông (Bioavailability)

T1/2 Thêi gian b¸n th¶i (Half - life)

T ChÕ phÈm thö

tmax Thêi gian thuèc ®¹t nång ®é cùc ®¹i trong m¸u

T§SH T−¬ng ®−¬ng sinh häc (Bioequivalence)

WHO Tæ chøc Y tÕ thÕ giíi (tiÕng Anh)

XNDPTWI XÝ nghiÖp D−îc phÈm trung −¬ng I

Danh môc b¶ng

Trang

B¶ng 2.1. Mét sè biÖt d−îc kÕt hîp amoxicilin vµ acid

clavulanic trªn thÞ tr−êng

15

B¶ng 2.2. C¸c ch−¬ng tr×nh ®Þnh l−îng amoxicilin vµ acid

clavulanic trong huyÕt t−¬ng b»ng HPLC

16

B¶ng 3.1. Bè trÝ c¸c nhãm uèng thuèc 21

B¶ng 4.1 KÕt qu¶ x¸c ®Þnh LOQ 34

B¶ng 4.2. D·y nång ®é trong huyÕt t−¬ng. 35

B¶ng 4.3. KÕt qu¶ biÓu thÞ sù phô thuéc gi÷a ®¸p øng ph©n

tÝch vµ nång ®é amoxicilin vµ acid clavulanic trong huyÕt

t−¬ng

35

B¶ng 4.4 KÕt qu¶ x¸c ®Þnh ®é chÝnh x¸c cña ph−¬ng ph¸p 37

B¶ng 4.5 KÕt qu¶ x¸c ®Þnh ®é ®óng ®Þnh l−îng amoxicilin

trong huyÕt t−¬ng

39

B¶ng 4.6. KÕt qu¶ x¸c ®Þnh ®é ®óng ®Þnh l−îng acid

clavulanic trong huyÕt t−¬ng

40

B¶ng 4.7. KÕt qu¶ x¸c ®Þnh ®é æn ®Þnh cña ho¹t chÊt trong

mÉu ph©n tÝch.

41

B¶ng 4.8. KÕt qu¶ x¸c ®Þnh ®é ®ång ®Òu hµm l−îng cña mÉu

T vµ R

42

B¶ng 4.9. Nång ®é amoxicilin vµ acid clavulanic (µg/ml)

trong huyÕt t−¬ng theo thêi gian cña c¸c c¸ thÓ

43

B¶ng 4.10. C¸c th«ng sè d−îc ®éng häc cña amoxicilin vµ

acid clavulanic trong huyÕt t−¬ng cña ng−êi t×nh nguyÖn sau

khi uèng 1 viªn Vigentin 500/ 125 mg

44

B¶ng 4.11 .Nång ®é ho¹t chÊt trong huyÕt t−¬ng ng−êi t×nh

nguyÖn N8 sau khi uèng 3 viªn Vigentin 500mg/125mg

46

B¶ng 4.12. C¸c th«ng sè d−îc ®éng häc cña amoxicilin vµ 48

acid clavulanic ë ng−êi t×nh nguyÖn N8 sau khi uèng 3 viªn

Vigentin 500mg/125mg

B¶ng 4.13. Nång ®é ho¹t chÊt trung b×nh trong huyÕt t−¬ng

cña 12 ng−êi t×nh nguyÖn sau khi uèng 3 viªn Augmentin

500/125mg

49

B¶ng 4.14. Nång ®é ho¹t chÊt trung b×nh trong huyÕt t−¬ng

cña 12 ng−êi t×nh nguyÖn sau khi uèng 3 viªn Vigentin

500/125mg

50

B¶ng 4.15. KÕt qu¶ c¸c th«ng sè d−îc ®éng häc cÇn dïng cho

ph©n tÝch

52

B¶ng 4.16. Gi¸ trÞ lg cña c¸c th«ng sè d−îc ®éng häc dïng

cho ph©n tÝch ph−¬ng sai

55

B¶ng 4.17. Ph©n tÝch ph−¬ng sai ®èi víi gi¸ trÞ AUC0-420 57

B¶ng 4.18. Ph©n tÝch ph−¬ng sai ®èi víi gi¸ trÞ AUC0-∞ 59

B¶ng 4.19. Ph©n tÝch ph−¬ng sai ®èi víi gi¸ trÞ Cmax 60

B¶ng 4.20. Tæng hîp c¸c th«ng sè d−îc ®éng häc cña

amoxicilin vµ acid clavulanic trong 2 chÕ phÈm thö vµ chuÈn

62

B¶ng 4.21. Gi¸ trÞ Cmax vµ AUC0-420 (TB ± sd) cña amoxicilin

vµ acid clavulanic cña viªn Vigentin 500 mg/ 125 mg vµ

Augmentin 500 mg/ 125 mg

65

B¶ng 4.22. Th«ng sè d−îc ®éng häc ®èi víi amoxicilin vµ

acid clavulanic cña viªn Augmentin 500 mg/ 125 mg

66

Danh môc h×nh

Trang

H×nh 3.1. Qui tr×nh xö lý mÉu huyÕt t−¬ng 23

H×nh 4.1a. Phæ hÊp thô cña dÉn chÊt acid clavulanic 30

H×nh 4.1b. Phæ hÊp thô cña amoxicilin 30

H×nh 4.2. Phæ hÊp thô cña pic néi chuÈn trªn s¾c ký ®å 32

H×nh 4.3a. S¾c ký ®å cña huyÕt t−¬ng tr¾ng t¹i 200nm 33

H×nh 4.3b. S¾c ký ®å cña amoxicilin trong huyÕt t−¬ng t¹i

200nm

33

H×nh 4.4a. S¾c ký ®å cña huyÕt t−¬ng tr¾ng t¹i 322nm 33

H×nh 4.4b. S¾c ký ®å cña acid clavulanic trong huyÕt t−¬ng

t¹i 322nm

34

H×nh 4.5. §å thÞ biÓu diÔn sù phô thuéc gi÷a ®¸p øng ph©n tÝch

vµ nång ®é amoxicilin vµ acid clavulanic trong huyÕt t−¬ng

36

H×nh 4.6a. BiÓu ®å x¸c ®Þnh ®é chÝnh x¸c cña ph−¬ng ph¸p

®èi víi amoxicilin

37

H×nh 4.6b. BiÓu ®å x¸c ®Þnh ®é chÝnh x¸c cña ph−¬ng ph¸p

®èi víi acid clavulanic

38

H×nh 4.7a: S¾c ký ®å ®Þnh l−îng acid clavulanic trong huyÕt

t−¬ng NTN N8 sau khi uèng viªn Vigentin 500mg/ 125mg thø

nhÊt

46

H×nh 4.7b.: S¾c ký ®å ®Þnh l−îng amoxicilin trong huyÕt t−¬ng

ng−êi t×nh nguyÖn N8 sau khi uèng viªn Vigentin 500mg/

125mg thø nhÊt

46

H×nh 4.8. §−êng cong d−îc ®éng häc ë ng−êi t×nh nguyÖn N8 48

H×nh 4.9. §−êng cong d−îc ®éng häc trung b×nh cña

amoxicilin vµ acid clavulanic cña 12 ng−êi t×nh nguyÖn uèng 3

viªn Vigentin 500mg/125mg hoÆc Augmentin 500mg/125mg

51

môc lôc

C¸c ch÷ viÕt t¾t

Danh môc c¸c b¶ng

Danh môc c¸c h×nh

Trang

PhÇn 1: më ®Çu 1

PhÇn 2: tæng quan 3

2.1. Kh¶ dông sinh häc vµ t−¬ng ®−¬ng sinh häc 3

2.1.1. Kh¶ dông sinh häc 3

2.1.2. T−¬ng ®−¬ng sinh häc 3

2.1.3. C¸c chÕ phÈm cÇn ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc 4

2.1.4. C¸c chÕ phÈm kh«ng cÇn ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc 5

2.1.5. Ph−¬ng ph¸p d−îc ®éng häc ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc 5

2.2. §¹i c−¬ng vÒ amoxicilin vµ acid clavulanic 12

2.2.1. TÝnh chÊt lý – ho¸ cña amoxicilin vµ acid clavulanic 12

2.2.2. TÝnh chÊt d−îc lý vµ d−îc ®éng häc 13

2.2.3. C¸c d¹ng thuèc trªn thÞ tr−êng 14

2.2.4. §Þnh l−îng amoxicilin trong dÞch sinh vËt 15

2.2.5. §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm cã amoxicilin vµ

acid clavulanic

17

PhÇn 3: nguyªn vËt liÖu vµ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu 18

3.1. Nguyªn vËt liÖu 18

3.1.1. D−îc phÈm 18

3.1.2. Hãa chÊt – chÊt chuÈn 18

3.1.3. ThiÕt bÞ 18

3.2. Ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu 19

3.2.1. §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc 19

3.2.2. §Þnh l−îng amoxicilin vµ acid clavulanic trong huyÕt t−¬ng 22

3.2.3. ThÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ph©n tÝch amoxicilin vµ acid

clavulanic trong huyÕt t−¬ng

24

3.2.4. Ph©n tÝch sè liÖu thùc nghiÖm 26

PhÇn 4: kÕt qu¶ vµ bµn luËn 29